Behandling af lavt stofskifte med T3 Af overlæge ph.d, dr.med. Steen Bonnema og professor, overlæge dr.med. Laszlo Hegedüs, endokrinologisk afdeling M, Odense Universitetshospital, på vegne af bestyrelsen for Dansk Thyreoidea Selskab. Der foregår i denne tid en livlig debat i diverse medier om behandling af lavt stofskifte med T3, hovedsagligt på foranledning af Helle Sydendals bog Få livet tilbage [1]. Forskellige oplysninger i danske og internationale lærebøger, på www.medicin.dk, i publikation fra Institut for Rationel Farmakoterapi [2], samt anden information formidlet mundtligt (patientforeningsmøder) og skriftligt (Thyreoidea Bladet fra Foreningen for Stofskiftepatienter) har øget forvirringen. Den seneste tids overvældende antal henvendelser fra både læger (fra såvel primær som sekundærsektoren) og patienter har tydeliggjort, at der foreligger et udtalt misforhold mellem patienternes forventninger og vore muligheder for at honorere disse. Mange af de oplysninger man kan finde på internettet og andre steder er faktuelt forkerte og/eller bliver fremført i en forkert sammenhæng. Stofskiftepatienter kan ved at følge debatten derfor få det indtryk, at deres vanlige behandling med Eltroxin eller Euthyrox (som begge er T4-præparater) er gammeldags eller ligefrem forkert. Som læger får vi mange henvendelser om denne problemstilling, og vi møder et stort antal patienter, som har forventning om at blive tilbudt T3-behandling, bl.a. fordi det i nævnte bog beskrives at give en bedre livskvalitet. Vi vil med denne redegørelse fremhæve nogle væsentlige aspekter af stofskiftebehandling, og ikke mindst hvad man ved om T3-behandling gennem de seneste års forskning indenfor området. Hvad er T3? Stofskiftehormonerne T4 og T3 er nødvendige for at kroppen kan fungere normalt. For meget eller for lidt hormon resulterer i øget morbiditet og mortalitet - som vist i nylige store danske undersøgelser [3-7] - dog med stor individuel variation i symptomatologien. Ved svigt af skjoldbruskkirtlen kan det lave stofskifte behandles med tilskud af T4 eller T3 i tabletform. Overalt i kroppen findes enzymer (dejodinaser) som omdanner T4 til T3, hvad enten det er skjoldbruskkirtlens eget T4-hormon, eller T4 indtaget som tabletter. Man får derfor automatisk T3 tilført, selvom man kun får T4-behandling [8]. Behandlingen doseres ret præcist ved at måle hypofyse-hormonet TSH i blodet. Hypofysen fungerer som en slags kroppens stofskiftehormontermostat, og serum-tsh afspejler således den biologiske effekt, som stofskiftehormonerne formodes at have inde i kroppens celler [8]. I princippet kan man godt behandle lavt stofskifte kun med T3. T3-behandling benyttes således hos thyreoideacancer patienter forud for behandling med radioaktivt jod for at afkorte den nødvendige periode med lavt stofskifte. Længerevarende T3-behandling er imidlertid farmakologisk uhensigtsmæssigt, da T3 har en kort halveringstid, på under ét døgn, i forhold til ca. 7 døgn for T4 [8]. Ved T3-behandling skal man derfor, grundet den hurtige nedbrydning, indtage tabletterne 2-3 gange om dagen, og alligevel vil niveauet af stofskiftehormoner svinge langt mere (og ufysiologisk) end ved T4-behandling. 1
Har stofskiftepatienter nedsat livskvalitet? Langt flere end 100.000 mennesker i Danmark er i livslang behandling med stofskiftehormon (T4- præparat). Ved måling af livskvalitet ved hjælp af spørgeskemaer ved vi, at langt de fleste (>90%) har en livskvalitet som er helt sammenlignelig med baggrundsbefolkningen [9]. Hvorfor de resterende 5-10% har nedsat livskvalitet ved man ikke helt, men der kan være flere årsager: Stofskiftet er ikke optimalt reguleret på grund af forkert T4-dosis. Der foreligger en anden sygdom, i nogle tilfælde endda udiagnosticeret (f.eks. D-vitaminmangel, gluten-allergi, binyrebarkinsufficiens, hypoparathyreoidisme etc.). Nogle patienter har svært ved at acceptere livslang afhængighed af medicin. Langt de fleste tilfælde af lavt stofskifte skyldes kronisk autoimmun thyreoiditis. Sygdommen er således grundlæggende en immun-sygdom, og man kan ikke udelukke, at der er en anden komponent af sygdommen (uden relation til selve stofskiftet) som giver anledning til dysfunktion - f.eks. i relation til hjernens funktioner, således at man oplever træthed, koncentrationsbesvær og andre kognitive forstyrrelser. Videnskabeligt har det hidtil været svært at påvise en sådan effekt af sygdommen, men nylige danske studier har støttet hypotesen [10]. Hvad ved vi om T3-behandling ved lavt stofskifte? Teorien bag T3-behandling er, at kroppen laver for lidt T3 ud fra T4 i tabletform, og at dette underskud af T3 hæmmer nogle af kroppens funktioner. Der er meget sparsom dokumentation for, at dette skulle være korrekt, men man kan heller ikke udelukke, at det kunne være tilfældet hos et lille mindretal af mennesker [11]. T3-behandling er ikke en ny opfindelse, og den har været debatteret i lægekredse gennem mange år. Kombinationsbehandling med T3+T4 har været afprøvet i en række videnskabelige studier [12]. Disse studier er gennemført blindet. Langt de fleste af disse studier (10 ud af 13) har ikke kunnet påvise nogen forskel i livskvaliteten hos patienter i T4+T3-behandling målt overfor T4-behandling alene [12]. Tre mindre studier har vist en lille forskel til fordel for T4+T3-behandling, men det kan muligvis forklares ved, at der også var en forskel i selve stofskiftehormon-niveauet mellem de to behandlingsgrupper. Overordnet set er det således ret godt dokumenteret, at kombinationsbehandling med T4+T3 IKKE virker bedre end T4-behandling alene. Nogle har argumenteret for, at kombinationsbehandling muligvis kunne virke på udvalgte patienter. Det kan man naturligvis aldrig udelukke, men vi har i øjeblikket ikke nogle overbevisende holdepunkter for, at det skulle være tilfældet. Også internationalt har der været fornyet fokus på T4+T3-behandling, og der er for nyligt udarbejdet internationale retningslinjer (guidelines) for denne behandling [12]. Heri konkluderes, at der ikke er evidens for, at T4+T3-behandling er bedre end T4-behandling, at kombinationsbehandlingen kan prøves under visse betingelser i en periode men må betragtes som 2
eksperimentel, og der redegøres for hvilke videnskabelige undersøgelser, som bør overvejes for yderligere at belyse denne problemstilling. Ulemper ved T3-behandling. Med den viden som vi har i dag, og med baggrund i de nævnte videnskabelige studier, kan T3- behandling ikke anbefales, eftersom man ikke har kunnet dokumentere fordele heraf. Som nævnt tidligere kan et lavt stofskifte i princippet behandles med T3, men det giver blot et langt mere svingende stofskifte i løbet af døgnet. I perioder kan man derfor risikere at være i enten over- eller underskud af stofskiftehormon. Dette er uheldigt, idet en række studier, inklusive nylige danske studier [3-7], har dokumenteret, at det er forbundet med øget morbiditet og mortalitet, hvis stofskiftet er for højt eller for lavt. Den velkendte T4-behandling med Eltroxin eller Euthyrox sikrer et langt mere stabilt stofskifte end T3-behandling, også selv om sidstnævnte kombineres med T4. Hvad med naturligt stofskiftehormon? Der har også været debat om naturligt stofskiftehormon, som er et ekstrakt fra grises skjoldbruskkirtler. Sådanne tabletter sælges under navnet Armour eller Thyroid. Der er ikke noget specielt naturligt ved disse præparater. Faktisk indeholder de en for mennesker unaturlig høj koncentration af T3 i forhold til T4, og vil potentielt medføre et endnu mere ustabilt stofskiftehormon-niveau. Vi vil kraftigt fraråde brug af såkaldt naturligt stofskiftehormon. Det T4- hormon, som findes i de markedsførte præparater Eltroxin og Euthyrox, er kemisk fuldstændigt identisk med skjoldbruskkirtlens eget hormon, og mere naturligt kan det således ikke blive. Tilmed er præparaterne fremstillet under streng farmaceutisk kontrol. Sammenfatning T3-behandling, med eller uden samtidig T4, er ikke vist at være bedre end T4 i monoterapi. T3- behandling indebærer potentielle helbredsmæssige risici og bør derfor kun bruges undtagelsesvis og med omtanke. Vi anerkender, at nogle patienter med lavt men biokemisk velbehandlet stofskifte ikke oplever tilfredsstillende livskvalitet. Forhåbentligt vil vi i fremtiden kunne tilbyde forbedret diagnostik af, hvad der skyldes stofskiftesygdommen, og hvad der skyldes anden tilstand. Ønsket er at tilbyde en bedre og individualiseret behandling af det, som forårsager de pågældende symptomer og den heraf følgende nedsatte livskvalitet. I Danmark pågår en række studier [13], hvor vi mere detaljeret måler livskvaliteten ved stofskiftesygdomme, og hvor vi prøver at afdække hvilke mekanismer, der gør sig gældende hos patienter med nedsat livskvalitet. Herved har vi mulighed for - evidensbaseret - at udvikle og afprøve nye behandlinger. Dette er den rigtige vej at gå. I mellemtiden bør såvel læger som patienter undgå utilstrækkeligt dokumenterede behandlinger. 3
Referencer 1 Sydendal H: Få livet tilbage. PH Medier 2013. 2 Nygaard B: Behandling af hyper- og hypotyreose. http://irf.dk/dk/publikationer/rationel_farmakoterapi/maanedsblad/2013/behandling_af_hyper- _og_hypotyreose.htm 2013. 3 Thvilum M, Brandt F, Almind D, Christensen K, Brix TH, Hegedus L: Type and Extent of Somatic Morbidity before and after the Diagnosis of Hypothyroidism. A Nationwide Register Study. PLoS One 2013;8:e75789. 4 Thvilum M, Brandt F, Almind D, Christensen K, Hegedus L, Brix TH: Excess mortality in patients diagnosed with hypothyroidism: a nationwide cohort study of singletons and twins. J Clin Endocrinol Metab 2013;98:1069-1075. 5 Brandt F, Almind D, Christensen K, Green A, Brix TH, Hegedus L: Excess mortality in hyperthyroidism: the influence of preexisting comorbidity and genetic confounding: a danish nationwide register-based cohort study of twins and singletons. J Clin Endocrinol Metab 2012;97:4123-4129. 6 Brandt F, Thvilum M, Almind D, Christensen K, Green A, Hegedus L, Brix TH: Graves' disease and toxic nodular goiter are both associated with increased mortality but differ with respect to the cause of death: a Danish population-based register study. Thyroid 2013;23:408-413. 7 Brandt F, Thvilum M, Almind D, Christensen K, Green A, Hegedus L, Brix TH: Morbidity before and after the diagnosis of hyperthyroidism: a nationwide register-based study. PLoS One 2013;8:e66711. 8 Garber JR, Cobin RH, Gharib H, Hennessey JV, Klein I, Mechanick JI, Pessah-Pollack R, Singer PA, Woeber KA: Clinical practice guidelines for hypothyroidism in adults: cosponsored by the American Association of Clinical Endocrinologists and the American Thyroid Association. Thyroid 2012;22:1200-1235. 9 Watt T, Grønvold M, Rasmussen AK, Bonnema SJ, Hegedüs L, Bjørner JB, Feldt-Rasmussen U: Quality of life in patients with benign thyroid disorders. A review. Eur J Endocrinol 2006;154:501-510. 10 Watt T, Hegedus L, Bjorner JB, Grønvold M, Bonnema SJ, Rasmussen AK, Feldt-Rasmussen U: Is Thyroid Autoimmunity per se a Determinant of Quality of Life in Patients with Autoimmune Hypothyroidism? Eur Thyroid J 2012;1:186-192. 11 Panicker V, Cluett C, Shields B, Murray A, Parnell KS, Perry JR, Weedon MN, Singleton A, Hernandez D, Evans J, Durant C, Ferrucci L, Melzer D, Saravanan P, Visser TJ, Ceresini G, Hattersley AT, Vaidya B, Dayan CM, Frayling TM: A common variation in deiodinase 1 gene DIO1 is associated with the relative levels of free thyroxine and triiodothyronine. J Clin Endocrinol Metab 2008;93:3075-3081. 4
12 Wiersinga WM, Duntas L, Fadeyev V, Nygaard B, Vanderpump MPJ: 2012 ETA Guidelines: The Use of L-T4 + L-T3 in the Treatment of Hypothyroidism. Eur Thyroid J 2012;1:55-71. 13 Watt T, Cramon P, Bjorner JB, Bonnema SJ, Feldt-Rasmussen U, Gluud C, Gram J, Hansen JL, Hegedus L, Knudsen N, Bach-Mortensen P, Nolsoe R, Nygaard B, Pociot F, Skoog M, Winkel P, Rasmussen AK: Selenium supplementation for patients with Graves' hyperthyroidism (the GRASS trial): study protocol for a randomized controlled trial. Trials 2013;14:doi: 10.1186/1745-6215-14-119. 5