Depression, stress og hjernefunktion: Moderne depressionsopfattelse Månedsskrift for praktisk lægegerning Nov 2005; 83: Side 1321-1332 Artikel, af 1. reservelæge Poul Videbech. Forfatteren er overlæge på Neuropsykiatrisk Enhed på Psykiatrisk Hospital i Århus. Han har i mange år forsket i depressioner ved hjælp af PET og MR. Den deprimeredes hjerne fungerer afvigende, og det kan blandt andet påvises i de nye billeddannende metoder. Depression er en samlet betegnelse for flere forskellige sygdomme. Depression er en hyppig og meget alvorlig sygdom. I dag råder vi over effektive psykoterapeutiske og medicinske behandlinger, som kan hjælpe 60 70% af de ramte, men vi har brug for tilbud til de 30 40%, som ikke responderer på disse behandlinger, eller som oplever uacceptable bivirkninger ved dem. Vi ved, at et samspil af stressende livsomstændigheder, belastninger under opvæksten samt genetiske forhold kan medføre depression, men vi er kun netop begyndt at forstå de bagvedliggende mekanismer. Der er andre uløste problemer: Hvorfor er der nogle mennesker, der efter, at depressionen er forsvundet, fortsat har langvarige kognitive deficit? Hvorfor har depressionssygdommen så stor tilbøjelighed til at recidivere og blive værre og værre, hvis den ikke behandles effektivt? Hvordan forklarer vi, at der er øget risiko for udvikling af demens, efter at man har haft flere depressioner (1)? Kan det tænkes, at langvarig ubehandlet depression kan medføre mere eller mindre permanente strukturelle forandringer i hjernen? I det følgende vil der blive redegjort for de sidste års store fremskridt med hensyn til at forstå de mekanismer, der ligger bag depressionssygdommen, og som antyder svar på disse spørgsmål. EN HYPPIG SYGDOM Mellem 4 og 5% af den danske befolkning bliver på et givent tidspunkt ramt af en klinisk depression. Dvs. at omkring 200.000 mennesker er deprimerede i dette øjeblik. Depression er ydermere en meget alvorlig sygdom. Verdenssundhedsorganisationen (WHO) har således beregnet, at unipolar depression ligger på en 4. plads, når man regner ud, hvor stort et tab af livskvalitet og leveår en sygdom medfører. Hertil kommer, at en række undersøgelser peger på, at sygdommens udbredelse er tiltagende, således at den om nogle år vil nå endnu højere op på ranglisten (2). Risikoen for at dø af en depression pga. selvmord er omkring 10 15%, og ud over menneskelig lidelse medfører sygdommen et betydeligt sygefravær og tabt produktivitet. Udgifterne for det danske samfund alene til denne sygdom er således kolossale. Man ved, bl.a. fra undersøgelser fra før vi fik effektive behandlinger, at sygdommen har en udtalt tendens til at recidivere. Efter første depression er der ca. 50 procents risiko for at få en ny, og efter 2. 3. episode er risikoen helt oppe på 80%. Desuden tyder disse undersøgelser på, at behandles sygdommen ikke, øges risikoen for, at den vender tilbage med kortere og kortere intervaller. Endelig akkumuleres risikoen for senere udvikling af demens, hvis man har mange episoder af depression (3). Disse forhold har medført, at man er begyndt at undersøge, om der kunne tænkes at ske en strukturel påvirkning af hjernen ved langvarige ubehandlede depressioner. Siden Kraepelins dage har depressioner ellers været betragtet som godartede sygdomme, der kom og gik uden at efterlade sig deficit. Det er dette dogme, der i tiltagende grad anfægtes af undersøgelser med moderne billeddannende teknikker. Perspektivet i denne udforskning er, at gennem større forståelse af de bagvedliggende mekanismer kan vi måske forebygge den dystre udvikling. Årsager til depression INDEFRA- ELLER UDEFRA- KOMMENDE DEPRESSION? Tidligere foregik en frugtesløs diskussion om, hvorvidt en given patients depression var reaktiv eller endogen. Bag ved denne dikotomi lå forestillingen om, at enten var depressionen forårsaget af et ydre traume eller også af kemiske ændringer i hjernen. Ud fra undersøgelser foretaget ved hjælp af moderne billeddannende teknikker er det tydeligt, at denne skelnen mellem indefra- og udefrakommende depressioner ikke giver mening. Depressioner skyldes en sårbar hjernes uheldige samspil med omgivelserne og med belastninger, som den ikke kan klare. Pointen er, at gentagne belastninger kan øge sårbarheden og dermed risikoen for, at depressionen vender tilbage. Meget tyder på, at de såkaldte endogene depressioner er startet som reaktive eller psykogene depressioner, men for hver episode er det traume, der skal til for at udløse depressionen, blevet mindre og mindre, så man til sidst dårligt kan se det. Depressionen er blevet endogen. Det er imidlertid en meget vigtig opgave for forskningen at forsøge at karakterisere mekanismen bag denne udvikling.
Det er desuden vigtigt at forstå, at på trods af årtiers påvisninger af uomtvistelige biologiske forstyrrelser ved depression, kan man ikke reducere denne sygdom til et rent biologisk fænomen. Ganske vist har symptomerne sæde i vores hjerner, men en depression er meget mere end bare hjerneprocesser. Den er fx også en proces mellem mennesker. Tænk bare på hvor dybt en depression påvirker de pårørende. Det er indlysende, at forholdet mellem den depressionsramte og hendes familie aldrig vil kunne reduceres til biokemiske processer. Det lader sig kun beskrive ud fra psykologiske og måske sociologiske termer. Tilsvarende kan depressionens betydning og mening for den enkelte heller ikke reduceres til kemiske og fysiske processer i hjernen. Man er derfor nødt til at inddrage andre videnskaber, som fx psykologien, for at kunne forstå sygdommen fuldt ud. Depression kan således beskrives ud fra en række videnskaber på forskellige niveauer (Fig. 1). Disse repræsenterer forskellige abstraktionsniveauer, men et»højere niveau«kan ikke reduceres til et»lavere«. Man siger, at de højere niveauer emergerer fra de lavere og således er mere end summen af de lavere. Fig. 1. Psykiske sygdommes emergens fra gen til klinik. For eksempel kan depression ikke udtømmende beskrives som en»serotonin-mangelsygdom«, hvilket ellers har været forsøgt ud fra den såkaldte monoaminhypotese om depression. Denne hypotese grundlagdes i 50 erne bl.a. ud fra iagttagelsen af virkningsmekanismerne ved de dengang nyopdagede tricykliske antidepressiva. Det er i dag klart, at denne teori er alt for forenklet til at forklare de meget komplekse mekanismer, som indgår i depressionssyndromet. Hypotesen kan fx ikke forklare det faktum, at antidepressiv medicin i løbet af timer til få dage øger koncentrationen af serotonin i synapsen, hvorimod der går uger, før den terapeutiske effekt indtræder. Yderligere har målinger af serotonin (og noradrenalin) og deres nedbrydningsprodukter i forskellige vævsvæsker (fx blod, urin og cerebrospinalvæske) hos ubehandlede deprimerede mennesker ikke givet entydige beviser for den oprindelige hypotese. De såkaldte depleteringsstudier, hvor man akut reducerer mængden af serotonin og noradrenalin i hjernen på forsøgspersoner, peger i samme retning. Så selvom monoaminhypotesen har været særdeles frugtbar mht. udvikling af nye typer antidepressiv medicin, er der en række forhold, den ikke kan forklare. DEPRESSION: FLERE FORSKELLIGE SYGDOMME? Et forhold, der vanskeliggør vores forståelse af mekanismerne bag depressionen, er, at depression efter alt at dømme er en samlebetegnelse for flere forskellige sygdomme, som hidtil ikke har kunnet skelnes sikkert rent klinisk. Dog tegner der sig efterhånden et billede af nogle betydningsfulde kategorier, som sandsynligvis er delvis overlappende, men som i det mindste er bedre funderet i neurobiologisk viden end den gammeldags»endogen«og»reaktiv«dikotomi. Man kan således formentlig opdele depressioner i tilstande med og uden forøget aktivitet i hypothalamus-hypofyse-binyrebark-aksen (fra engelsk: HPAaksen) samt i tilstande med tidlig og sen debut, dvs. før eller efter ca. 50-års-alderen. Disse inddelingsprincipper udelukker ikke gensidigt hinanden og giver derved anledning til mindst 4 forskellige kategorier, men formentlig er der flere. Principperne vil blive omtalt nøjere nedenfor. Udforskningen af depressionens patogenese har især udnyttet neuropsykologiske undersøgelsesmetoder samt de billeddannende teknikker (PET, SPECT og MR) og er derved blevet langt mere tværvidenskabelig, end biologisk psykiatrisk forskning tidligere var. Således deltager psykiatere, psykologer, neurologer,
sprogforskere, antropologer og forskere med basal neurobiologisk viden på lige fod med fx computereksperter. KOGNITIVE DEFICIT Neuropsykologiske undersøgelser af deprimerede patienters kognitive funktioner har påvist vidtspredte dysfunktioner, som rammer færdigheder, der spænder fra det basale og perceptuelle plan til komplekse og styrende funktioner (4). Bl.a. har patienterne svære koncentrationsvanskeligheder, påvirket hukommelse og indlæringsevne samt nedsat psykomotorisk tempo. Overordnede styringsfunktioner, såsom evnen til at planlægge, initiere og monitorere handlinger er ligeledes reducerede. Kortlægning af disse deficits i klinikken har betydning af flere grunde. For det første er det vanskeligheder, som patienten selv mærker, og som oftest foruroliger ham meget. Nøjagtig beskrivelse af problemerne og forklaring af disse for patienten har erfaringsmæssig stor betydning, fordi man derved kan imødegå en del af patientens selvbebrejdelser om ikke at slå til. For det andet har kognitive deficits betydning for behandlingen, da de influerer på patientens evne til at forstå og huske samtaler med lægen. Psykoterapi nytter næppe meget, hvis patienten ikke kan koncentrere sig endsige huske samtalerne bagefter. For det tredje har disse vanskeligheder betydning for monitorering af behandlingseffekt og for rehabiliteringen. Oftest ser man nemlig normalisering af stemningslejet, længe før patienten er fuldt arbejdsduelig igen pga. efterslæb af disse symptomer. Kommer patienten for tidligt i arbejde igen, vil han uvægerligt opleve nederlag, som kan føre til selvbebrejdelser og dermed få depressionen til at blusse op igen. Neuropsykologiske opfølgningsstudier har vist, at visse kognitive forstyrrelser forbliver reducerede hos nogle patienter på trods af bedring af det depressive stemningsleje. Det er endvidere vist, at deprimerede patienter, som har haft svære kognitive forstyrrelser under en depressiv episode, har øget risiko for udvikling af demens (5), og at de forstyrrelser, som kan påvises mellem sygdomsfaserne, forværres med antallet af depressive episoder (6). Særligt disse sidstnævnte forhold har medført en stor interesse for at undersøge hjernen hos deprimerede patienter med bl.a. MR-scanning. PET- OG MR-UNDERSØGELSER AF DEPRIMEREDE Læsioner i hjernens hvide substans På såkaldt T2-vægtede MR-billeder har man hos patienter med affektiv lidelse påvist markant øget forekomst af de såkaldte signalhyperintensiteter eller white matter lesions (WML) sammenlignet med matchede kontroller (5). I lettere grader drejer det sig om lokaliseret ødem i det cerebrale væv omkring små arterioler, i sværere grader om egentlige småinfarkter. De forekommer hyppigst hos personer med hypertension, diabetes mellitus, arteriosklerose og ved tobaksrygning, dvs. tilstande, som kan medføre karlæsioner. De ses dog også hos mennesker uden disse risikofaktorer. Frekvensen er stigende med alderen, men de kan findes selv hos ganske unge med bipolar sygdom. Ved unipolar depression er WML særligt hyppige hos sent debuterende patienter, dvs. med første sygdomsepisode efter 50-års-alderen. Man må antage, at læsionerne sidder spredt rundt i hjernen afhængigt af vaskulære forhold, men hos nogle mennesker rammer disse læsioner tilfældigvis i ganske bestemte ledningsbaner (bl.a. de frontostriatale baner). Disse baner menes at være væsentlige for reguleringen af vores stemningsleje, hvorfor beskadigelse kan medføre udvikling af en depression. Dette sker formentlig i kombination med genetiske faktorer og psykologiske belastninger, som måske takles dårligere pga. den kognitive påvirkning, som læsionerne også medfører. Klinisk har WML stor betydning, fordi mange læsioner medfører forøget risiko for udvikling af delirium og andre bivirkninger ved antidepressiv behandling. Desuden påvirker de prognosen i dyster retning, idet behandlingsresponset er ringere, og risikoen for hyppige recidiver eller kronisk depression er højere, jo flere læsioner patienten har i hjernen. Endelig er forekomsten af WML associeret til øget risiko for udvikling af demens. Det er vigtigt, at årsagen til sådanne depressioner nøje udredes, således at man kan sætte ind med forebyggende tiltag, som fx cholesterolsænkende medicin, for at forhindre, at antallet af læsioner øges yderligere. Stumme infarkter Ved stumme infarkter forstås infarkter i hjernen, der ikke umiddelbart giver motoriske eller sensoriske symptomer. Imidlertid kan sådanne infarkter, særligt i frontallapperne, medføre kognitive symptomer og udløse depressioner, som ikke kan skelnes fra primære depressioner. De kan skyldes generaliseret karsygdom (arteriosklerose), kardiale embolier pga. anfaldsvis arrythmia perpetua eller abnorme koagulationsforhold og kan tiltage i antal, indtil de forårsager så stor hjerneskade, at sygdommen opdages pga. fysiske symptomer, eller til en fatal embolus opstår. Meget tyder på, at sådanne stumme infarkter er hyppige hos psykiatriske patienter, og at de oftest ikke opdages (7). Stumme infarkter
medfører længere liggetid, dårligere respons på medicinen og flere cerebrale bivirkninger. Desuden har disse patienter øget risiko for at dø af stroke og myokardieinfarkt på længere sigt. Atrofi af cerebrale strukturer I en metaanalyse af 29 undersøgelser omfattende ca. 900 patienter med affektiv lidelse og et tilsvarende antal raske kontrolpersoner fandt man, at patienterne gennemsnitligt havde tegn på generel hjerneatrofi, når man sammenlignede med raske kontrolpersoner, som var matchede for alder og køn (8). Forandringerne var dog ikke så udtalte som ved skizofreni. Et par andre undersøgelser har vist, at deprimerede patienter i gennemsnit har mellem 7 og 15% mindre frontallapper end tilsvarende kontrolpersoner. Netop frontallapperne rummer så vigtige funktioner som eksekutivfunktion og arbejdshukommelse, der som nævnt kan være påvirkede ved depression. I flere undersøgelser har man også fundet reduceret volumen af basalganglierne, som ikke kun spiller en rolle for motoriske funktioner, men også er involveret i psykiske funktioner, bl.a. gennem deres tætte forbindelse til frontallapperne. Endelig skal nævnes, at en metaanalyse for nylig undersøgte sammenhængen mellem rumfanget af hippocampus og antallet af depressioner, patienterne havde haft. I analysen indgik 351 deprimerede patienter og 279 matchede kontroller, og resultatet viste, at deprimerede patienter havde atrofi af hippocampus, hvilket var særligt udtalt, hvis de havde haft flere episoder (9). Andre undersøgelser peger på, at det særligt er ubehandlede depressioner, der er farlige for hippocampus. Forandringer i aktiviteten i det limbiske system og i frontallapperne Flere PET-studier af deprimerede patienter viser nedsat blodgennemstrømning og glukosemetabolisme i frontallapperne i hvile (10), et fund der er omvendt korreleret til graden af psykomotorisk hæmning (11). Desuden er der fundet ændringer af blodgennemstrømningen og glukose metabolismen i nucleus caudatus, amygdala samt gyrus cinguli, der udgør en stor del af det limbiske system. Dette system er ligesom basalganglierne meget nært forbundet med frontallapperne og har betydning for vore emotioner. I hippocampus, som udgør en vigtig del af det limbiske system, fandt vi i en meget stor undersøgelse af svært deprimerede patienter på Psykiatrisk Hospital i Århus forøget aktivitet, specielt på højre side sammenlignet med matchede raske forsøgspersoner. Enkelte PET-studier tyder på, at bestemte afvigelser i hjernens gennemblødning er associeret til resistens over for gængse antidepressive medikamenter. Kan disse fund verificeres i et stort materiale af uselekterede patienter, vil det have meget stor betydning. Oftest må patienter med depression vente i ugevis på, at effekten af medicinen skal indtræde. Hvis man således kan forudse, om en bestemt form for medicin vil virke eller ej, kan patienterne spares for mange ugers lidelsesfuld venten, idet man så straks kan skride til den behandling, som har størst chance for at virke. STRESS OG DEPRESSION Man har vidst i mange år, at stressende livsomstændigheder i bred forstand kunne medføre egentlig depression. Det kan dreje sig om såkaldte life-events, som dødsfald hos nærtstående, skilsmisse, arbejdsløshed eller andet. Men også langvarig svær belastning, fx på arbejdet, kan medføre depression. Det har desuden vist sig, at svært belastende omstændigheder under ens opvækst, fx incest, vanrøgt eller for tidlig død af en forælder, medfører øget risiko for depression i voksenlivet formentlig som følge af forstyrret set-point for hypothalamus-hypofyse-binyrebark-aksen (12). Hos ca. halvdelen af alle deprimerede patienter findes hyperkortisolæmi og abnorm dexamethason-suppressionstest (13). Dette betyder, at en stor del af de mennesker, der er ramt af depression, befinder sig i en konstant tilstand af svær stress, hvilket er farligt for kroppen: blodtrykket øges, og der kommer øget blodsukker og indhold af lipid i blodet. Står tilstanden på i lang tid, kan bestemte områder af hjernen bl.a. hippocampus og frontallapperne tage skade og svinde ind. Heldigvis tyder meget på, at denne proces kan bremses og gå tilbage, hvis kortisolspejlet normaliseres. Ud fra ovennævnte resultater kan man ikke afgøre, om det forhøjede kortisolspejl er centralt i depressionssygdommens patogenese, eller om det blot er et uspecifikt epifænomen til det at have en belastende sygdom. Imidlertid ses klinisk betydende depression hos 50 70% af patienter med Cushings sygdom, og behandling af hyperkortisolæmien ved kirurgisk indgreb, radioterapi eller steroidinhiberende stoffer medfører gradvist svind af depressionen. Mekanismen bag i hvert fald nogle depressioner kan således være, at langvarig psykologisk belastning øger kroppens stress-respons og dermed serum-kortisol. Dette kan i sig selv medføre nogle af symptomerne, men dyreeksperimentelle undersøgelser tyder på, at samtidig udtrættes serotonin- og noradrenalinsystemerne i hjernen, medførende de velkendte symptomer. Kortisolforhøjelsen kan på sigt beskadige hippocampus, hvilket forklarer den nævnte volumenreduktion af hippocampus hos mennesker med langvarig ubehandlet depression. En af hippocampus opgaver er at udøve negativ feedback på HPAaksen, så en beskadigelse vil medføre dårligere regulering af dette system og dermed voldsommere respons på stress næste gang, individet bliver udsat for det. Disse forhold kan forklare mange patienters
oplevelse af at være blevet mere stress-overfølsomme efter en depression samt den nævnte forøgede recidivrisiko ved ubehandlet depression. Det er vigtigt at gøre sig klart, at disse tegn på atrofi er påvist ved tværsnitsundersøgelser på gruppeniveau. Det betyder for det første, at ikke alle patienter har dem, men at der gennemsnitligt er en tendens til mindre rumfang af hippocampus. Det andet er, at det er umuligt at afgøre, hvad der er årsag, og hvad der er virkning. Skyldes atrofien depressionen, eller er det snarere omvendt? For at klargøre dette, skal der laves longitudinelle undersøgelser. Sådanne undersøgelser findes endnu ikke inden for dette område, men vi er ved at færdiggøre en 8-års-followupundersøgelse, som vi håber, vil kunne kaste lys over disse forhold. Det skal understreges, at naturen af atrofien er ukendt. Vi ved således ikke sikkert, om skrumpningen skyldes, at neuronerne bliver mindre, om de dør, eller om det snarere er gliavæv, der skrumper. Der er dog undersøgelser, der tyder på, at alle disse mekanismer bidrager til atrofien. Endelig skal nævnes, at rumfanget af hippocampus er under genetisk indflydelse, så hos nogle patienter er rumfanget lille (og dermed måske sårbarheden over for stress stor), allerede før den første depression sætter ind. Sådanne forhold vil selvfølgelig gøre det endnu mere vanskeligt at belyse depressionens patogenese. DEPRESSIONER MED SEN DEBUT Depressioner, der debuterer sent i livet adskiller sig fra andre depressioner.»late-onset depressions«, dvs. depressioner, som debuterede over 50 60-års-alderen, har øget forekomst af White matter lesions og stumme infarkter, dvs. en vaskulær baggrund (14). Meget tyder på, at disse depressioner er klinisk og neurobiologisk relativt distinkte. De er karakteriseret ved at være vanskelige at behandle, fordi sådanne patienter responderer langsommere på antidepressiv medicin, recidivhyppigheden er høj, og der er forøget risiko for udvikling af demens. Desuden ses der øget risiko for hjertedød. Det sidstnævnte er formentlig et udtryk for, at årsagen til karbeskadigelsen ikke kun rammer hjernens kar, men indøver sin virkning overalt i kroppens vaskulære system. Mht. til symptomatologi er disse depressioner præget af kognitive deficits samt psykomotorisk hæmning. Man taler således om depressiv-eksekutiv dysfunktion. Den syge har svære problemer med at planlægge og igangsætte adfærd. Hun har også nedsat initiativ og mindre interesse for sine normale aktiviteter, ligesom der ofte er dårlig indsigt i tilstanden. Den nystartede Neuropsykiatriske Enhed på Psykiatrisk Hospital i Århus har netop til formål at udrede sådanne patienter med MR- scanning, laboratorieprøver og neuroendocrine test. Formålet er bl.a. at identificere patienter med mange WML eller stumme infarkter, således at man evt. kan sætte ind med sekundær forebyggelse for at forhindre, at tilstanden progredierer. HJERNEN ER PLASTISK Moderne neuroforskning har vist, at hjernen besidder neuroplasticitet, dvs. at den hele tiden opbygger og nedbryder synapser alt efter skiftende behov. Imidlertid har det også sensationelt vist sig, at hjernen er i stand til at danne helt nye neuroner bl.a. i hippocampus og omkring ventrikelsystemet, noget man for få år siden troede var umuligt. Imidlertid finder dette sted gennem hele livet og hos alle pattedyr, man har undersøgt inkl. hos mennesket. Hos rotten udskiftes et rumfang svarende til hippocampus ca. hver 3. 4. måned, så processen har kvantitativ meget stor betydning. En række faktorer kan påvirke neuroplasticiteten ved at påvirke balancen mellem opbyggende og nedbrydende processer. Langvarigt stress kan således mindske opbygningen, ligesom depression sandsynligvis kan det, og det er formentlig forklaringen på ovennævnte atrofi af bl.a. hippocampus. På sigt kan dette medføre dårligere kontrol over HPA-aksen samt påvirke de kognitive evner. Hippocampus er nemlig en slags mellemstation for erindringer på vej fra korttidshukommelsen til langtidshukommelsen. Fungerer denne mellemstation ikke ordentligt, er det vanskeligt at lagre nye erindringer. På den anden side kan indlæring af nye færdigheder samt motion øge neuroplasticiteten, ligesom antidepressiv medicin og ECT-behandling har vist sig at kunne det (15). Nogle forskere mener endda, at denne mekanisme er langt vigtigere for behandlingseffekten end effekten på serotoningenoptagelsen. Under alle omstændigheder har disse opdagelser medført en voldsom forskningsaktivitet i måder at påvirke HPA-aksen på hos deprimerede, fx ved at hæmme kortisolsyntesen eller kortisolreceptorerne. Sådanne stoffer er under afprøvning og vil give os helt nye redskaber i hænderne i kampen mod depressionssygdommene. Samtidig er det et eksempel på, hvorledes grundvidenskabelige opdagelser uventet kan give inspiration til nye lægemidler. Noget der i øvrigt i høj grad var tiltrængt, fordi man næppe vil kunne komme videre, ved kun at undersøge stoffer med serotonin- og noradrenalin-reuptakeinhiberende virkninger. SAMMENFATNING OG KONKLUSION
Ifølge en moderne neuropsykiatrisk opfattelse er depressionens symptomer udtryk for en forstyrrelse af hjernens samlede koordination og integration af forskellige hjernecentres funktioner medførende forstyrrelse af både emotionelle og intellektuelle processer. Afvigelser i hjernens funktion kan som nævnt påvises ved neuropsykologiske undersøgelser, billeddannende metoder samt ved neuroendokrine undersøgelser. Depression er en samlebetegnelse for flere forskellige sygdomme, som hidtil ikke har kunnet skelnes sikkert rent klinisk. Ved nogle former for depression er forstyrrelser i HPA-aksen centrale, mens der ved såkaldte late-onset depressions ses strukturelle abnormiteter i hjernens hvide substans. Disse abnormiteter kan tænkes at medføre kognitive vanskeligheder, således at individet håndterer belastende livsomstændigheder dårligere, end det ellers ville have gjort. Tilsvarende kan den hyperaktive HPA-akse tænkes at medføre beskadigelse af vigtige områder i hjernen, bl.a. hippocampus, således at der opstår kognitive deficit, og depressionen lettere recidiverer. Den neuropsykiatriske sygdomsmodel integrerer viden fra psykologi, psykiatri og neurologi med neurobiologisk grundforskning. Man forsøger således at navigere mellem den psykologiske reduktionismes Scylla og den tilsvarende biologiske psykiatris Karybdis, idet man opfatter psykisk sygdom som en sårbar hjernes forstyrrede samspil med omgivelserne. Anvendelsen af psykoterapi er således ikke i modstrid med denne sygdomsopfattelse. Tværtimod er alle måder at påvirke hjernen på interessante. Om de skal anvendes og i hvilken kombination, er udelukkende et spørgsmål om evidens. På det sidste er der udført en del forskning i effekten af de forskellige behandlingsmodaliteter på hjernen. Flere PET-undersøgelser viser således, at psykoterapi ændrer på blodtilstrømningen og glukosestofskiftet i forskellige hjerneafsnit. Det er i virkeligheden ikke underligt, at det er sådan, for sjæl og legeme hænger uløseligt sammen som to sider af den samme mønt. Nogle af forandringerne ved psykoterapi og medicinsk behandling er identiske, men der er tilsyneladende også forskelle. Området er imidlertid så nyt, så det er svært at slutte noget sikkert om disse interessante spørgsmål endnu. Interessekonflikter: ingen angivet. LITTERATUR 1. Jorm AF. History of depression as a risk factor for dementia: an updated review. Aust N Z J Psychiatry 2001; 35: 776 81. 2. Kessing LV, Videbech P. Depression sygdomsbelastning, diagnostik og behandling. Ugeskr Læger 2003; 165: 1252. 3. Kessing LV, Olsen EW, Mortensen PB, Andersen PK. Dementia in affective disorder: a caseregister study. Acta Psychiatr Scand 1999; 100: 176 85. 4. Ravnkilde B, Videbech P, Clemmensen K, Egander A, Rasmussen NA, Rosenberg R. Cognitive deficits in major depression. Scand J Psychol 2002; 43: 239 51. 5. Videbech P. MRI findings in patients with affective disorder: a meta-analysis. Acta Psychiatr Scand 1997; 96: 157 68. 6. Kessing LV. Cognitive impairment in the euthymic phase of affective disorder. Psychol Med 1998; 28: 1027 38. 7. Fujikawa T, Yamawaki S, Touhouda Y. Incidence of silent cerebral infarction in patients with major depression. Stroke 1993; 24: 1631 4. 8. Elkis H, Friedman L, Wise A, Meltzer HY. Meta-analyses of studies of ventricular enlargement and cortical sulcal prominence in mood disorders. Comparisons with controls or patients with schizophrenia. Arch Gen Psychiatry 1995; 52: 735 46. 9. Videbech P, Ravnkilde B. Hippocampal volume and depression. A meta-analysis of MRI studies. Am J Psychiatry 2004; 161: 1957 66. 10. Videbech P. PET measurements of brain glucose metabolism and blood flow in major depressive disorder: a critical review. Acta Psychiatr Scand 2000; 101: 11 20. 11. Videbech P, Ravnkilde B, Pedersen TH, Hartvig H, Egander A, Clemmensen K et al. The Danish PET/depression project: clinical symptoms and cerebral blood flow. A regions-of-interest analysis. Acta Psychiatr Scand 2002; 106: 35 44. 12. Heim C, Newport DJ, Bonsall R, Miller AH, Nemeroff CB. Altered pituitary-adrenal axis responses to provocative challenge tests in adult survivors of childhood abuse. Am J Psychiatry 2001; 158: 575 81. 13. Videbech P, Pedersen TH. Depression, stress og hjernefunktion. Ugeskr Læger 2001; 163: 6568 72. 14. Alexopoulos GS, Meyers BS, Young RC, Campbell S, Silbersweig D, Charlson M. Vascular depression hypothesis. Arch Gen Psychiatry 1997; 54: 915 22.
15. Schloss P, Henn FA. New insights into the mechanisms of antidepressant therapy. Pharmacol Ther 2004; 102: 47 60. ICPC koder : P76