Brug af SSRI-præparater i graviditeten og betydningen for barnets senere neuropsykologiske udvikling Ulrik Schiøler Kesmodel, overlæge, adj. lektor, ph.d. 1 Lars Henning Pedersen, 1. reservelæge, adjunkt, ph.d. 2 Hanne-Lise F Eriksen, psykolog, ph.d. 4 Erik Lykke Mortensen, professor 4 1 Gynækologisk-obstetrisk afd. Y, Aarhus Universitetshospital, Aarhus og Institut for Klinisk Medicin, Aarhus Universitet 2 Gynækologisk-obstetrisk afd., Regionshospitalet Randers, Randers og Institut for Folkesundhed, Aarhus Universitet 3 Institut for Klinisk Medicin - Center for Funktionelt Integrativ Neurovidenskab, Aahus Universitet 4 Institut for Folkesundhedsvidenskab, Københavns Unversitet
Baggrund Farmakologisk behandling af svær depression hos gravide kvinder balancerer mellem hensynet til fostret, og den risiko for mor og barn der er associeret med depression. I Danmark anvender ca. 3 % af gravide kvinder antidepressiva (1), men de potentielle langtidseffekter for barnet er dårligt belyst. Hos gnavere påvirker selektive serotonin genoptagshæmmere (SSRI) den tidlige hjerneudvikling, og medfører histologiske og adfærdsmæssige ændringer som kan påvises hos voksne dyr (2). Effekten ser ud til at skyldes ændringer i serotonin-systemet (3) og ikke toksiske effekter af specifikke præparater. Den teoretiske risiko for mennesker er dermed en klasseeffekt af SSRI via serotonin transporterne. Hos mennesker er der publiceret relativt få studier, alle med metodemæssige begrænsninger. Fra Bedre Sundhed for Mor og Barn viser to studier en association med tidlig motorisk udvikling (4), men ikke med et indirekte mål for adfærd i 4-5 års alderen (5). Mht. motorisk udvikling, er der set lignende sammenhænge i enkelte amerikanske studier(6, 7). En række canadiske studier har fundet komplekse sammenhænge mellem depression, SSRI og senere adfærd uden direkte association mellem SSRI og senere adfærd (se f.eks. (8-10)). Kun få studier har vurderet f.eks. IQ (11, 12) og for en række udfald, f.eks. opmærksomhed, er der ingen valide data. De overskyggende problemer er confounding by indication og den oplagte betydning af det postnatale miljø. Bedre Sundhed for Mor og Barn kombineret med data fra Livsstilsprojektet vil kunne undersøge en række afgørende neuropsykologiske udfald, og vil kunne korrigere for maternal IQ og prægravid depression i en større grad end hidtil muligt. Formål Vi ønsker at belyse, om brug af SSRI-præparater i graviditeten er associeret med barnets intelligens, opmærksomhed, eksekutive funktioner og adfærd, når der korrigeres for potentielle confoundere, herunder for moderens IQ som er en stærk prædiktor for barnets IQ. Materiale og metode Population og selektion Deltagerne er rekrutteret fra kohorten Bedre Sundhed for Mor og Barn (BSMB), som består af i alt godt 100.000 kvinder og deres børn. Til the Lifestyle During Pregnancy Study (LDPS) blev rekrutteret 1783 kvinder og deres børn på baggrund af oplysninger fra BSMB om kvindernes alkoholindtagelse under graviditeten (13). Eksklusionskriterierne var: Taler ikke dansk; nedsat syn eller hørelse der forhindrer udførelsen af de neuropsykologiske tests; arvelig sygdom der kan medføre mental retardering (f.eks. Downs syndrom og cerebral parese). Procedure De kvinder der blev udvalgt til at deltage i LDPS blev kontaktet pr. brev cirka 8-12 uger før barnet fyldte 5 år. Da barnet var mellem 60 og 64 måneder gammelt gennemførtes en 3-timers test session på ét af 4 teststeder i København, Århus, Ålborg og Odense. Testsessionen omfattede et neuropsykologisk testbatteri (administreret af psykologer), en fysisk undersøgelse og en test af motoriske funktioner (administreret af særligt oplærte fysioterapeuter). Desuden fremsendtes et større spørgeskema om barnets opvækst og sygdomme de første leveår, udviklet til projektet, og 2 standardiserede spørgeskemaer til udfyldelse af
barnets forældre og en person fra barnets børnehave/dagpleje. Mhp. at minimere potentiel bias var psykologerne og fysioterapeuterne på undersøgelsestidspunktet blindede for barnets alkoholeksponering og andre oplysninger om prænatale forhold. For at undgå bias relateret til demografi og den enkelte tester, rejste psykologerne rundt til de forskellige testfaciliteter. Eksponering Oplysninger om brug af SSRI-præparater under graviditeten. Udfald - det neuropsykologiske testbatteri Testbatteriet for det overordnede projekt består af en række tests og spørgeskemaer til vurdering af både global intellektuel kapacitet og mere specifikke funktioner: IQ: Deltests fra Wechsler Preschool and Primary Scale of Intelligence-Revised (WPPSI-R) 6 deltests (Information, Ordforråd, Regneprøven, Puslespil, Figureftertegning og Blokmønster) fra den velrenommerede og meget udbredte WPPSI-R anvendtes mhp. vurdering af barnets intelligenskvotient (IK), og en supplerende deltest (Dyrehuset) anvendtes som mål for indlæringsfærdigheder. Ifht. opmærksomhed er disse mål vigtige for at kunne fastslå evt. specifikke effekter på opmærksomhedsfunktionerne. Attention at Five (A5) A5-testen er en test af opmærksomhedsprocesser. A5 er baseret på Posner og Petersens teori om, at der separat fra andre kognitive systemer eksisterer et specielt opmærksomhedssystem, der består af specifikke regioner og netværk, som udfører forskellige slags operationer. Disse distinkte men sammenhængende subsystemer kan karakteriseres som 1) evnen til at flytte opmærksomheden i rum (spatial opmærksomhed), 2) evnen til at forstærke processeringen af et bestemt mål-objekts karakteristika uafhængig af spatial lokalisering (selektiv opmærksomhed) og 3) evnen til opretholde en bestemt processering over tid (vedvarende opmærksomhed). A5-testen er udformet som en børnebog, hvilket motiverer barnet til at udføre deltestene, som består af opgaver og lege med figurerne fra bogen. De i alt 5 deltests dækker de af Posner og Petersen foreslåede aspekter af opmærksomhed gennem anvendelse af både visuelle og auditive opgaver. Behaviour Rating Inventory of Executive Functions (BRIEF) BRIEF er et spørgeskema til adfærdsvurdering af eksekutive funktioner, og det består af både et forældreskema og et skema, der skal udfyldes af barnets omsorgspersonale (her børnehavepædagogerne). Skemaerne har hver 86 spørgsmål på 8 teoretisk og empirisk validerede skalaer, der måler forskellige aspekter af eksekutive funktioner (Impulshæmning, Fleksibilitet, Emotionel Kontrol, Initiering, Arbejdshukommelse, Planlægning/Organisering, Organisering af materialer, Monitorering). En dansk udgave tilpasset førskolebørn er blevet udarbejdet i samarbejde med Dansk Psykologisk Forlag. Spørgeskema om barnets styrker og svagheder (Strength and Difficulties Questionnaire (SDQ) Spørgeskemaet består af en forælder og en lærerdel med hver 25 spørgsmål, hvori der spørges til forskellige positive og negative karakteristika ved barnets adfærd. Spørgsmålene er udvalgt på baggrund af såvel tidssvarende diagnostik som faktoranalyse og dækker 5 skalaer; Emotionelle Symptomer,
Adfærdsproblemer, Hyperaktivitet/Opmærksomheds-vanskeligheder, Kammeratskab, Prosociale færdigheder. SDQ er et relativt nyt redskab, der først for nylig er oversat og anvendt I Danmark. Det fås dog på mere end 50 sprog, er internationalt anvendt og har vist sig at være et validt indeks i forbindelse med psykopatologiske symptomer. Hyperaktivitets/opmærksomheds-skalaen er baseret på spørgsmål med relation til nøglesymptomerne for en ADHD-diagnose iflg. DSM-IV eller en Hyperkinese-diagnose iflg. ICD- 10 75, og spørgeskemaet har vist sig signifikant bedre til at identificere denne type problemer end andre lignende spørgeskemaer som f.eks. den meget anvendte Child Behaviour Checklist (CBCL). Statistik Der er i LDPS udviklet relevante statistiske modeller i forbindelse med analyser af moderens alkoholforbrug som eksposition. Disse modeller vil blive anvendt i analyser af SSRI som eksposition. Relevante regressionsanalyser vil blive anvendt med justering for potentielle confoundere, bl.a. moderens alder, prægravide bmi, rygevaner, alkoholindtag og kaffeforbrug under graviditet, paritet, civilstand, beskæftigelse, tidligere fertilitetsbehandling, tidligere prægravid depression/antidepressiv behandling, IQ, samt barnets køn, tester, og alder på testtidspunktet. Pga, samplingsdesignet vil alle analyser blive vægtet med sampling probabilities. Tidshorisont 1/102013 1/6 2014 Dataanalyse 1/3 31/122014 Artikelskrivning Økonomi Erik Lykke Mortensen har på en forskningsrådsbevilling til Livsstilsprojektet et overskydende beløb på knapt 140.000 kr. Der er opnået rådets tilladelse til at anvende midlerne til dette projekt, og bevillingsperioden er forlænget til 31. maj 2014. Der er således midler til 2-3 måneders løn til at få gennemført dataanalyserne og til at betale mindre driftsudgifter. Samarbejde Vi vil være åbne for samarbejde med interesserede forskere under Bedre Sundhed for Mor og Barn. Publikation Der forventes to artikler, publiceret i internationale, peer-reviewede tidsskrifter: Mortensen EL, Pedersen LH, Hanne-Lise F Eriksen, Kesmodel US. The association between gestational age at birth and IQ and attention Kesmodel US, Pedersen LH, Hanne-Lise F Eriksen, Mortensen EL. The association between gestational age at birth and executive function and behaviour
Perspektiver På sigt kunne denne viden anvendes i forhold til tidlig opmærksomhed på forekomst af indlæringsvanskeligheder og adfærdsproblemer for børn født af kvinder, der anvender SSRI-præparater, samt i forhold til beslutningstagen vedr tidspunkt for skolestart og behov for ekstra støtte.. En sådan mulighed for at lave tidlig opsporing og intervention for de børn der er i kendt høj risiko for problemer, kan potentielt reducere børnenes sequelae som følge eksponering for antidepressiva. Information om potentielle effekter på den føtale hjerne kan desuden være afgørende i valget mellem farmakologisk og ikke-farmakologisk behandling af depression i graviditeten.
Referencer 1. Bjorn AM, Norgaard M, Hundborg HH, Nohr EA, Ehrenstein V. Use of prescribed drugs among primiparous women: an 11-year population-based study in Denmark. Clinical epidemiology. 2011;3:149-56. Epub 2011/05/25. 2. Oberlander TF, Gingrich JA, Ansorge MS. Sustained neurobehavioral effects of exposure to SSRI antidepressants during development: molecular to clinical evidence. Clin Pharmacol Ther. 2009;86(6):672-7. Epub 2009/11/06. 3. Ansorge MS, Zhou M, Lira A, Hen R, Gingrich JA. Early-life blockade of the 5-HT transporter alters emotional behavior in adult mice. Science. 2004;306(5697):879-81. 4. Pedersen LH, Henriksen TB, Olsen J. Fetal Exposure to Antidepressants and Normal Milestone Development at 6 and 19 Months of Age. Pediatrics. 2010;125(3):e600-e8. 5. Pedersen LH, Henriksen TB, Bech BH, Licht RW, Kjaer D, Olsen J. Prenatal antidepressant exposure and behavioral problems in early childhood - a cohort study. Acta Psychiatr Scand. 2013;127(2):126-35. Epub 2012/11/07. 6. Casper RC, Gilles AA, Fleisher BE, Baran J, Enns G, Lazzeroni LC. Length of prenatal exposure to selective serotonin reuptake inhibitor (SSRI) antidepressants: effects on neonatal adaptation and psychomotor development. Psychopharmacology. 2011;217(2):211-9. 7. Casper RC, Fleisher BE, Lee-Ancajas JC, Gilles A, Gaylor E, DeBattista A, et al. Follow-up of children of depressed mothers exposed or not exposed to antidepressant drugs during pregnancy. JPediatr. 2003;142(4):402-8. 8. Oberlander TF, Papsdorf M, Brain UM, Misri S, Ross C, Grunau RE. Prenatal effects of selective serotonin reuptake inhibitor antidepressants, serotonin transporter promoter genotype (SLC6A4), and maternal mood on child behavior at 3 years of age. Arch Pediatr Adolesc Med. 2010;164(5):444-51. Epub 2010/05/05. 9. Oberlander TF, Reebye P, Misri S, Papsdorf M, Kim J, Grunau RE. Externalizing and Attentional Behaviors in Children of Depressed Mothers Treated With a Selective Serotonin Reuptake Inhibitor Antidepressant During Pregnancy. Archives of Pediatrics Adolescent Medicine. 2007;161(1):22-9. 10. Misri S, Reebye P, Kendrick K, Carter D, Ryan D, Grunau RE, et al. Internalizing Behaviors in 4-Year-Old Children Exposed in Utero to Psychotropic Medications. American Journal of Psychiatry. 2006;163(6):1026-32. 11. Nulman I, Koren G, Rovet J, Barrera M, Pulver A, Streiner D, et al. Neurodevelopment of children following prenatal exposure to venlafaxine, selective serotonin reuptake inhibitors, or untreated maternal depression. Am J Psychiatry. 2012;169(11):1165-74. Epub 2012/11/07. 12. Nulman I, Rovet J, Stewart DE, Wolpin J, Gardner HA, Theis JG, et al. Neurodevelopment of children exposed in utero to antidepressant drugs. N Eng J Med. 1997;336(4):258-62. 13. Kesmodel US, Underbjerg M, Kilburn TR et al. Lifestyle during pregnancy: neurodevelopmental effects at age 5 years of age. The design and implementation of a prospective follow-up study. Scand J Public Health 2010;38(2):208-19