behandling ved svær og kronisk anorexia nervosa Alin Andries, læge. René Klinkby Støving, overlæge, lektor, PhD. Kirsten Hørder, overlæge, lektor. Bibi Gram, MSc. Allan Flyvbjerg, overlæge, professor. Jan Frystyk, overlæge, professor. Igangværende forskningsprojekt ved Center for Spiseforstyrrelser, Side 1 af 5 Forsøgets formål Blandt spiseforstyrrelser, har anorexia nervosa (nervøs spisevægring) den mest reserverede prognose. Mellem 20 til 50 % af patienterne har et kronisk, både somatisk og psykisk invaliderende forløb, og dødeligheden er den højeste blandt alle psykiatriske sygdomme og blandt sygdomme hos unge. I dag findes ikke en enkeltstående effektiv behandling af anoreksi, og derfor er der stadig behov for forskning på dette område. Der er tidligere studier, som tyder på, at endocannabinoiderne har en vægt øgende effekt hos patienter med anoreksi af forskellige årsager (f. eks. AIDS eller kræft sygdom). Tilstrækkelige undersøgelser som fokuserer netop på patienter med nervøs spisevægring savnes. Forsøget har som formål at undersøge effekten af Marinol (dronabinol, en endocannabinoid agonist) på vægt (som primær endepunkt), tvangstanker, appetit og hormonale forstyrrelser hos patienter med kronisk anoreksi. Metode Forsøget er randomiseret, cross-over, dobbelt blindet, placebo kontrolleret. Efter inklusion randomiseres patienterne i to grupper; den ene behandles med Marinol, 2,5 mg x2 dagligt i 4 uger og den anden gruppe behandles med placebo. Efter en wash-out periode på 4 uger vil den gruppe som har modtaget aktiv behandling behandles med placebo og den gruppe, som har modtaget placebo med aktiv behandling, dette i yderligere 4 uger (Figur 1). 24 12 12 Marinol 2,5 mg x 2 wash out Marinol 2,5 mg x 2 Placebo wash out Placebo 0 4 8 12 weeks
Side 2 af 5 Placebo tabletterne fremstilles af Sygehus Apotek Fyn. Randomiseringen i de to grupper foretages af Sygehus Apotek Fyn. Alle medvirkende får skriftlig og mundtlig information om ovenstående. Forsøget monitoreres af GCP-enheden ved. Forsøgspersonerne, herunder inklusions- og eksklusionskriterier Inklusionskriterier: Patienter over 18 år, i behandling for kronisk anorexi (der har haft sygdommen i mindst 5 år) som enten følges ambulant og ikke forventes at blive indlagt grundet anorexi-relateret sygdom eller patienter som er indlagt i enten somatisk eller psykiatrisk regi og som ikke forventes at blive udskrevet i studiets periode. Eksklusionskriterier: - Patienter under tvangsbehandling - Patienter som ikke møder op til de planlagte ugentlige kontroller - Tidligere eller nuværende alkohol- eller stofmisbrug - Patienter som kræver langvarig indlæggelse grundet medicinsk eller psykiatrisk sygdom under forsøget - Allergi overfor dronabinol (det aktive stof i Marinol ) eller sesam olie - Fertile kvinder som ikke anvender sikker kontraception (patienter med anorexi har dog per definition ingen menstruation og sjældent vita sexualis) - Graviditet Vægten er valgt som primært endepunkt for beregning af antal forsøgspersoner. Beregningerne forudsætter en type 1 fejl på 0,05 og en type 2 fejl på 0,1. I beregningerne er vægt variansen estimeret til 1,5 kg. Den vægtforskel vi ikke ønsker at overse (MIREDIF) er sat til 1 kg. Under disse forudsætninger kræves minimum 9 patienter i hver gruppe, idet forsøget har en cross-over design. Tidligere forsøg har vist en frafald rate på op til 36%. Vi har derfor valgt at inkludere 12 i hver gruppe, i alt 24 patienter. Undersøgelsen varer i alt 12 uger og alle forsøgspersonerne vil gennemgå et evalueringsprogram som skitseret i Tabel 1.
Side 3 af 5 Test Week 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Suitability tests Informed consent Inclusion Objective examination Anamnesis Contraception * EKG Clinical examination Safety parameters ** U-deltaTHC Electrolytes Liver tests Glucose, lipids Adverse event check Weight Adiponectin Leptin Ghrelin GH and IGF-1 24 hours urine cortisol Effect parameters Thyroid status FSH, LH EDI Accelerometry Medicine administration Dette indbefatter en initial klinisk undersøgelse og herefter ugentlig klinisk evaluering. Initialt og efter hver 4 ugers behandlings periode følges patienterne med et valideret spørgeskema, som omhandler tanker om følelser og spisevaner. Hver uge tages blod- og urin prøver for at måle forskellige
Side 4 af 5 hormoner, bl.a. stresshormoner og stofskiftetal. Der vil blive oprettet en biobank. I den sidste uge af hver 4 ugers behandlings periode foretages en direkte måling af det fysiske aktivitets niveau ved hjælp af accelerometri. Bivirkninger, risici og ulemper Bivirkningerne ved Marinol er dosis afhængige. I tidligere forsøg med lægemidlet er der rapporteret følgende bivirkninger: træthed, muskeltræthed, opstemthed, tankeforstyrrelser, mareridt, angst, hjertebanken, rødmen i ansigtet, mavesmerter, diaré, kvalme, rødmen, synsforstyrrelser. Alle bivirkningerne forsvandt efter ophør med behandlingen. Både psykisk og fysisk afhængighed er observeret i undersøgelser med raske forsøgspersoner, men afhængighed er ikke almindeligt og ses kun efter langvarig indtagelse af store doser. Respekten for forsøgspersonernes fysiske og mentale integritet samt privatlivets fred Oplysningerne om forsøgspersonen beskyttes efter lov om behandling af personoplysninger og sundhedsloven. Projektet anmeldes til Datatilsynet. Økonomiske forhold Forsøget er forskerinitieret og helt uafhængig af medicinalvirksomheder. Der søges om økonomiske midler via legater og fonde. Hvervning af deltagere. Forsøgspersonerne rekrutteres blandt patienter som følges ambulant i enten somatisk eller psykiatrisk regi for kronisk anorexi. Tilgængeligheden af oplysninger for forsøgspersoner. Udover mundtlig og skriftlig patient information har patienterne mulighed for at kontakte både sponsor og investigator under forsøget. Desuden, er der tilladt for forsøgspersonerne at have en bisidder i forbindelse med den mundtlige information. Offentliggørelse af forsøgsresultater. Såvel negative som positive forsøgsresultater vil blive offentliggjort. Projektgruppen forpligter sig til at publicere såvel positive som negative resultater. Publikationen vil følge Vancouver reglerne. Videnskabsetisk redegørelse.
Side 5 af 5 Der er to bekymringer angående terapeutisk brug af Marinol : afhængighed og psykose. Vedrørende afhængighed, disse bekymringer kan ligestilles med opioid og benzodiazepin dilemmaet, hvilke til trods for deres afhængighedsskabende potentiale er uundværlige for deres terapeutiske effekter. I produktresumeet er angivet, at afhængighed er noteret efter langvarigt forbrug og i større doseringer end specificeret i denne protokol. I tidligere forsøg med dronabinnol hos AIDS-patienter er behandlingen ikke fulgt af afhængighed. Det er den samme incidens af toksicitet hos patienter behandlede med dronabinol og hos dem som har fået placebo i det tidligere nævnte forsøg. En anden bekymring er mistanken om, at cannabis kan øge risikoen og alvorligheden af psykose. Epidemiologiske studier har vist en association mellem regelmæssig cannabis forbrug hos teenagere og psykose / psykotiske symptomer, men cannabis forbruget er hverken en nødvendig eller sufficient betingelse for at udvikle psykotiske symptomer. Det er ikke afklaret, om det er en kausal association eller den skyldes selv-medicinering forklaret med den anxiolytiske effekt af cannabis. Disse bekymringer er gennemgået i en rapport fra The Royal College of Physicians. Denne konkluderer, at det er vigtigt at skelne mellem rekreativ og terapeutisk anvendelse og at terapeutisk anvendelse har vist sig at være sikker. Der vil udelukkende blive inkluderet patienter med langvarig intraktabel og livstruende sygdom. Forsøgspersonerne vil blive monitoreret tæt under studiet, med både kliniske og parakliniske parametre.