Velkommen til RUC og den naturvidenskabelige bacheloruddannelse! Matematikworkshops i: Matematisk modellering i epidemiologi Matematisk bevisførelse Morten Blomhøj, Studieleder for Nat Bach Program for dagen 09.00 Velkomst og kort introduktion til forløbet på RUC, der kan give merit for 2,5 ECTS. Kort præsentation af Nat Bach på RUC. 09.30 1. workshop for hold A (2. for hold B): Matematisk modellering i epidemiologi v/ Morten Blomhøj (A) og Viggo Andreasen (B) 12.00 Frokostpause 13.00 2. workshop for hold A (2. for hold B): Matematisk bevisførelse v/ Mogens Niss 15.30-15.45: Kort evaluering 1
Forløb på RUC for ATU efteråret 2015 8/9, 9.00-15.45: Dobbelt workshop i matematik: Matematisk modellering i epidemiologi og Matematisk bevisførelse. 24/9, 9.30-15.00: Workshop i miljøbiologi: Økotoksikologi 28/10: Workshop i medicinalbiologi: Resveratrols mulige krafthæmmende virkning. Hvis man deltager i alle tre workshops samt udarbejder og får godkendt en rapport i tilknytning til én af de tre workshop, får man bevis på uddannelsesaktiviteten svarende til 2.5 ECST. Senest den 1/11 skal man angive i hvilken workshop man ønsker at udarbejde rapport. Der afholdes obligatorisk vejledningsseminar lørdag den 14/11 (dato er ikke endelig). Rapporten skal afleveres den 17/11. Naturvidenskab på RUC.hvordan anderledes 2
RUC uddanner tværfaglige kandidater RUC-studerende bliver bachelorer og kandidater i to fag Matematik Fysik Datalogi Kemi Informatik Geografi Medicinalbiologi Tek-sam Molekylærbiologi Miljøbiologi Almen biologi Profileringer af Nat Bach, der understøttes i særlig grad af forskningsmiljøer ved RUC : Miljø, ressourcer og produktion En bacheloruddannelse med et eller to af følgende fag: geografi, miljøbiologi og TekSam. Molekylær medicin og biokemi En bacheloruddannelse med to af fagene: kemi, molekylærbiologi og medicinalbiologi. Modellering i naturvidenskab eksperiment model teori En bacheloruddannelse med et eller to af fagene: fysik, kemi og matematik. IT i naturvidenskab Lægger op til en bacheloruddannelse med datalogi og et andet naturvidenskabeligt fag. 3
Studiestruktur 50 % kurser: Lærerstyret holdundervisning Emme orienteret Forelæsninger, (lab-)øvelser Faglig læring og studiedisciplin Bedømmelse i fastlagt pensum 50 % projekter: Deltagerstyret projektarbejde Problem- og forskningsorienteret Faglig fordybelse og eksemplarisk læring Faglige og personlige kompetencer Bedømmes i forhold til projektet Projektarbejdet.hvordan forskningsorienteret? De studerende formulerer selv konkrete forskningsspørgsmål, som de ønsker at løse / besvare ved at bruge fagets/fagenes videnskabelige arbejdsmetode søge, læse, kritisk udvælge, formidle og diskutere den nyeste videnskabelige litteratur om emnet designe, opstille og udføre egne eksperimenter forholde sig kritisk til egne og andres data og konklusioner rapportere efter gængse videnskabelige traditioner formidle projekter via rapporter, posters eller foredrag vælge hvilke fag og teorier der skal inddrages i projektet samarbejde med eksterne samarbejdspartnere udnytte vejledning fra forskere 4
Følg os på Facebook og Instagram: Naturvidenskab på RUC https://www.facebook.com/naturvidenskab.nu Matematisk modellering i epidemiologi - influenza, børnesygdomme, gonorré og klamydia 1. Hvad er matematisk modellering? 2. Epidemiologi - nogle grundbegreber 3. Kermarck-McKendrich modellen for influenza 4. Model for børnesygdomme med vaccination 5. Modellering af forekomsten af gonorré. 5
En simpel model af modelleringsprocessen Den fysiske verden Matematikkens verden Virkeligt problem Matematisering Matematisk problem? Matematisk analyse Virkelig løsning Fortolkning Matematiske resultater Modelleringsprocessens dynamik Virkelighed (f) Validering (a) Problemformulering Handling/erkendelse Undersøgelsesdomæne (e) Fortolkning og evaluering (b) Systematisering Modelresultater System (d) Matematisk analyse (c) Matematisering Matematisk system 6
Matematiske modeller anvendes inden for videnskab - især i naturvidenskab, samt i teknologiske og samfundsmæssige sammenhænge til at beskrive forklare forudsige kontrollere foreskrive komplekse og ofte dynamiske sammenhænge. 13 2. Epidemiologi nogle grundbegreber Epidemiologi er en metodisk beskrivelse af sygdommes forekomst og forløb i relation til tid, sted og folkegrupper. En epidemi er en samling ensartede tilfælde, der i hyppighed overstiger forventningen... i en given tidsperiode. Foldspang et al: Epidemiologi, 1989 Epidemier (af infektionssygdomme) opstår i en vekselvirkning mellem patogen-populationen og værtspopulationen Bio: Populationsbiologi Mat: (Ikke-lineære) dynamiske systemer 7
Typisk smitteforløb for virusinfektioner Hyppighed af nye tilfælde under influenzaepidemi i Leningrad 1965 (Bailey, 1986) 8
3. Kermack-McKendrick-modellen Også kaldet SIR-modellen Epidemimodel i kontinuert tid for en enkelt epidemi S: Antal modtagelige individer (Susceptible) I: Antal smittende individer (Infectious) R: Antal immune individer (Recovered) N: Populationsstørrelse Forsimplende antagelser: - populationen er konstant under epidemien (N (=0) - epidemien måles ved antal smittende - under epidemien forløber overførelsen: S I R - alle personer har samme smitteadfærd 17 Smitteadfærden beskrives ved kontaktraten c [tid -1 ], der angiver antallet af effektive kontakter per tid som hver person i populationen udfører. En effektiv kontakt er en kontakt, der fører til smitte, hvis den sker mellem en modtagelig og en smittende. c er altså bestemt både af sygdommens smittefarlighed og af adfærden i populationen. Overgangen fra I til R bestemmes af en helbredelsesrate [tid -1 ], der angiver andelen af I der bliver raske i løbet af en given tidsperiode. 1/ svarer til den gennemsnitlige smitteperiode. Afhængig af sygdomsforløbet kan smitteperioden estimeres som inkubationstiden - latenstiden, svarende til, at man kun smitter indtil man får (alvorlige) symptomer og bliver hjemme. 9
Opgave 1: Kompartmentdiagram for S-I-R modellen S( I( R( Angiv ud fra antagelserne flowet er mellem S og I samt mellem I og R udtrykt ved S, I og R og de to parametre c og v. Over et lille tidsinterval t (hvor c t <<1) kan ændringen i af hver af de tre kompartments beregnes til tiden (t+. Opstil ligningerne: S(t+ = S( - I(t+ = I( +. R(t+ = R( +. Kompartmentdiagram for S-I-R modellen I cs N I S( I( R( Udviklingen i de tre kompartments S, I og R over et lille tidsinterval t (hvor c t <<1) kan beregnes ved følgende differensligninger: I( S( t S( cs( t N I( I( t I( ( cs( I( ) t N R( t R( I( t 10
Opgave 2 Lav et Excel ark (eller et andet regneark), der kan beregne udviklingen af t, S, I og R ud fra de opstillede differensligninger. Arket kan disponeres som vist neden for, således at parametrene i modellen står øverst i arket og let kan ændres, når der eksperimenteres med modellen. I den første række til tiden t=0 indsættes begyndelsesværdierne for S, I og R. I anden række skrives differensligningerne således, at cellerne med parameterværdierne mærkes med $ tegn (fx $B$3), og referencen derfor ikke ændres ved kopiering af formlerne. SIR-modellen Kontaktraten c 0,85 Helbredelsesraten v 0,4 Tidsskridt t 0,1 Populationsstørrelsen N 1000 Vaccinationsgrad 0 tiden S(( I( R( 0 999,0 1,0 0,0 0,1 998,9 1,0 0,0 Opgave 3 Anvend startværdierne S(0)=998; I(0)=2; R(0)=0 samt parameterværdierne c=0,85 per dag og =0,4 per dag. Beregn udviklingen for S, I og R frem til t=35 dage. Lav et diagram i jeres regneark med graferne for S, I og R; samt et diagram, der viser antallet af inficerede, I(, som funktion af antallet af modtagelige, S(. Indfør vaccination i modellen ved at lade begyndelsesværdien for S afhænge af en vaccinationsgrad p, således at de modtagelige til tiden t=0, S(0), er den andel af populationen, der ikke er vaccineret minus den (lille) del der er inficerede til t=0, I(0). Bestem den kritiske vaccinationsgrad (den der netop hindre, at en influenzaepidemi kan opstår i population) ved at eksperimenter med modellen. Hvordan fremgår den kritiske vaccinationsgrad af jeres diagrammer? 11
Løsning af differensligningerne for: S(0)=998; I(0)=2; R(0)=0 og c=0,85 =0,4. 1200 1000 800 Antal 600 400 S(( I( R( 200 0 0 5 10 15 20 25 30 35 40 dage SIR differentialligningsmodellen For t 0 fås: I( S ( cs( N I( I ( cs( I( N R ( I( Heraf fås at en epidemi (I (>0) kun forekommer hvis: c S( 1 N 0 for S(0) N fås: kaldes derfor for tærskelværdien c 0 1 12
Ind Ud princippet for opstilling af differentialligninger ud fra et kompartmentdiagram I cs N I S( I( R( I( S ( cs( N I( I ( cs( I ( N R ( I( Numeriske løsninger tegnet i faseplanen (S,I) 500 450 400 350 300 s( = vn/c I( 250 200 150 100 50 0 0 200 400 600 800 1000 S( 13
Udvidelser af SIR-modellen Modellen kan udvides med vaccination. Det kan gøres ved at bruge [(1-p)S 0, I 0, R 0 +ps 0 ] som begyndelsestilstand, hvor p den effektive vaccinationsandel. Eller det kan gøres dynamisk ved at modellere et flow fra S til R. Modellen kan gøres aldersstruktureret med aldersafhængige kontaktrater. Dette muliggør evaluering af vaccinationsstrategier. Modellen kan udvides med et flow fra R tilbage til S svarende til at immuniteten forsvinder med tiden. Det er f.eks. tilfældet ved influenza, hvor virus ændres gennem antigenetisk drift (og skift!). Endelig kan modellen udbygges med fødsel og død til modellering af bl.a. børnesygdomme. Gonorré f N d S( 4. Model for børnesygdomme cs I N I S( I( R( d I( d R( f og d er henholdsvis fødsels- og dødsraten. Ved ligevægt i populationen er f=d. De nyfødte er modtagelige og dødsraten er ens for S, I og R. Det giver følgende model: I( S ( cs( d( I( R( ) N I( I ( cs( ( d) I( c N 0 1 d R ( I( dr( Hvad bliver tærskelværdien? 14
Effekten af masse vaccinationer Dæmpede svinger i modellen for børnesygdomme 0.2 0.18 Andel inficerede 0.16 0.14 0.12 0.1 0.08 c=2 /uge v=0,9 /uge d=0.01 /uge 0.06 0.04 0.02 0 0 50 100 150 200 250 300 Tid (uger) 15
Mæslinger i Danmark Gonorré 16
Model for børnesygdom med vaccination 17
5. Modellering af spredning af gonorré Gonorré skyldes seksuelt overført smitte med gonokkoer. Latenstiden er typisk 1-2 uger og inkubationstiden 5-7 dage. Gonorré behandles med antibiotika og man opnår ikke immunitet efter gonorré. Man kan smittes umiddelbart efter endt behandling. Nogle tilfælde er asymptomatiske og middelsmittetiden kan antages at være omkring 2 uger. I gennemsnit har den seksuelt aktive del af den danske befolkning ubeskyttet sex med 1-2 nye partner per år!? Gonorré I Danmark Kan gonorré forekomme på et konstant niveau i DK i følge modellen? Der konstateres årligt mellem 300 og 350 tilfælde af gonorré i Danmark. Hvordan kan det forklares i forhold til modellen? Opgave 4: Opstil en kompartmentmodel for gonorré. Indfør realistiske værdier for parametrene i modellen, og beregn tærskelværdien for modellen. Kan modellen forklarer, at der forekommer gonorré i DK? Modellen kan løses analytisk ved at udnytte at S+I=N. Prøv det! 36 18
En simpel model for gonorré i DK I S( c S L I( Hvad bliver tærskelværdien og hvad betyder det? Tærskelværdien c/v bliver dermed i størrelsesorden af 1/25<<1 Opgave 5: Udbyg gonorré-modellen med to risikogrupper Udbyg jeres gonorré-model således, at den kan tage højde for, at der kan være vidt forskellige kontaktrater i befolkningen. Opdel befolkning i to risikogrupper en med høj og en med lav kontaktrate. Hvilke forsimplende (og nogenlunde rimelige) antagelser kan man gøre angående de to grupper og deres partnervalg? Prøv at opstille et kompartmentdiagram for en model, der beskriver spredningen af gonorré i begge grupper og vekselvirkningen mellem grupperne. Anvend følgende fiktive data som grundlag for opstilling af en differensligningsmodel med to risikogrupper. 19
Modellering af Gonorré ved opdeling i risikogrupper Parameter Gruppe 1 Gruppe 2 N i 10.000 100.000 i (uge -1 ) 0,3 0,3 c i (uge -1 ) 0,9 0,1 Beregn udviklingen af gonorré i de to grupper ifølge modellen i et regneark. En smittet oplyser at være blevet smittet af A og at have været samme med B. Hvad er sandsynligheden for at henholdsvis A og B tilhører højrisikogruppen ifølge modellen? Modellering af Gonorré ved opdeling i risikogrupper I 1 S 1 ( c 1 S 1 L I 1 ( c1i1 c2i 2 L c N c N 1 1 2 2 S 2 ( c2 S2 I 2 L I 2 ( 20
Ligevægt for en gonorré model med to risikogrupper 8000 7000 Antal inficerede 6000 5000 4000 3000 2000 I1 I2 1000 0 0 20 40 60 80 Tid (uge) En smittet er blevet smittet af A og har været samme med B: * c1i1 P( A er gruppe 1) * c I c I 1 1 c1n 1 P( B er gruppe 1) c N c N 1 1 * 2 2 2 0.9 4100 0.84 0.1 7200 0.9 4100 2 0.9 10000 0.47 0.9 10000 0.1 100000 Gonorré i Danmark Slut 21
Klamydia Klamydia infektion skyldes seksuelt overført smitte med bakterien Chlamydia trachomatis. Op mod 75% af de smittede mænd og 50% af de smittede kvinder har ingen symptomer (asymptomatisk infektion). Latenstiden er omkring 1 uge og inkubationstiden 2-3 uger for dem, der får symptomer. Den gennemsnitlige sygdomsperiode (smitteperiode) estimeres i 2002 til i DK at være omkring et år. Symptomerne er svige ved vandladning og udflåd Klamydia Sene symptomer kan være ledsmerter. Komplikationer hos mænd er bitestikelbetændelse. Hos kvinder kan der opstå underlivsbetændelse (20%), og lukkede æggeledere (infertilitet 2,4%). Det kan forårsage graviditet uden for livmoderen (1,5%). Klamydia behandles med engangsdosis antibiotika (95% helbredelse) og man opnår ikke immunitet efter smitte. Man kan smittes umiddelbart efter endt behandling. Siden 2011 har unge (15-29 årige) i Københavns kommune kun tage en hjemmetest for klamydia. www.klamydiahjemmetest.dk 22
Klamydia forekomst i 2011 i DK fordelt på aldersgrupper Positive klamydiatest i perioden 2002-2011 23
Følg os på Facebook og Instagram: Naturvidenskab på RUC https://www.facebook.com/naturvidenskab.nu 24