Epidemiologi og biostatistik, forår 2006 Epidemiologi, uge 2 Øvelser til mandag/torsdag Opgave 1 Ved indgang i en amerikansk kohorteundersøgelse udfyldte deltagerne et spørgeskema, som blandt andet vedrørte kendte risikofaktorer for udvikling af kræft i tyktarmen. Endvidere blev de spurgt om den sidste måneds forbrug af det smertestillende præparat Aspirin. 1 Efter 6 års opfølgning fordelte antallet af dødsfald på grund af tyktarmskræft sig som angivet i Tabel 1-1. Tabel 1-1. Antal dødsfald blandt mænd på grund af tyktarmskræft stratificeret efter brug af aspirin ved indgang i kohorten. Mændene havde op til 6 års follow-up tid. Aspirin-forbrug (gange pr. måned) Antal dødsfald Observationstid, år Ingen 378 646.346 <1 184 486.620 1-15 127 389.083 16+ 85 301.636 1.1 Beskriv associationen mellem aspirinindtagelse og dødelighed af kræft i tyktarmen på baggrund af oplysningerne i Tabel 1-1 (Beregning af sikkerhedsintervaller kan udelades). Efter eksklusion af personer, som ved indgang i kohorten havde en alvorlig sygdom, herunder personer med tyktarmskræft, gennemførtes en case-kontrol undersøgelse i kohorten. Cases var således personer, som døde af tyktarmskræft i løbet af opfølgningsperioden, men som ikke havde fået stillet diagnosen ved indgang i kohorten; kontrollerne var en tilfældig stikprøve af kohortens medlemmer. Resultaterne af denne undersøgelse er angivet i Tabel 1-2. Tabel 1-2. Resultater af en case-kontrol undersøgelse blandt mænd i en kohorteundersøgelse til belysning af aspirins betydning for dødelighed af tyktarmskræft. Aspirin-forbrug (gange pr. måned) Cases Kontroller Ingen 160 688 <1 98 479 1-15 59 358 16+ 24 214 1 Thun et al. Aspirin use and reduced risk of fatal colon cancer. N Engl J Med 1991; 325: 1593-6. 1
1.2 Beskriv associationen mellem aspirinindtagelse og dødelighed af kræft i tyktarmen på baggrund af oplysningerne i Tabel 1-2 herunder beregninger af sikkerhedsintervaller. I USA spiser mange raske personer Aspirin, fordi præparatet antages at have en forebyggende effekt overfor udviklingen af hjertekarsygdomme. En af de kendte bivirkninger ved indtagelse af aspirin er en øget blødningstendens i mave-tarmkanalen. Flere tilfælde af kræft i tyktarmen diagnosticeres efter påvisning af blod i afføringen. Undersøgelse for blod i afføringen udføres ofte i forbindelse med rutinemæssige helbredsundersøgelser. Ved anvendelse af multivariate analyser blev der i case-kontrol undersøgelsen korrigeret for potentiel confounding fra blandt andet familiær disposition til kræft i tyktarmen, vægt, fysisk aktivitet og kostvaner. Dette ændrede ikke på associationen mellem aspirinindtagelse og dødelighed af tyktarmskræft. Oplysningerne om fysisk aktivitet og kostvaner var dog meget sparsomme. 1.3 Diskuter på baggrund af ovennævnte begge undersøgelsesresultater - herunder eventuelle fejlkilder. 1.4 Hvorfor ekskluderede man personer med alvorlig sygdom fra kohorten, inden man gennemførte case-kontrol undersøgelsen? Opgave 2 Tabel 2-1 viser befolkningstal og dødsfald i Sverige og Panama, 1962. 2 (For at spare beregningsarbejde er der er her brugt en grov aldersfordeling; normalt arbejder man med 5- eller 10-års aldersgrupper.) Tabel 2-1. Befolkning og dødsfald i Sverige og Panama 1962. Sverige Alder Befolkning Dødsfald Panama Mortalitet pr. 1000 år Befolkning Dødsfald Mortalitet pr. 1000 år 0-29 3.145.000 3.523 1,1 741.000 3.904 5,3 30-59 3.057.000 10.928 3,6 275.000 1.421 5,2 60+ 1.294.000 59.104 45,7 59.000 2.456 41,6 I alt 7.496.000 73.555 9,8 1.075.000 7.781 7,2 2.1. Den samlede mortalitetsrate i Sverige var 9,8 pr. 1000 år, i Panama 7,2 pr. 1000 år. Er det en retvisende eller misvisende sammenligning? Begrund svaret. 2 Eksemplet er fra: Rothman K. Modern Epidemiology. Boston: Little, Brown and Co., 1986. 2
2.2. Beregn et retvisende udtryk for dødeligheden i Panama sammenlignet med Sverige. (Beregn SMR, dvs. en aldersstandardiseret mortalitetsrate-ratio). 2.3. En anden form for sammenligning kan ske ved beregning af standardiserede rater (direkte standardisering): Hvilken samlet mortalitetsrate ville de aldersspecifikke mortalitetsrater i hhv. Sverige og Panama have medført i en befolkning med følgende fordeling på de tre aldersgrupper: 40%, 40%, 20%? Opgave 3 Trans-umættede fedtsyrer (trans-fedtsyrer) findes i flere former; de kan dannes dels biologisk hos drøvtyggere, dels industrielt ved hydrogenering. Industrielt fremstillede trans-fedtsyrer er især anvendt i margarine, men i dag er der kun små mængder trans-fedtsyrer i de margariner der sælges direkte til forbrugerne. Det skyldes formentlig et forbrugerkrav, idet det omkring 1990 blev vist, at trans-fedstsyrer påvirker serumlipiderne (LDL og HDL) ugunstigt. Imidlertid kan der stadig være betydelige mængder trans-fedtsyrer i industrielt producerede fødevarer, f.eks. kiks, pommes frites og popcorn. I Holland faldt den gennemsnitlige daglige indtagelse af trans-fedtsyrer fra 10,9 g i 1985 til 4,4 g i 1995 3. I Nurses' Health Study 4 fra USA havde 80.000 30-59 årige kvindelige sygeplejersker i 1980 udfyldt et spørgeskema om kostvaner (food-frequency questionnaire), og herudfra beregnedes bl.a. den daglige indtagelse af trans-fedtsyrer. Dette anvendtes til at inddele kvinderne i fem nogenlunde lige store grupper efter indtaget af trans-fedtsyrer bestemt som procent af den samlede energi-indtagelse. For de øvrige fedtsyrer er der foretaget en opdeling efter samme princip. Kvinderne blev fulgt frem til 1994. Dødsfald blev dels registreret via USA's National Death Index, dels rapporteret af pårørende mv., herefter søgtes dødsårsagen fastslået, specielt myokardieinfarkt. Som led i undersøgelsen skulle kvinderne også selv rapportere om væsentlige helbredsbegivenheder; dette var den primære kilde til oplysning om ikke-fatale myokardieinfarkter, som blev søgt verificeret via de sygehuse, kvinderne havde været indlagt på. 3) Oomen CM, Ocké MC, Feskens EJM et al. Association between trans fatty acid intake and 10-year risk of coronary heart disease in the Zutphen Elderly Study: a prospective population-based study. Lancet 2001; 357: 746-51. 4) Hu FB, Stampfer MJ, Manson JE et al. Dietary fat intake and the risk of coronary heart disease in women. N Engl J Med 1997; 337: 1491-9. 3
Tabel 3-1. The Nurses' Health Study: Risiko for fatalt og ikke-fatalt myokardieinfarkt i relation til fedtindtagelse % af energi-indtagelse Relativ risiko * for myokardieinfarkt Fedtsyre type Laveste 1/5 Højeste 1/5 Korrigeret for alder Multivariat analyse ** Mættede 10,7% 18,8% 1,38 (1,13; 1,68) 1,07 (0,77; 1,48) Mono-umættede 11,0% 19,3% 1,30 (1,07; 1,59) 0,95 (0,64; 1,39) Poly-umættede 2,9% 6,4% 0,89 (0,73; 1,09) 0,68 (0,53; 0,88) Trans-fedtsyrer 1,3% 2,9% 1,34 (1,09; 1,64) 1,53 (1,16; 2,02) *) De 20% med højest indtag i forhold til de 20% med lavest indtag. **) Korrigeret for alder, indtag af de øvrige fedtsyre-typer, samt for en række andre faktorer. 3.1 Gør rede for undersøgelsens design og for dens hovedresultater. 3.2 Diskutér mulige kilder til bias, herunder i hvilken retning de kan have påvirket resultatet. Nævn, med begrundelse, yderligere faktorer, som det kunne være relevant at korrigere for i den multivariate analyse. 3.3 Undersøgelsen er gennemført blandt sygeplejersker. Kan der have været nogle begrundelser for dette? Giver det nogle begrænsninger i undersøgelsens eksterne validitet? I en hollandsk undersøgelse fulgtes 667 mænd, som i 1985 boede i Zutphen kommune, og som var 64-84 år, frem til 1995 med hensyn til fatalt og ikke-fatalt myokardieinfarkt. Hver deltager, og om muligt hans partner, blev interviewet om hans kost den sidste måned før interviewet. Oplysning om dødsfald, dødsårsager og ikke-fatalt myokardieinfarkt blev indhentet på lignende måde som i Nurses' Health Study, men proceduren var simplere, dels fordi udgangspunktet var en geografisk afgrænset population, dels på grund af et mere overskueligt sundhedsvæsen og en sikrere befolkningsregistrering end i USA. Tabel 3-2 viser hovedresultater fra undersøgelsen. Tabel 3-2. The Zutphen Elderly Study: Risiko for fatalt og ikke-fatalt myokardieinfarkt i relation til indtagelse af trans-fedtsyrer. % af energi-indtagelse Relativ risiko* for myokardieinfarkt Fedtsyre type Laveste 1/3 Højeste 1/3 Korrigeret for alder Multivariat analyse** Trans-fedtsyrer 2,4% 6,4% 2,03 (1,24; 3,34) 2,00 (1,07; 3,75) *) De 33% med højest indtag i forhold til de 33% med lavest indtag. **) Korrigeret for alder, indtag af de øvrige fedtsyre-typer, samt for en række andre faktorer. 3.4 Gør rede for undersøgelsens hovedresultat og sammenlign det med resultatet fra Nurses' Health Study. 4
Ud over de to nævnte studier er der gennemført yderligere 2 tilsvarende undersøgelser. I Figur 3-1 er resultaterne fra de 4 undersøgelser sammenstillet. De viste odds ratioer udtrykker ændringen i risiko for myokardieinfarkt ved en stigning i indtaget af trans-fedtsyrer med 2% af det samlede energi-indtag, altså f.eks. fra 3% til 5%. Kategorien 'Pooled' betegner det samlede resultat (det vægtede gennemsnit) af en meta-analyse af de 4 studier. Figur 3-1. Meta-analyse af 4 observerende studier af sammenhængen mellem indtag af transfedtsyrer og risiko for myokardieinfarkt 5. ZES CPS HPS NHS Pooled.5 1 1.5 2 2.5 Relativ risiko (95% CI) 3.5 Gør rede for hovedresultatet af meta-analysen vist i figur 3-1. Hvilket af studierne har bidraget med størst vægt ved fastlæggelsen af det vægtede gennemsnit? 3.6 Resultatet fra the Nurses' Health Study afviger noget fra resultatet af de øvrige studier. Diskutér mulige forklaringer på dette. 5) ZES: Zutphen Elderly Study. CPS: Alpha-Tocopherol Beta-Carotene Cancer Prevention Study. HPS: Health Professionals followup study. NHS: Nurses' Health Study 5
Opgave 4 Metoderne til fjernelse af nyresten har ændret sig meget de senere år. Almindelig åben kirurgisk fjernelse er undertiden erstattet med knusning eller fjernelse af sten gennem endoskop. Tabel 4-1 og 4-2 viser resultaterne af en opgørelse af behandlingsresultaterne ved henholdsvis åben kirurgi og endoskopisk stenfjernelse ved "London Stone Centre". De kirurgiske behandlinger blev gennemført fra 1972-80 og de endoskopiske behandlinger fra 1980-85. Behandlingen betragtedes som en succes, hvis der ikke fandtes stenrester på mere end 2 mm i diameter 3 måneder efter behandlingen. Tabel 4-1. Behandlingsresultater 3 måneder efter kirurgisk eller endoskopisk fjernelse af nyresten. Behandlingsresultat Behandling succes mislykket I alt Åben kirurgi 273 77 350 Endoskopisk 289 61 350 Tabel 4-2. Behandlingsresultater 3 måneder efter kirurgisk eller endoskopisk fjernelse af nyresten, stratificeret efter nyrestenens størrelse ved behandlingens start. Sten < 2cm Sten 2 cm Behandling succes mislykket succes mislykket Åben kirurgi 81 6 192 71 Endoskopisk 234 36 55 25 4.1 Beskriv, vurdér og diskutér behandlingsresultaterne på baggrund af Tabel 4-1 og 4-2. Opgave 5 Læs introduktionen, metode- og resultatafsnittet (side 233-237) i artiklen Ness, R.B. et al: Cocaine and tobacco use and the risk of spontaneous abortion. New England Journal of Medicine1999;340: 333-339. Tabel 2 viser, at risikoen (odds ratioen) for spontan abort var 1,4 gange højere for nuværende, selvrapporterede rygere (tobacco use, currently) sammenlignet med ikke-rygere. Risikoen (odds ratioen) for spontan abort var 1,9 gange højere for kvinder med cotinin i urinen sammenlignet med kvinder uden. Forskellen kan i princippet skyldes informationsbias. 5.1 Diskuter og begrund med udgangspunkt i designet og oplysninger fra tabel 2, om du mener, at der i givet fald er tale om differentieret eller ikke-differentieret misklassifikation af de selvrapporterede rygeoplysninger. Cotinin er et nedbrydningsprodukt fra nikotin og kan bl.a. måles i urinen. Grænsen for hvornår man er ryger sættes i flere andre studier ved 200 ng/ml. Antag i besvarelsen af 6
spørgsmål 5.2, at en grænse på 200 ng/ml er fornuftig og at der er en stigende risiko for spontan abort med stigende tobaksforbrug. 5.2 Kunne den i tabel 2 viste forskel på effekten af selvrapporteret rygning og rygning målt vha. cotinin (OR=1,4 hhv. 1,9) forklares ved den cotiningrænse der anvendes i dette studie for, hvornår man klassificeres som ryger? Begrund svaret. 7