Det Danske Bloddonorstudie M Version 8

Transkript

1 Det Danske Bloddonorstudie M Version

2 Det Danske Bloddonorstudie Af Christian Erikstrup 1, Ole Birger Vesterager Pedersen 2, Kaspar René Nielsen 3, Torben Barington 4,Henrik Hjalgrim 5, Henrik Ullum 6 1 Klinisk Immunologisk Afdeling, Århus Universitetshospital 2 Klinisk Immunologisk Afdeling, Århus Næstved Sygehus 3 Klinisk Immunologisk Afdeling, Aalborg Sygehus 4 Klinisk Immunologisk Afdeling, Odense Universitetshospital 5 Afdeling for Epidemiologisk Forskning, Statens Serum Institut 6 Klinisk Immunologisk Afdeling, Region Hovedstaden FORMÅL Dødeligheden blandt bloddonorer er estimeret til at være 60 % reduceret i forhold til baggrundsbefolkningen. Tilsvarende har bloddonorer med en høj donationsfrekvens, såkaldte superdonorer, 35 % reduceret dødelighed sammenlignet med bloddonorer, der har doneret få gange. Med udgangspunkt i Det Danske Bloddonorstudie (DBDS) vil vi undersøge om bloddonation i sig selv har en gavnlig effekt på helbredet, eller alternativt om superdonorer gennem blodbankernes selektion udmærker sig ved et særligt godt helbred. De to alternativer belyses ved at bestemme genetiske (arvelige) faktorer og niveauet af biomarkører for betændelsesrelaterede faktorer af betydning for immunsystemet og jernstofskiftet, samt samkøring med registerdata for demografi, sygdomme og medicinforbrug demografiske forhold med følgende overordnede formål: a) at teste om superdonorer har lavere niveau af inflammatoriske markører (herunder CRP) end donorer der donerer få gange, b) at teste om inflammatoriske markører, demografiske faktorer, tidligere sygdomme, tidligere eller aktuelt medicin forbrug prædikterer efterfølgende donationsfrekvens samt om disse faktorer er uafhængige i forhold til prædiktion af efterfølgende sygelighed eller overlevelse i løbet af 20 års follow up og c) at teste om der findes genetiske faktorer, som er bestemmende for sygelighed, overlevelse og for om man bliver superdonor. BAGGRUND I Danmark er der bloddonorer, svarende til 6,7% af alle personer i aldersgruppen år (1). Bloddonorer udgør en selekteret skare, både fordi de har meldt sig selv og fordi de skal opfylde krav vedrørende sundhedstilstand og adfærd, hvilket formentligt er med til at forklare deres reducerede dødelighed (2). Foruden donorselektion er forskellen i dødeligheden mellem donorer og baggrundsbefolkningen i ældre studier blevet tilskrevet en effekt af selve bloddonationen (3). I et prospektivt kohortestudie af mænd i Finland observeredes 86% færre myokardieinfarkter blandt bloddonorer end blandt ikke-donorer (4). De studier, der postulerer en gavnlig helbredsrelateret effekt af bloddonation per se, har på grund af insufficiente data ikke formået på overbevisende maner at håndtere den såkaldte healthy donor effect, der dækker over, at kun 2

3 potentielle donorer som opfylder blodbankens kriterier og som føler sig ved godt helbred vælger at donere blod. Det er velbeskrevet at selvoplevet helbred blandt voksne personer i normalbefolkningen er blandt de stærkeste prædiktorer for overlevelse (5). Da bloddonorer ved hver tapning spørges om de føler sig fuldstændigt raske udgør dette spørgsmål i sig selv en væsentlig selektionsmekanisme der kan forstærke healthy donor effekten. I Skandinavien er bloddonationer fra 1 million donorer siden 1968 blevet registreret og samlet til forskningsbrug i SCANDAT databasen (6). Som illustreret i nedenstående figur, har indledende undersøgelser af donorer fra SCANDAT påvist en faldende risiko for at dø på 2% for hver ekstra registreret donation. Figur. Donoroverlevelse (Mortality Rate Ratio) afhængig af antal givne donationer. SCANDAT (upubliceret) Trods det omfattende datamateriale er det ej heller med SCANDAT muligt at fastslå om denne sammenhæng skyldes selektion af stadig sundere donorer, eller om den skyldes en reel beskyttende helbredseffekt af bloddonation. Såfremt den observerede effekt var reel og ikke blot et resultat af selektion, ville vi i Danmark hypotetisk kunne undgå 58% af alle dødsfald blandt personer i alderen år, hvis alle danskere var bloddonorer. CRP status mål for donorers helbred CRP er en uspecifik markør for inflammation, der måles rutinemæssigt på kliniske afdelinger, og er stærkt forhøjet under akutte bakterielle infektioner. Desuden har adskillige studier vist, at selv mindre stigninger i CRP er associeret med udvikling af senere manifest sygdom f.eks. iskæmisk hjertesygdom (7) eller reumatoid artrit (8). Kropsvægt, insulin resistens og indtagelse af p-piller vides at være associeret til CRP niveauet (9;10). Variationer i CRP gensekvensen i form af enkelt nukleotid polymorfier (SNPs) påvirker produktionen af CRP og dermed det cirkulerende CRP niveau stærkt (7). Derudover påvirkes CRP niveauet af bl.a. IL1B polymorfier (11). Det er også vist, at øget CRP niveau ikke er kausalt forbundet med udvikling af hjertekarsygdom, da personer med polymorfier i genet kodende for CRP, medførende øget produktion, ikke er i øget risiko (12). 3

4 Inflammation og anæmi Det har længe været ventet, at der var en kausal sammenhæng mellem inflammation og udviklingen af anæmi under kronisk sygdom, men mekanismen var ukendt indtil for nylig, hvor proteinet hepcidins effekter blev beskrevet. Interleukin (IL)-6, der produceres som et af de første cytokiner under en akut inflammatorisk proces, opregulerer den hepatiske produktion af hepcidin. Dette fører til sekvestrering af jern, der dermed ikke er tilgængeligt for produktion af hæmoglobin (13). Genet, der koder for hepcidin, hedder HAMP (hepcidin antimicrobial peptide). Hepcidin har direkte antimikrobiel aktivitet (14;15). Herudover virker hepcidin også indirekte anti-mikrobielt, da mange mikroorganismer behøver jern for at kunne reproducere sig selv. FORSØGETS METODE Forsøgspersoner, herunder hvervning af deltagere Vi forventer over en otte-årig periode startende fra foråret 2010 at indrullere i størrelsesordenen bloddonorer i alderen år i kohorten fra blodbankerne i Region Hovedstaden, Region Midtjylland, Region Sjælland, Region Nordjylland og Region Syd. Studiet er således landsdækkende og kan benyttes til at påvise regionale forskelle og forskelle mellem land og by. Inklusionskriteriet er, at forsøgsdeltager er bloddonor og mellem 18 og 67 år. Dermed er alle deltagere ved inklusionen raske, myndige og ikke-gravide eller ammende. Der er ikke andre eksklusionskriterier end de som gælder for bloddonorer i almindelighed. Inden inklusionen vil donor være informeret om projektet via donorforeningens Donornyt og via opslag i blodbanken. Mundtlig og skriftlig deltagerinformation samt samtykkeerklæring udleveres på tappelejet, og donor underskriver erklæringen på lejet. Donorer, der ønsker længere betænkningstid, kan have underskrevet samtykkeerklæring med ved næste fremmøde, hvorefter donor inkluderes i projektet. Donorer har ret til at tage et familiemedlem, en ven eller en bekendt med til informationssamtalen. Til brug for de beskrevne studie følges hver af donorerne i 20 år fra indrulleringsdato. Forskningsbiobanker - blodprøvetagning og opbevaring Til brug for DBDS skal der ikke tappes yderligere blod fra donorerne, da restmateriale fra rutineanalyser i forbindelse med kvalitetssikring af blodet vil blive anvendt til projektets analyser. Der oprettes to forskningsbiobanker: 1: Ifølge de gældende bestemmelser for blodbankerne i Danmark, skal der, såfremt det er muligt, gemmes en arkivprøve fra hver tapning. Prøven skal opbevares indtil et år efter udløbsdatoen for produktet med den længste lagertid (REF:TMS). De aktuelle biobanker indeholdende arkivprøver i såvel Region Hovedstaden som Region Midtjylland er anmeldt til Datatilsynet. I Region Midtjylland hører biobanken ind under den generelle anmeldelse for regionen vedr. patientbehandling i regionalt regi ( ). Plasma opbevares i gelseparerede glas. Glassene er forinden centrifugeret efter max 4 timer, hvorfor studier af labile molekyler er mulige. Med dette projekt gøres 2 ml plasma fra hver arkivprøve, såfremt pågældende donor har tilmeldt sig projektet, tilgængeligt for det aktuelle forskningsprojekt, hvormed formålet med biobanken udstrækkes til også at være en forskningsbiobank. 2: Efter blodtypebestemmelsen der udføres på blodprøver fra alle tapninger vil vi gemme resterende materiale fra prøven. Da materialet skal bruges til oprensning af genomisk DNA behøves kun en prøve per donor. I tappelokalet markeres blodtypeglas fra nytilmeldte, så disse efter endt blodtypebestemmelse kan tages fra 4

5 og indgå forskningsbiobanken. Der er ikke påvist DNA kontaminering i et pilotstudie med 500 prøver undersøgt med meget følsom PCR. For begge biobanker gælder at stregkodemarkering af primærrør med det til donationen tilhørende tappenummer sikrer entydig identifikation af den enkelte prøve, der kun er personhenførbar ved adgang til blodbankernes sikre IT systemer. Alle prøver opbevares i frysehus ved -20ºC, og lokalisationen af de enkelte prøver fremgår af en central database. Da prøverne i forskningsbiobank 1 også indgår i en kvalitetssikringsbiobank destrueres de ikke. Dersom en bloddonor ønsker at udgå af studiet, kan de til hver en tid gøre dette, hvorefter deres prøver ikke vil indgå i den videnskabelige undersøgelse, og prøver fra forskningsbiobank 2 destrueres. Materiale fra biobankerne kan gøres tilgængeligt for analyser, der udføres på andre laboratorier i Danmark eller udlandet. I begge tilfælde vil materialet dog være anonymiseret og kun databehandler i henhold til anmeldelse og godkendelse fra Datatilsynet vil have mulighed for at flette data med den centrale database. Når studiet er tilendebragt, destrueres materialet. Begge biobanker samt databasen er anmeldt til Datatilsynet (ref.nr.) Laboratorieanalyser High sensitivity CRP bestemmes via kommercielt assay (Vitros 5600 fra Ortho). Cytokinniveauer måles via multiplex assay på Luminex platformen (Luminex 100, Luminex Corp., Austin, TX, USA) på 25 µl plasma per måling. Plasma hepcidin koncentration bestemmes via kommercielt kit. Vævstyper vil indgå i analysen i det omfang de allerede er bestemt hos bloddonorerne. DNA oprenses og SNPs bestemmes ved kommercielt kit (Assay by Demand eller Assay by Design, TaqMan SNP Genotyping Assays, Applied Biosystems, Foster City, CA, USA). Solubel urokinase plasminogen activator receptor (supar) niveauer bestemmes med kommercielt tilgængelige ELISA kits. Ligeledes bestemmes antistofniveauer mod Herpes simplex virus type 1, Cytomegalovirus (CMV), Epstein-Barr virus, Human herpes virus type 6, Toxoplasma gondii med enzymimmunoassays. Cytokin-specifikke autoantistoffer (imod IL-1α, IL-6, IL-10, IFNα og GM-CSF) bestemmes ved multiplex-baseret Luminex platform. Spørgeskemavariable vil inkludere livsstilsrelaterede og biometriske variable og spørgsmål vedr. specifikke sygdomme, som kan have betydning for jernniveauer, bloddonation og bloddonors fysiske og psykiske helbred. Databaseopbygning og -vedligeholdelse Følgende data bliver registreret: demografiske oplysninger, oplysninger om dødsårsager, helbredsforhold og om medicinforbrug indhentet fra helbredsrelaterede databaser, oplysninger indhentet ved spørgeskemaer, allerede registrerede blod og vævstyper, serologiske undersøgelser af hscrp og hepcidin, samt SNP analyser i genet for hepcidin og evt. for visse cytokiner. Hver lokalitet (landets fem blodcentre) benytter særskilte, interne databaser opbygget til formålet på samme platform til daglig lagring af information om prøveplacering. Kvartalsvis opdateres en tredje central database, der indeholder de samlede data, hvor CPR-numre erstattes af unikke ikke-personhenførbare ID-numre. Kun projektets styregruppe vil have adgang til personhenførbare data. Spørgeskemaer indscannes én gang månedligt i Region Midtjyllands Blodbank og indgår herefter i fællesdatabasen. De lokale databaser etableres i Microsoft Access, da dette program understøttes direkte på Aarhus Universitetshospital, Skejbys produktionsnet, der er underlagt IT-afdelingens backup- og driftsikkerhedsfunktioner. Databaseopbygning og vedligeholdelse styres fra Region Midtjyllands Blodbank. 5

6 Oplysningerne om forsøgspersonerne beskyttes efter lov om behandling af personoplysninger og sundhedsloven. Biobankerne er anmeldes til Datatilsynet. Datasikkerhed i forbindelse med det elektroniske spørgeskema er sikret ved at data straks efter indtastning på en tablet sendes videre til en midlertidig server. Fra denne server flyttes data over på Region Hovedstadens netværk bag en firewall ved at den sikrede server henter data ind. Der bruges CPR-nummer til at identificere forsøgsdeltagerne i det elektroniske spørgeskema. Når en bruger logger ind med sit CPR-nummer sker det over en sikker forbindelse (https). Når CPR-nummeret tastes i loginfeltet skjules tallene med prikker (standard password prompt). CPR-nummeret bliver med det samme krypteret via en såkaldt hash-funktion, der desuden tillægges en arbitrær foruddefineret værdi. Databasen indeholder hash-værdier for alle CPR-numrene på forsøgsdeltagerne. Svaret bliver knyttet til hash-værdien. Der bliver derfor ikke på noget tidspunkt gemt CPR-numre direkte på serveren. Et CPR-nummer vil altid give samme hash-værdi, men det er ikke muligt at udlede CPRnummeret fra en hash-værdi. Hash-funktionen og databaseadgang bliver skilt, så selvom uvedkommende får tilgang til systemet er data ikke personhenførbare uden adgang til den tilgrundliggende hash-funktion. Såvel funktionerne der skjuler CPR-nummeret med prikker samt krypteringen af CPR-nummer med hashfunktion er ekstra sikkerhedsforanstaltninger i forhold til de normale krav til regionernes IT-sikkerhed. Det er derfor vores vurdering, at tilstrækkelige hensyn til datasikkerheden er taget. Denne opsætning er godkendt af Datatilsynet ( ). Statistiske analyser Efter de første to års follow-up opgøres antallet af donationer givet i løbet af perioden for hver donor. Donorer må maksimalt tappes hver tredje måned, hvorfor de vil kunne give mellem 1 og 8 portioner blod i løbet af de første to år af undersøgelsen. Der vil laves yderligere opgørelser over donationsfrekvens sygelighed og mortalitet med to års mellemrum i 20 år. Ved brug af multipel lineær regression vurderes prædiktorer for donationshyppighed ved at estimere sammenhængen mellem hver af de inkluderede variable og det observerede antal donationer, justeret for effekten af de øvrige variable. I supplerende analyser vurderes prædiktorer for hyppig donation (højeste kvartil) versus sjælden donation (laveste kvartil) ved brug af multivariat logistisk regression. Formål a og b: Med forventeligt donorer i hhv. højeste og laveste kvartil, vil vi f.eks. i en analyse af CRP> 3 mg/l som prædiktor for sjælden donation / sygelighed kunne detektere en signifikant (5% signifikansniveau) relativ forskel mellem sjældne og hyppige donorer på 1.10 med en styrke på 80%, såfremt der er 5,7% med CRP> 3 mg/l blandt de hyppige donorer. Formål c: Vi har fundet høj hyppighed af jernmangel blandt bloddonorer, således har 39% af præmenopausale kvindelige, 22% af postmenopausale kvindelige og 9% af mandlige regelmæssige donorer jernmangel. Samlet set har 12% af donorerne i studiet uanset tappeantal svær jernmangel (ferritin under 15ng/ml). Vi vil derfor bestemme, hvilke genetiske markører, der giver særlig risiko for jernmangel. Med udgangspunkt i enkelt nukleotid mutationer (SNPs), som er kendte fra litteraturen, vil vi undersøge 50 kandidat SNPs, som findes hos minimum 10% af befolkningen og formodes at være involveret i jernomsætning eller jernoptagelse. Disse vil blive replikeret blandt bloddonorer. Med dette setup vil vi kunne finde en association mellem en almindeligt forekommende SNP og jernmangel ( tilfælde) 6

7 med en relativ risiko på 1,09 (power 0.8 og signifikansniveau < 0.001). En i studiet hyppigt forekommende og potentielt jern relateret sygdom som sukkersyge (2000 tilfælde) vil kunne detekteres med en relativ risiko på 1,22. Disse er acceptable niveauer.. BIVIRKNINGER, RISICI OG ULEMPER Blodprøverne der benyttes i dette studium tages primært til andre formål og vi benytter i dette forsøg restmateriale eller en delmængde. Der er derfor ingen risici eller bivirkninger ved studiet. ØKONOMISKE FORHOLD Initiativtagerne til studiet er ansatte i de deltagende blodbanker, se forfatterlisten til denne protokol. Der er desuden nedsat en bestyrelse med deltagere fra afdelingsledelserne i blodbankerne (Bjarne Møller, ledende overlæge, Blodbanken, Århus Universistetshospital, Skejby; Morten Bagge Hansen, ledende overlæge, Blodbanken Region Hovedstaden) samt repræsentanter fra bloddonorernes organisation: Bloddonorerne i Danmark (Jesper Villumsen, generalsekretær, Bloddonorerne i Danmark; Poul Erik Herner Petersen, formand, Bloddonorerne i Danmark). Der indgår ingen kommercielle interesser i projektet. Der er ansøgt om økonomisk støtte fra en række eksterne fonde. Ingen af de forsøgsansvarlige er økonomisk knyttet til private virksomheder, fonde m.v., som har interesser i det pågældende forskningsprojekt. Et eventuelt overskydende støttebeløb vil blive tilbagebetalt til giver. VEDERLAG Der ydes intet vederlag eller anden kompensation til deltagere i projektet. TILGÆNGELIGHED AF OPLYSNINGER Hvert centers forsøgsansvarlige vil fungere som kontaktperson, hvorved forsøgspersonerne er sikret adgang til at få flere oplysninger om projektet. Det pågældende centers kontaktperson vil fremgå af samtykkeerklæringen. Analyserne der udføres på blod fra patienterne er ikke godkendt til diagnostisk brug, hvorfor forsøgspersonerne ikke vil få adgang til deres egne resultater. PRAKTISKE MULIGHEDER FOR PROJEKTETS GENNEMFØRELSE Det er muligt at danne den beskrevne kohorte af danske bloddonorer billigt og med høj deltagelse af forsøgspersoner uden nævneværdigt at påvirke arbejdsrutinerne i de danske blodbanker. Donorer indkaldes løbende, inklusion og information vil blive foretaget af uddannet tappepersonale, mens donor ligger på lejet, ligesom tiden efter tapning, hvor donor restituerer sig, udnyttes til udfyldning af det udleverede spørgeskema. Styregruppen for projektet og oprettelsen af DBDS har den nødvendige erfaring indenfor epidemiologi, genetik og immunologi til at gennemføre projektet. TIDSPLAN Inklusion af donorer i kohorten og oprensning af DNA Analyse af immunologiske og genetiske markører. Dataanalyser. Udarbejdelse af første artikler. Fortsat inklusion af donorer Fortsat inklusion af donorer, oprensning af DNA og analyse af genetiske og immunologiske markører. Dataanalyse gennemføres hvert andet år med opgørelse af dødelighed og sygdomme. Udarbejdelse af artikler. 7

8 OFFENTLIGGØRELSE AF FORSØGSRESULTATER Resultater fra undersøgelsen, såvel positive som negative, vil blive publiceret i anerkendte peer reviewede tidsskrifter og offentliggøres i populærvidenskabelig form på DBDS hjemmeside: Offentliggørelsen vil være i overensstemmelse med lov om behandling af personoplysninger. VIDENSKABSETISK REDEGØRELSE Forsøget vil blive anmeldt til videnskabsetisk komite. Desuden skal projektet godkendes af Datatilsynet. Data vil blive behandlet fortroligt i henhold til lov om behandling af personoplysninger. Da forsøgspersoner kun vil indgå i undersøgelsen efter informeret samtykke og da undersøgelsen ikke medfører nogen som helst helbredsrisiko anses der ikke, at være etiske problemer med studiet. Donorer gives ikke økonomisk kompensation for at deltage i forsøget. ORGANISATION Forsøgsansvarlige: Region Midtjylland: Christian Erikstrup, overlæge, klinisk lektor, ph.d., Klinisk Immunologisk Afdeling, Århus Universitetshospital. Region Hovedstaden: Henrik Ullum, overlæge, klinisk lektor, ph.d., Klinisk Immunologisk Afdeling, Blodbanken, Rigshospitalet, København. Region Sjælland: Ole Birger Vesterager Pedersen, overlæge, ph.d., Klinisk Immunologisk Afdeling, Næstved Sygehus. Region Nordjylland: Kaspar René Nielsen, overlæge, Klinisk Immunologisk Afdeling, Aalborg Sygehus. Region Syddanmark: Torben Barington, overlæge, professor, Klinisk Immunologisk Afdeling, Odense Universitetshospital. Styregruppen: Forsøgsansvarlige samt: Henrik Hjalgrim, overlæge, dr. med., ph.d., Statens Seruminstitut, København. Mikkel Steen Petersen, cand. scient., ph.d., Klinisk Immunologisk Afdeling, Århus Universitetshospital. Erik Sørensen, cand. scient., ph.d., Klinisk Immunologisk Afdeling, Rigshospitalet. 8

9 Referencer (1) Mikkelsen N. Who are the donors in Transfus Clin Biol 2004 February;11(1): (2) Edgren G, Tran TN, Hjalgrim H, Rostgaard K, Shanwell A, Titlestad K et al. Improving health profile of blood donors as a consequence of transfusion safety efforts. Transfusion 2007 November;47(11): (3) Casale G, Bignamini M, de NP. Does blood donation prolong life expectancy? Vox Sang 1983;45(5): (4) Tuomainen TP, Salonen R, Nyyssonen K, Salonen JT. Cohort study of relation between donating blood and risk of myocardial infarction in 2682 men in eastern Finland. BMJ 1997 March 15;314(7083): (5) Sternhagen Nielsen AB, Siersma V, Kreiner S, Conradsen HL, Drivsholm T, Falgaard EL et al. The impact of changes in self-rated general health on 28-year mortality among middle-aged Danes. Scand J Prim Health Care 2009 June 15;1-8. (6) Edgren G, Hjalgrim H, Tran TN, Rostgaard K, Shanwell A, Titlestad K et al. A population-based binational register for monitoring long-term outcome and possible disease concordance among blood donors and recipients. Vox Sang 2006 November;91(4): (7) Hage FG, Szalai AJ. C-reactive protein gene polymorphisms, C-reactive protein blood levels, and cardiovascular disease risk. J Am Coll Cardiol 2007 September 18;50(12): (8) Nielen MM, van SD, Reesink HW, Twisk JW, van de Stadt RJ, van der Horst-Bruinsma IE et al. Increased levels of C-reactive protein in serum from blood donors before the onset of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2004 August;50(8): (9) Yudkin JS, Stehouwer CD, Emeis JJ, Coppack SW. C-reactive protein in healthy subjects: associations with obesity, insulin resistance, and endothelial dysfunction: a potential role for cytokines originating from adipose tissue? Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999 April;19(4): (10) Buchbinder S, Kratzsch J, Fiedler GM, Yar V, Brugel M, Leichtle A et al. Body weight and oral contraceptives are the most important modulators of serum CRP levels. Scand J Clin Lab Invest 2008;68(2): (11) Eklund C, Jahan F, Pessi T, Lehtimaki T, Hurme M. Interleukin 1B gene polymorphism is associated with baseline C-reactive protein levels in healthy individuals. Eur Cytokine Netw 2003 July;14(3): (12) Zacho J, Tybjaerg-Hansen A, Jensen JS, Grande P, Sillesen H, Nordestgaard BG. Genetically elevated C-reactive protein and ischemic vascular disease. N Engl J Med 2008 October 30;359(18): (13) Nemeth E, Rivera S, Gabayan V, Keller C, Taudorf S, Pedersen BK et al. IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidin. J Clin Invest 2004 May;113(9): (14) Park CH, Valore EV, Waring AJ, Ganz T. Hepcidin, a urinary antimicrobial peptide synthesized in the liver. J Biol Chem 2001 March 16;276(11): (15) Lee PL, Beutler E. Regulation of hepcidin and iron-overload disease. Annu Rev Pathol 2009;4:

10 Resumé Det er tidligere i flere videnskabelige undersøgelser blevet konstateret, at bloddonorer har en lavere dødelighed end den almindelige befolkning. Det er ydermere blevet vist, at dødeligheden daler, jo oftere personer donerer blod. Det er velkendt, at bloddonorer er en selekteret skare, som blandt andet udvælges, fordi de er raske, hvilket naturligt vil give en lavere dødelighed. Men trods dette har der været studier der har vist, at den lave dødelighed blandt bloddonorer skulle skyldes bloddonation i sig selv. Vi har derfor sat os for at indrullere bloddonorer i et kohortestudie med det formål at finde årsagen til den reducerede dødelighed blandt bloddonorer, herunder at teste om det kan forklares af bloddonationshyppighed, sociale, demografiske faktorer, registrerede helbredsforhold eller biologiske og genetiske markører indenfor immunsystemet og jernstofskiftet. Forsøget består i, at bloddonorer efter informeret samtykke giver tilladelse til, at der kan indhentes helbredsoplysninger fra registre og at en del af det donerede blod kan bruges til forskning. Blodprøven vil blive opbevaret i en forskningsbiobank under den allerede eksisterende kvalitetssikringsbiobank for bloddonorer. Prøverne vil blive opbevaret under unikke ikke-personhenførbare ID numre. Vi forventer over en 8-årig periode startende fra foråret 2010 at inkludere de første bloddonorer i alderen år i kohorten fra alle landets blodbanker. Da endemålet for projektet er død eller alvorlig sygdom vil projektet forløbe med indhentning af oplysninger indtil Indhentning af data fra registre og beregning af resultater vil blive gjort løbende. Data vil blive behandlet fortroligt i henhold til lov om opbevaring og behandling af personloplysninger. Der er ingen kendte bivirkninger eller risici for forsøgspersonerne ved deltagelse i forsøget. Da forsøgspersoner kun indgår i studiet efter afgivelse af informeret samtykke og da de til hver en tid kan vælge at udtræde af studiet, hvorefter de registrerede data bliver slettet i databasen, anses der ikke at være etiske problemer med studiet. Resultatet af forsøget vil blive offentliggjort i videnskabelige tidsskrifter og via internettet på Forsøget vil blive finansieret af fonde med almene formål. Forsøgsansvarlige har ikke økonomiske interesser i forsøget. Forsøgspersoner modtager ikke vederlag for deltagelse. 10

11 Information til nye forsøgsdeltagere Bloddonorer inkluderes i forsøget af tappepersonale (sygeplejersker) i blodbanker i Danmark. Personalet har forud for forsøgets opstart modtaget undervisning i inklusion af forsøgsdeltagere og information om projektet. Undervisningen gives af styregruppen for projektet. Information til forsøgsdeltagere vil dels foregå ved inklusionssamtalen og dels via medier som bloddonornyt, via internettet samt via opslag og informationsmateriale på tappesteder. Ved inklusion af forsøgspersoner gives den mundtlige information af tappepersonalet. Denne gives under tapning, dersom bloddonoren er interesseret i at høre om projektet. Hvis bloddonoren ikke ønsker at deltage vil informationen ikke blive givet og personen vil ikke blive spurgt igen. Bloddonorer som ønsker at vide mere om projektet får mundtlig information, som beskrevet i den skriftlige deltagerinformation. Desuden udleveres den skriftlige deltagerinformation. Forsøgspersonerne informeres om at de har ret til at have en bisidder med ved informationssamtale og de må i så fald udskyde inkludering til deres næste tapning. Dersom forsøgspersoner ønsker betænkningstid efter, at de har modtaget mundtlig og skriftlig information, kan de tage det skriftlige materiale med hjem. Det vil være muligt for forsøgspersoner, som ønsker betænkningstid, at indsende samtykkeerklæring til Det Danske Bloddonor Studie, eller ved næste tapning at lade sig inkludere i undersøgelsen. Dersom bloddonorer ikke ønsker at deltage vil ikke blive inviteret til undersøgelsen igen. Inklusion eller afvisning af deltagelse i DBDS vil blive registreret digitalt. Information til eksisterende forsøgsdeltagere Eksisterende bloddonorer spørges om deltagelse i spørgeskemaundersøgelse af tappepersonale der er instrueret i at give denne information. Ved inklusion til spørgeskemaundersøgelse af DBDS deltagende forsøgspersoner gives den mundtlige information af tappepersonalet, hvis allerede deltagende bloddonor er interesseret i at høre om projektet. Hvis bloddonoren ikke ønsker at deltage vil informationen ikke blive givet og personen vil ikke blive spurgt igen. Bloddonorer som ønsker at vide mere om projektet får mundtlig information, som beskrevet i den skriftlige tillægsdeltagerinformation om deltagelse i et videnskabeligt forsøg. Desuden udleveres den skriftlige deltagerinformation. Forsøgspersonerne informeres om, at de har ret til at have en bisidder med ved informationssamtale, og de må i så fald typisk udskyde inkludering til deres næste tapning. Dersom forsøgspersoner ønsker betænkningstid efter, at de har modtaget mundtlig og skriftlig information, kan de tage det skriftlige materiale med hjem. Det vil være muligt for forsøgspersoner, som ønsker betænkningstid, at lade sig inkludere i undersøgelsen ved næste tapning. Dersom bloddonor ikke ønsker at deltage vil vedkommende ikke blive spurgt igen. Inklusion eller afvisning af deltagelse i DBDS vil blive registreret digitalt. 11

12 Deltagerinformation om deltagelse i et videnskabeligt forsøg. Forsøgets titel: Det Danske Bloddonorstudie Vi vil spørge, om du vil deltage i en videnskabelig undersøgelse af årsagen til, at bloddonorer har et bedre helbred end andre danskere? Før du beslutter, om du vil deltage i forsøget, skal du fuldt ud forstå, hvad forsøget går ud på, og hvorfor vi gennemfører forsøget. Vi vil derfor bede dig om at læse denne deltagerinformation grundigt og du vil ligeledes blive informeret af personalet i blodbanken. Du er velkommen til at tage et familiemedlem, en ven eller en bekendt med til samtalen. Hvis du beslutter dig for at deltage i forsøget, vil vi bede dig om at underskrive en samtykkeerklæring. Husk, at du har ret til betænkningstid, før du beslutter, om du vil underskrive samtykkeerklæringen. Det er frivilligt at deltage i forsøget. Du kan når som helst og uden at give en grund trække dit samtykke tilbage. Dette vil ikke have indflydelse på hverken din nuværende eller fremtidige mulighed for at være bloddonor. Formål med forsøget Formålet er at finde årsagen til, at bloddonorer har et bedre helbred end mennesker, som ikke donerer blod, derunder at undersøge om årsagen skyldes gener (arveanlæg), forhold indenfor immunsystemet eller selve det at donere blod. Plan for og nytte ved forsøget Hvis du indvilliger i at deltage, vil vi 1. bede om lov til at indhente oplysninger om psykiske og legemlige sygdomme fra helbredsregistre 2. bede om lov til at gemme blodprøver taget i forbindelse med hver tapning i en forskningsbiobank 3. bede dig om at udfylde flere spørgeskemaer på papir eller i elektronisk form i forbindelse med tapning. Du vil kunne blive spurgt om du vil udfylde et spørgeskema de næste 10 år. 4. bede om lov til at kontakte dig, efter at du er udtrådt af donorkorpset, med henblik på at få yderligere oplysninger. Du vil til den tid igen blive spurgt, om du vil deltage i undersøgelsen. Vi vil bruge dine helbredsoplysninger til at opgøre forekomsten af almindelige helbredsrelaterede forhold blandt bloddonorer. Vi vil også undersøge, om de helbredsrelaterede oplysninger og resultater fra analyser på dit blod, har betydning for udvikling af legemlige og psykiske sygdomme, du eventuelt udvikler senere i livet. Den viden som fås gennem undersøgelsen skal bruges til at målrette forskning og behandling indenfor en lang række sygdomme. Vi vil gerne understrege, at oplysninger, som indhentes i forbindelse med forsøget, vil blive behandlet fortroligt og kun blive brugt til forskning. Biologisk materiale Vi ønsker at opbevare blod til forskning i årsager til sygdom. Blodet vil blive opbevaret i en kombineret kvalitetssikrings og forskningsbiobank. Prøverne vil blive opbevaret under et tappenummer og er derfor ikke direkte personhenførbar. Da blodet bliver opbevaret som en del af kvalitetssikringen af blodbanker, vil det ikke blive destrueret, men du kan til enhver tid trække dit samtykke om deltagelse tilbage, hvorefter de helbredsrelaterede data vi har indsamlet bliver destrueret og de afgivne blodprøver ikke længere vil blive anvendt til forskningsformål. Bivirkninger, risici, komplikationer og ulemper Der er ingen kendte risici ved deltagelse i forsøget. Men da der kan være ubehag eller problemer ved deltagelse i forsøget, som vi ikke kender, vil vi bede dig om at fortælle, hvis du oplever problemer i forbindelse med forsøget. Oplysninger om økonomiske forhold Projektet forestås af de danske blodbanker, der løbende vil søge diverse almene fonde om midler til den fortsatte drift. Forsøgsansvarlige har ikke økonomiske interesser i forsøget. Adgang til forsøgsresultater Resultater fra projektet vil blive offentliggjort i videnskabelige tidsskrifter, ligesom offentliggjorte resultater løbende vil blive gjort nemt tilgængelige på hjemmesiden 12

13 Vi håber, at du med denne information har fået tilstrækkeligt indblik i, hvad det vil sige at deltage i forsøget, og at du føler dig rustet til at tage beslutningen om din eventuelle deltagelse. Vi beder dig også om at læse det vedlagte materiale Forsøgspersonens rettigheder i et biomedicinsk forskningsprojekt. Hvis du vil vide mere om forsøget, er du meget velkommen til at kontakte personalet i blodbanken, der har givet dig dette skema eller kontakte forskerne bag undersøgelsen via hjemmesiden Med venlig hilsen Christian Erikstrup, overlæge, klinisk lektor, forsøgsansvarlig Blodbanken Århus Universitetshospital Palle Juul-Jensens Boulevard Århus N Tlf.: info@dbds.dk Henrik Ullum, overlæge, klinisk lektor, forsøgsansvarlig Rigshospitalets Blodbank 2034 Rigshospitalet Blegdamsvej København Ø Tlf.: info@dbds.dk Kaspar Nielsen, overlæge, forsøgsansvarlig Blodbanken Aalborg Universitetshospital Urbansgade Aalborg Tlf.: info@dbds.dk Ole Birger Pedersen, overlæge, klinisk lektor, forsøgsansvarlig Blodbanken Næstved Sygehus Ringstedgade Næstved Tlf.: info@dbds.dk Torben Barington, overlæge, professor, forsøgsansvarlig Blodbanken Odense Universitetshospital J. B. Winsløws Vej Odense C Danmark barington@dadlnet.dk 13

14 Forsøgspersonens rettigheder i et biomedicinsk forskningsprojekt. Som deltager i et biomedicinsk forskningsprojekt skal du vide at: din deltagelse i forskningsprojektet er helt frivillig og kan kun ske efter, at du har fået både skriftlig og mundtlig information om forskningsprojektet og underskrevet samtykkeerklæringen du til enhver tid mundtligt, skriftligt eller ved anden klar tilkendegivelse kan trække dit samtykke til deltagelse tilbage og udtræde af forskningsprojektet. Såfremt du trækker dit samtykke tilbage påvirker dette ikke din ret til nuværende eller fremtidig behandling eller andre rettigheder, som du måtte have du har ret til at tage et familiemedlem, en ven eller en bekendt med til informationssamtalen du har ret til betænkningstid, før du underskriver samtykkeerklæringen oplysninger om dine helbredsforhold, øvrige rent private forhold og andre fortrolige oplysninger om dig, som fremkommer i forbindelse med forskningsprojektet, er omfattet af tavshedspligt opbevaring af oplysninger om dig, herunder oplysninger i dine blodprøver og væv, sker efter reglerne i lov om behandling af personoplysninger og sundhedsloven der er mulighed for at få aktindsigt i forsøgsprotokoller efter offentlighedslovens bestemmelser. Det vil sige, at du kan få adgang til at se alle papirer vedrørende din deltagelse i forsøget, bortset fra de dele, som indeholder forretningshemmeligheder eller fortrolige oplysninger om andre der er mulighed for at klage og få erstatning efter reglerne i lov om klage- og erstatningsadgang inden for sundhedsvæsenet

15 Samtykkeerklæring for projektet: Det Danske Bloddonorstudie Erklæring fra forsøgsansvarlig: Jeg erklærer, at nedenstående forsøgsperson har modtaget mundtlig og skriftlig information om forskningsprojektet. Efter min overbevisning er der givet tilstrækkelig information, herunder om fordele og ulemper, til at træffe et informeret valg. Christian Erikstrup Dato Henrik Ullum Dato Forsøgsansvarlig i Region Midtjylland Forsøgsansvarlig i Region Hovedstaden Kaspar Nielsen Dato Ole Birger Pedersen Dato Forsøgsansvarlig i Region Nordjylland Forsøgsansvarlig i Region Sjælland Torben Barington Forsøgsansvarlig i Region Syddanmark Dato Erklæring fra forsøgspersonen: Jeg har læst den skriftlige information og fået mundtlig information i et sprog jeg forstår om forskningsprojektet: Det Danske Bloddonorstudie. Jeg ved nok om formålet, metoderne, fordele og ulemper til at sige ja til deltage. Jeg er også informeret om at undersøgelsens resultater vil blive behandlet fortroligt og kun blive benyttet til videnskabelige formål. Jeg er informeret om, at det er frivilligt at deltage og at jeg når som helst og uden begrundelse kan trække mit samtykke tilbage og udtræde af forsøget, uden at det påvirker min ret til bloddonation, behandling eller andre rettigheder. Jeg indvilliger i at deltage i forskningsprojektet: Det Danske Bloddonorstudie og har modtaget kopi af samtykkeerklæring samt kopi af den skriftlige information til eget brug. Navn: Ved min underskrift giver jeg tilladelse til: - at blod udtaget i forbindelse med bloddonationstapning kan bruges til forskning i gener (arveanlæg), og immunfaktorer og deres betydning for mit helbred. - at der i fremtiden kan indhentes oplysninger fra registre om mine psykiske og legemlige sygdomme. - at jeg i fremtiden kan kontaktes med henblik på eventuel deltagelse i opfølgende undersøgelser. - at de oplysninger jeg giver ved udfyldelse af spørgeskemaer kan bruges sammen med analyser på mit blod til forskning i faktorer af betydning for mit helbred. Underskrift Dato 15

16 Tillægsdeltagerinformation om deltagelse i et videnskabeligt forsøg. Forsøgets titel: Det Danske Bloddonorstudie Du deltager allerede i Det Danske Bloddonorstudie, som undersøger årsagen til, at bloddonorer har et bedre helbred end andre danskere. Vi vil gerne spørge, om du i forbindelse med forsøget vil svare på flere spørgeskemaer om dit helbred og din livsstil. Det er frivilligt at udfylde spørgeskemaet lige som det er frivilligt at deltage i Det Danske Bloddonorstudie. Du kan når som helst og uden at give en grund trække dit samtykke tilbage. Dette vil ikke have indflydelse på hverken din nuværende eller fremtidige mulighed for at være bloddonor. Plan for og nytte ved forsøget Hvis du indvilliger i at deltage i dette tillæg til Det Danske Bloddonorstudie, vil vi bede dig om at udfylde flere spørgeskemaer på papir eller i elektronisk form i forbindelse med tapning. Du vil kunne blive spurgt, om du vil udfylde flere spørgeskemaer indenfor de næste 10 år. Vi vil bruge dine spørgeskemaoplysninger sammen med de øvrige oplysninger fra Det Danske Bloddonorstudie - dvs. dine andre helbredsoplysninger til at opgøre forekomsten af almindelige helbredsrelaterede forhold blandt bloddonorer. Vi vil også undersøge, om de helbredsrelaterede oplysninger og resultater fra analyser på dit blod, har betydning for udvikling af legemlige og psykiske sygdomme, du eventuelt udvikler senere i livet. Den viden som fås gennem undersøgelsen skal bruges til at målrette forskning og behandling indenfor en lang række sygdomme. Vi vil gerne understrege, at oplysninger, som indhentes i forbindelse med forsøget, vil blive behandlet fortroligt og kun blive brugt til forskning. Se i øvrigt informationen som du oprindeligt fik om Det Danske Bloddonorstudie. Tappepersonalet kan give dig en ny kopi af denne om nødvendigt. Med venlig hilsen Christian Erikstrup, overlæge, klinisk lektor, forsøgsansvarlig Blodbanken Århus Universitetshospital Palle Juul-Jensens Boulevard Århus N Tlf.: info@dbds.dk Henrik Ullum, overlæge, klinisk lektor, forsøgsansvarlig Rigshospitalets Blodbank 2034 Rigshospitalet Blegdamsvej København Ø Tlf.: info@dbds.dk Ole Birger Pedersen, overlæge, klinisk lektor, forsøgsansvarlig Blodbanken Næstved Sygehus Ringstedgade Næstved Tlf.: info@dbds.dk Torben Barington, overlæge, professor, forsøgsansvarlig Blodbanken Odense Universitetshospital J. B. Winsløws Vej Odense C Danmark info@dbds.dk Kaspar Nielsen, overlæge, forsøgsansvarlig Blodbanken Aalborg Universitetshospital Urbansgade Aalborg Tlf.: info@dbds.dk 16

17 Forsøgspersonens rettigheder i et biomedicinsk forskningsprojekt. Som deltager i et biomedicinsk forskningsprojekt skal du vide at: din deltagelse i forskningsprojektet er helt frivillig og kan kun ske efter, at du har fået både skriftlig og mundtlig information om forskningsprojektet og underskrevet samtykkeerklæringen du til enhver tid mundtligt, skriftligt eller ved anden klar tilkendegivelse kan trække dit samtykke til deltagelse tilbage og udtræde af forskningsprojektet. Såfremt du trækker dit samtykke tilbage påvirker dette ikke din ret til nuværende eller fremtidig behandling eller andre rettigheder, som du måtte have du har ret til at tage et familiemedlem, en ven eller en bekendt med til informationssamtalen du har ret til betænkningstid, før du underskriver samtykkeerklæringen oplysninger om dine helbredsforhold, øvrige rent private forhold og andre fortrolige oplysninger om dig, som fremkommer i forbindelse med forskningsprojektet, er omfattet af tavshedspligt opbevaring af oplysninger om dig, herunder oplysninger i dine blodprøver og væv, sker efter reglerne i lov om behandling af personoplysninger og sundhedsloven der er mulighed for at få aktindsigt i forsøgsprotokoller efter offentlighedslovens bestemmelser. Det vil sige, at du kan få adgang til at se alle papirer vedrørende din deltagelse i forsøget, bortset fra de dele, som indeholder forretningshemmeligheder eller fortrolige oplysninger om andre der er mulighed for at klage og få erstatning efter reglerne i lov om klage- og erstatningsadgang inden for sundhedsvæsenet

18 Tillægssamtykkeerklæring for projektet: Spørgeskemaundersøgelser i Det Danske Bloddonorstudie Erklæring fra forsøgsansvarlig: Jeg erklærer, at nedenstående forsøgsperson har modtaget mundtlig og skriftlig information om forskningsprojektet. Efter min overbevisning er der givet tilstrækkelig information, herunder om fordele og ulemper, til at træffe et informeret valg. Christian Erikstrup Dato Henrik Ullum Dato Forsøgsansvarlig i Region Midtjylland Forsøgsansvarlig i Region Hovedstaden Kaspar Nielsen Dato Ole Birger Pedersen Dato Forsøgsansvarlig i Region Nordjylland Forsøgsansvarlig i Region Sjælland Torben Barington Forsøgsansvarlig i Region Syddanmark Dato Erklæring fra forsøgspersonen: Jeg har læst den skriftlige information og fået mundtlig information i et sprog jeg forstår om Spørgeskemaundersøgelser i Det Danske Bloddonorstudie. Jeg ved nok om formålet, metoderne, fordele og ulemper til at sige ja til deltage. Jeg er også informeret om at undersøgelsens resultater vil blive behandlet fortroligt og kun blive benyttet til videnskabelige formål. Jeg er informeret om, at det er frivilligt at deltage og at jeg når som helst og uden begrundelse kan trække mit samtykke tilbage og udtræde af forsøget, uden at det påvirker min ret til bloddonation, behandling eller andre rettigheder. Jeg indvilliger i at deltage i forskningsprojektet: Spørgeskemaundersøgelser i Det Danske Bloddonorstudie og har modtaget kopi af samtykkeerklæring samt kopi af den skriftlige information til eget brug. Navn: Ved min underskrift giver jeg tilladelse til: - at de oplysninger jeg giver ved udfyldelse af spørgeskemaer kan bruges sammen med analyser på mit blod til forskning i faktorer af betydning for mit helbred. Underskrift Dato 18