Vejledning om forskning i menneskets arvemasse

Transkript

1 Vejledning om forskning i menneskets arvemasse De videnskabsetiske komiteers Uddannelsesdag 2018 Kirsten Ohm Kyvik, professor, medlem af Den Nationale Videnskabsetiske Komité (NVK) og Maj Vigh, specialkonsulent i NVKs sekretariat.

2 Videnskabsetik i genomforskning - Fagligt om genetik og genomforskning - Hvorfor byder genomforskningen på særlige videnskabsetiske overvejelser? - NVK s nye genomvejledning - Protokollen - God genominformation - Kriterier for dispensationer

3 Fagligt om genetik og genomforskning Side 3

4 Human Genome Program, U.S. Department of Energy, Genomics and Its Impact on Medicine and Society: A 2001 Primer, 2001

5

6 Hvad ved vi om det humane genom? Nogle tal Genomet indeholder 3 mia nucleotid baser (A, C, T, and G) Et gennemsnitligt gen indeholder 3000 baser, med størrelsen varierer. Det største indeholder 2,4 millioner baser Der er ca gener i det humane genom. Meget mindre end først antaget Næsten alle baser (99.9%) er ens i alle mennesker

7

8

9 Hvad ved vi om det humane genom? Nogle tal Genomet indeholder 3 mia nucleotide baser (A, C, T, and G) Et gennemsnitligt gen indeholder 3000 base, med størrelsen varierer. Det største indeholder 2,4 millioner baser Der er ca gener i det humane genom. Meget mindre end først antaget Næsten alle baser (99.9%) er ens i alle mennesker Gener udgør få procent af genomet, funktionen af det andet kender vi kun i begrænset omfang

10 DNA kan findes andre steder end i cellerne Hvad ved vi om det humane genom? Nogle tal Genomet indeholder 3 mia nucleotide baser (A, C, T, and G) Et gennemsnitligt gen indeholder 3000 base, med størrelsen varierer. Det største indeholder 2,4 millioner baser Der er ca gener i det humane genom. Meget mindre end først antaget Næsten alle baser (99.9%) er ens i alle mennesker Gener udgør få procent af genomet, funktionen af det andet kender vi kun i begrænset omfang Andet: Gener arbejder ikke hele tiden, de kan tændes og slukkes. Epigenetiske mekanismer

11 Institut for Cellulær og Molekylær Medicin KLASSISK METODE TIL KORTLÆGNING AF EN MUTATION 1) DNA isoleres fra blodprøve 2) Det interessante stykke DNA opformeres ved PCR 3) Det opformerede stykke sekventeres 4) Analyseres for mutation MUTATION Tak til Karen Brøndum-Nielsen for brug af slide

12 KLASSISK METODE TIL KORTLÆGNING AF EN MUTATION TIDSFORBRUG 1) DNA isoleres fra blodprøve 2) Det interessante stykke DNA opformeres ved PCR 3) Det opformerede stykke sekventeres 4) Analyseres for mutation 4 timer over 2 dage Et par timer på en dag 4 timer over 2 dage Et par timer på en dag Herefter har man måske mutationsundersøgt 1/25 del af et gen. Institut for Cellulær og Molekylær Medicin Tak til Karen Brøndum-Nielsen for brug af slide

13 NEXT GENERATION SEQUENCING DNA isolering Forbehandling Flow celle Sekvenator Institut for Cellulær og Molekylær Medicin

14 Institut for Cellulær og Molekylær Medicin Sted, dato

15 BIOINFORMATISK DATABEHANDLING Institut for Cellulær og Molekylær Medicin

16 NEXT GENERATION SEQUENCING 1) Oplysninger om individets SAMLEDE ARVEMASSE meget hurtigere end før 2) Forholdsvis billigt og prisen falder! 3) Efter bioinformatisk behandling fremkommer oplysninger om 1000vis måske vis af mutationer. Oplysningerne gemmes 4) For langt den overvejende del af mutationerne kendes den umiddelbare betydning ikke aktuelt men det er kun et spørgsmål om tid Institut for Cellulær og Molekylær Medicin

17 Hvorfor rejser genomforskning særlige overvejelser?

18 Hvorfor byder genomforskningen på særlige videnskabsetiske overvejelser? Fremskridtene inden for molekylærbiologi, herunder omfattende kortlægning af genomet, indebærer et enormt potentiale ift. forbedring af patientbehandling. Side 18 Personlig medicin kan tilpasses den enkelte person og medføre færre bivirkninger eller unødige bivirkninger kan undgås Genomforskning er komplekst og kræver involvering af nye typer af specialister i forhold til fortolkning og håndtering af data Fremskridtet kan kun muliggøres under respekt for forsøgspersonernes rettigheder, fx krav om selvbestemmelse, beskyttelse af helbredsoplysninger og værn om deres integritet Hensynet til forsøgspersoners rettigheder, sikkerhed og velbefindende går forud for videnskabelige interesser

19 Hvorfor byder genomforskningen på særlige videnskabsetiske overvejelser? Genomforskning genererer store mængder af overskudsinformation Side 19 Fulde betydning ukendt Patienten er ikke bekendt med alt dette Normalt må forskere kun få udleveret/have adgang til relevante og nødvendige sundhedsdata Genomdata kan ikke i ordets bogstavelige forstand anonymiseres USA har forbudt offentliggørelse af genomsekvenser pga risiko for identificering

20 Hvorfor byder genomforskningen på særlige videnskabsetiske overvejelser? Oplysninger om aktuelle helbredsforhold OG risikofaktorer i fht fremtidig sygdom. Side 20 Nødvendigt med beredskab i relation til tilbagemelding til forsøgspersoner om tilfældighedsfund Hvordan sikre forsøgspersonens vilje omkring tilbagemelding af helbredsfund? Forsøgspersoner efterspørger ikke selv kortlægningen af arvemassen Retten til ikke viden er særligt relevant i genomforskning Forsøgspersoner har ret til at blive skærmet mod at blive påført unødig bekymring Hvordan skærmer vi børn og unge? Retten til en åben fremtid. Børn kan ikke selv give forskningssamtykke

21 Hvorfor byder genomforskningen på særlige videnskabsetiske overvejelser? Omfattende sekventering er indgribende for den enkelte forsøgsperson OG for dennes familie Side 21 Kalder på særlige beskyttelseshensyn Generne bærer vi med os hele livet Information om gener adskiller sig derved fra de fleste andre sundhedsoplysninger, som typisk er dele af et øjebliksbillede. Data har mere vidtrækkende betydning og er derfor særligt sensitive

22 Hvorfor byder genomforskningen på særlige videnskabsetiske overvejelser? Genomdata kan have en mere stigmatiserende karakter Side 22 Vil kunne forudsige noget om en persons fremtid, fremtidige sygdomme eller livsforløb, herunder uddannelsesmuligheder, hvor genetikken spiller ind. Forsker har tavshedspligt omkring genomdata Kan have interesse for arbejdsgivere, forsikringsselskaber (forbud i mange lande) domstole i straffesager (i USA) og virksomheder (direkte markedsføring af sundhedsprodukter) Forsøgspersonen skal skærmes

23 Hvorfor byder genomforskningen på særlige videnskabsetiske overvejelser? Ofte eksplorative undersøgelser Udvikler teorier, i mindre grad test af hypoteser. Side 23 Skal det fremgå, hvad formålet er, hvad man søger man efter og hvilke metoder og analyser vil man udføre Farmakogenetiske undersøgelser (Lægemiddelvirksomhed kan lede efter gen der prædikterer respons på et lægemiddel) Eksempel i en konkret sag: Vi udtager en blodprøve. Fra denne prøve vil DNA blive oprenset og gemt mhp studier af relevante gener, der bestemmes ud fra litteraturen og/eller RNAseq. Vi er bekendt med NVK s vejledning i genomer. Ny forskning i de tørre afledte data fra et allerede godkendt projekt skal ikke anmeldes til en videnskabsetisk komité. Ved genomforskning tilsiger datas følsomhed, at ny forskning i de afledte data skal anmeldes igen ( byggetilladelsesmodel )

24 Hvorfor byder genomforskningen på særlige videnskabsetiske overvejelser? Anmeldelse af genomsager: Side 24 Informeret samtykke til udtagning af biologisk materiale fra forsøgspersonerne = anmeldelse til den regionale videnskabsetisk komité Dispensation fra samtykke, fordi materialet allerede er udtaget til patientbehandling eller er udtaget i et tidligere forskningsprojekt = anmeldelse til National Videnskabsetisk Komité

25 NVK s nye genomvejledning Side 25 Krav til protokollen

26 Hvad er omfattende kortlægning af individdets arvemasse? Helgenomsekventering Whole Genome Sequencing (WGS) Total exom sekventering - Whole Exome Sequencing (WES) Total RNA-sekventering, f.eks sekventering af RNA fra humane tumorer Genome Wide Associations Studies (GWAS) med kortlægning af sjældne varianter, fx Infinium Global Screening Array fra Illumnia (kan have prædiktiv værdi for forsøgspersonen) Epigenetiske undersøgelser baseret på NGS-metoder med DNA-sekventering af et stort antal områder i arvemassen Side 26

27 Ej omfattet af begrebet: Targeteret sekventering (selvom der bruges NGS) Side 27 Genome Wide Association Studies (GWASundersøgelser) almindelige varianter NVK anbefaler: Selv om der ikke anvendes metoder til omfattende sekventering, kan komiteerne overveje at anvende retningslinjerne analogt, hvis risiko for væsentlige helbredsmæssige fund

28 Baggrund Analysen indeholder mange trin Side 28 Selve sekventeringen, dvs. generering af DNA sekvenser Bioinformatiske behandling af data (alignment, variant calling og variant annotation). For at sikre transparens må forsøgsprotokollen indeholde tilstrækkelige oplysninger Begrebet et specifikt formål udfordres

29 Protokollen bør indeholde information om: Hvilken del af genomet, der undersøges (gen-paneler, exomer, hele genomet, epigenomet, RNA) Side 29 Hvilken type sekvenser der ønskes undersøgt (sjældne eller hyppige varianter, strukturelle varianter etc) Hvilken sekventeringsplatform eller højdensitetsarray der planlægges anvendt Hvilke bioinformatiske værktøjer der planlægges anvendt til f.eks. variant calling, annotering og validering Hvilken sekventeringsdybde der planlægges Hvordan planlægges opbevaring af rådata, hvor, og hvor længe Vurdering af den forventede hyppighed af tilfældighedsfund med begrundelse

30 De bioinformatiske analyser Der kan fokuseres på specifikke områder i genomet ved den bioinformatiske analyse Side 30 Der kan ses bort fra data fra andre områder således at disse ikke behandles bioinformatisk, fx ved at undlade at kalde varianter, eller bortfiltrere alle kaldte varianter, i de gener der ikke ønskes undersøgt. American College of Medical Genetics and Genomics liste over ændringer i specifikke gener Skal fremgå af projektbeskrivelsen

31 Sekundære fund (tilfældighedsfund) Ved fremkomst af mulige tilfældighedsfund oprettes en komité af sagkyndige der skal: Side 31 Vurdere betydningen af fundet Om der skal ske tilbagemelding Processen for en evt tilbagemelding Medlemmer kan fx være en klinisk genetiker, en speciallæge inden for sygdomsområdet eller en molekylærbiolog Der kan etableres samarbejde med en klinisk genetisk afdeling på et sygehus, eller en komité kan nedsættes af den klinisk etiske komité på et sygehus

32 NVK s nye genomvejledning God genominformation

33 God genominformation Den nye genomvejledning sætter især fokus på større åbenhed og transparens. Der gives svar på: Side 33 Hvad sker der med mine genomdata? Hvem får adgang? I hvilken form? Med hvilket formål? I hvor lang tid?

34 God genominformation Beskrivelse af teknikken, formålet og evt. forskersamarbejder: Side 34 At der er tale om omfattende kortlægning af forsøgspersonens arvemasse Teknikken (helgenomsekventering eller total exom sekventering etc.) Hvilken viden forventer forsker at få Om forsøgspersonen selv kan have nytte af forsøget og da hvilken (fortsættes)

35 God genominformation Hvis forsker har et forskningssamarbejde med andre indenlandske eller udenlandske samarbejdspartnere: Side 35 Samarbejdspartneren navn Hvad samarbejdet går ud på Hvilke data, der gives adgang til (kodet?) At persondata bliver beskyttet efter databeskyttelseslovgivningen Evt. overførsel til udlandet? Evt. støttebeløb fra virksomheder eller fonde (NB: Støtten til forsker kan fx være, at en virksomhed foretager sekventeringen vederlagsfrit)

36 God genominformation Ved undersøgelse, hvor der kan være risiko for mutationer i højpenetrante gener: Side 36 At der før et evt. samtykke vil blive tilbudt genetisk rådgivning At der ikke er tale om en patientundersøgelse, men at der alligevel i sjældne tilfælde kan fremkomme viden om en alvorlig genetisk sygdom (tilfældige fund), som kan helbredes og som der vil blive informeret om At man kan fravælge denne viden, hvis man tydeligt oplyser det At pårørende kan informeres, hvis informationen kan forebygge dødsfald eller alvorlig forringelse af helbredet

37 God deltagerinformation Forsøgsresultater og evt. opbevaring af data: Side 37 Hvordan forsøgspersonen kan få information om resultatet af undersøgelsen Om genomdata opbevares efter projektets afslutning med henblik på fremtidig forskning Bemærk, at de almindelige regler vedrørende information af forsøgspersoner i biobankforskning gælder

38 God genominformation NVK har udarbejdet en valgfri fortrykt informationsstandard Side 38 Forsker kan sætte teksten ind i deltagerinformationerne og udfylde med den konkrete information Informationen er lidt længere end det normalt ses, da det er særligt komplekst og særligt følsomme data, man giver adgang til Da at forsker ofte opbevarer disse data efter projektets afslutning, er der behov for fuld gennemsigtighed. Herved skabes tillid til denne særlige forskning, som der er store forventninger til

39 God genominformation Standardsamtykkeerklæring: Side 39 Jeg er informeret om, at dette er et forskningsprojekt, hvori der indgår omfattende kortlægning af arvematerialet. Jeg er også informeret om, at der i sjældne tilfælde kan blive opdaget ændringer i mine gener, som kan medføre en alvorlig sygdom, der kan forebygges eller behandles. Jeg kan i givet fald blive kontaktet. I de sjældne tilfælde, hvor en forsøgspersoner ønsker at fravælge livreddende viden - Fravalgserklæring: Jeg ved, at der i sjældne tilfælde kan opstå viden om ændringer i mine gener, der kan resultere i alvorlig forringelse af mit helbred, men som kan behandles. Selvom information og behandling evt. vil kunne redde mit liv, så ønsker jeg ikke at modtage viden herom. Jeg har haft en samtale med forsøgslægen om konsekvenserne af mit fravalg.

40 Genomforskning med ansøgning om dispensation

41 Dispensationssager NVK lægger vægt på: At formålet med det nye projekt ikke kan være væsentligt anderledes end det oprindelige projekt at forsøgspersonerne tidligere er informeret om, at der vil ske undersøgelser af arveanlæg (gener), at en del af deltagerne har haft mulighed for at tage stilling til, om de ønsker tilbagemelding om væsentlige helbredsmæssige fund, at en væsentlig del af deltagerne antages at være afgået ved døden Side 41

42 Dispensationssager - fortsat at der ikke er anlagt en analysestrategi, hvor der søges efter kendte varianter af betydning for andre alvorlige sygdomme, hvorfor risikoen for sekundære fund er så lille som mulig at der opstilles klare og hensigtsmæssige retningslinjer for håndtering af sekundære fund i overensstemmelse med NVKs retningslinjer Det anbefales at nedsætte sagkyndig komité til at vurdere betydning af sekundære fund og processen for evt. tilbagemelding til forsøgspersonen Side 42

43 Forskning i materiale - kliniske biobanker Dispensation fra samtykkekravet vedr. materiale fra kliniske biobanker forudsætter: Side 43 at materialet er indsamlet og opbevares efter de gældende regler, bl.a. Sundhedslovens kapitel 5 og 7 om samtykke og om ret til selvbestemmelse over biologisk materiale. at der er tale om biologisk materiale, som er udtaget fra patienter i behandlingsøjemed.

44 Tak for i dag! Side 44