23. BILLEDDIAGNOSTIK Revideret: Oktober 2014 (Mstaging

Transkript

1 DUCG S NATIONALE RETNINGSLINIER FOR DIAGNOSTIK OG BEHANDLING AF PROSTATACANCER Forfattere: Lars Jelstrup Petersen og Bodil Ginnerup Pedersen 23. BILLEDDIAGNOSTIK Revideret: Oktober 2014 (Mstaging juli 2015) Næste revision: Oktober 2015 Denne vejledning er baseret på EAU 2014 guideline fraset afsnittet om M-staging, som er baseret på EAU 2015 (marts version) guideline. 1. Påvisning af cancer For anvendelse af TRUS, se kapitel 7. Multiparametrisk magnetisk resonans imaging (mpmri) af prostata udføres på enkelte centre i Danmark og kræver nogen erfaring for at opnå tilstrækkelig billedkvalitet, korrekt evaluering og struktureret rapportering. Som minimum bør udføres højopløselige T2-vægtede sekvenser i det axiale og coronale plan kombineret med mindst to af tre funktionelle sekvenser (diffusionsvægtet MRI, dynamisk kontrastforstærket og H1-spektroskopi). Der er udarbejdet et scoringssystem (PIRADS-gradering, Prostate Imaging Reporting and Data System) til brug for kortfattet, præcis og struktureret rapportering af fund. Systemet er dog ikke fuldt udviklet og valideret [1;2]. Der foreligger ikke randomiserede studier, der sammenligner mpmri med standardudredning med TRUSbiopsi. Hovedparten af studierne vedr. den diagnostiske præcision af mpmri er udført i populationer med vedvarende forhøjet PSA og negative TRUS-biopsier og på centre med stor dedikation til og forskningsaktivitet på området. Her har mpmri særligt vist sig velegnet til påvisning af anteriore tumorer, der sædvanligvis ikke nås ved rutinemæssig TRUS-biopsi. Ved sammenligning med prostatektomipræparater er det påvist, at sensitiviteten for mpmri afhænger af tumorvolumen og aggressivitet målt ved Gleason score. Således er der rapporteret sensitiviteter på op til 29 %, 54 % og 75 % for volumina på hhv. < 0.5 ml, ml, > 2ml og Gleason score 6. Ved Gleason score 7 øges disse værdier til hhv. 63 %, 88 % og 97 % og ved Gleason 8 eller mere op til hhv. 80 %, 93 % og 100 %. Et studie er foretaget i en biopsinaiv population på 223 mænd med gennemsnitsalder 63 år og median PSA på 5,3 ng/ml. Disse mænd fik foretaget mpmri og ved påvist læsion, MR-vejledt biopsi før TRUS-biopsi. Man fandt, at MR-stategien reducerede behovet for biopsi med 51 % og samtidig reduceredes påvisningen af low-risk cancer (volumen < 0,7 ml and Gleason 3 + 4) med 89 % og påvisningen af intermediær/high-risk steg med 18 % i sammenligning med TRUS-biopsi. I en metaanalyse omfattende 50, metodologisk ret forskellige arbejder, der sammenlignede mpmri og MR-vejledt biopsi med standard TRUS-biopsi, fandt man, at man med de to metoder påviste lige mange klinisk signifikante cancere, men at MR-vejledt biopsi var mere effektiv, idet

2 1/3 færre mænd behøvede biopsi med i gennemsnit 3,8 indstik imod 12 ved standard TRUS-biopsi [3;4]. Manglen på en klar definition af klinisk signifikant cancer er en betydelig svaghed i denne analyse. Der foreligger ikke studier vedr. langtids follow-up og cost-effektivitet (EAU guidelines 6.4.2). 2. Lokal stadieinddeling (T-stadie) Hverken ultralyd eller CT skanning er velegnede til lokal stadieinddeling af prostatacancer (PCa). Multiparametrisk MRI kan være nyttig ved intermediær-high risk PCa til vurdering af ekstraprostatisk vækst og invasion i vesiklerne. Den anatomiske, T2-vægtede sekvens er den mest anvendelige til formålet, mens kombination med dynamisk kontrastsekvens er vist at kunne øge sensitiviteten. Begrænsningen består i påvisning af fokal, mikroskopisk invasion, idet nøjagtigheden af mpmri stiger med invasionsdybden og ligger i omegnen af % (accuracy) afhængig af erfaring hos radiologen, den anvendte feltstyrke og anvendelsen af endorektal spole. Endorektal spole anbefales ved anvendelse af 1.5 T skanner, mens det endnu ikke er vist at øge nøjagtigheden ved 3 T. Lokal stadieinddeling ved low-risk PCa anbefales ikke eftersom sensitiviteten for mpmri ved mikro-invasion er ringe (EAU 7.1.3). 3. Spredning til lymfeknuder (N-stadie) Hverken MR skanning eller CT skanning er særligt velegnede til påvisning af lymfeknudemetastaser. Målet, der anvendes, er typisk lymfeknudens diameter, der således ikke tager højde for mikroskopisk lymfeknudeinvasion og heller ikke det forhold, at en lymfeknudeforstørrelse kan være reaktivt betinget. Ved en tærskel-diameter på 10 mm er sensitiviteten for både MR og CT < 40 % [5]. Dette til trods anbefales CT eller MRI fortsat til N-staging i internationale guidelines (EAU afsnit 7.4, AUA, NCCN). I et arbejde, hvor man undersøgte den diagnostiske værdi af MR med anvendelse ultra-små jernpartikler (USPIO, Ferumoxan- 10) fandt man, at hovedparten af de metastatiske lymfeknuder var små (83 % havde en længste akse < 8 mm, 50 % en mindste akse < 3 mm)[6;7]. USPIO-kontraststoffer har endnu ikke opnået godkendelse hos hverken FDA eller EMA og anvendes derfor kun i forskningssammenhæng på enkelte centre, der har opnået særlig tilladelse til anvendelse af stofferne. Data fra metaanalyser har vist at PET/CT-scanning med 11 C- eller 18 F-cholin har væsentlig højere sensitivitet end CT og MRI til at påvise nodal spredning hos ubehandlede patienter. På patient-niveau er sensitiviteten 84 % og specificiteten 79 %, mens det på læsionsniveau er henholdsvis 66 % og 92 % [8]. I direkte sammenlignende, men små studier har cholin-pet dog sammenlignelige diagnostiske egenskaber som både CT og diffusions-vægtet MRI [9;10], hvilket ikke umiddelbart fordrer anvendelse af nogle af de eksisterende billeddannende metoder i klinisk praksis. Nye PET tracere er i hastig udvikling, fx Ga-68 mærket prostata-membran-specifik antigen (PSMA), en videreudvikling af det FDA godkendte In-111 mærkede ProstaScint. Der er kun sparsomme data på N-staging af nyopdaget prostatakræft.

3 Hos patienter, som vurderes uegnede til lymfeknudeexairese, kan billeddannende metoder som CT skanning med kontrast, MR skanning eller cholin PET anvendes. Det er ikke praksis ved PCa at identificere sentinel node (SN); den lymfeknude, som først drænerer tumor. Denne type undersøgelse er rutine ved en række andre tumorer, fx penis-, vulva- og brystkræft og malign melanom. En række undersøgelser har dog vist, at dette er teknisk muligt at udføre SN undersøgelse ved PCa; det diagnostiske udbytte for påvisning af nodal spredning er høj ved PCa [11]. Påvisning af SN udenfor området for planlagt udvidet lymfeknuderesektion har været beskrevet hos mere end 40 % af patienterne [12]. SN undersøgelse laves overvejende på enkelte centre, opfattes som eksperimentel (EAU afsnit 7.2.3) og har ikke fundet generel udbredelse. 4. Fjernmetastaser (M-stadie) Guidelines fra EAU såvel som fra American Urological Association (AUA) og National Comprehesive Cancer Network (NCCN), anbefaler forsat knogleskintigrafi (BS) til påvisning af knoglemetastaser. Patienter med lav risiko for knoglemetastaser kan udelade BS. Kriterierne for at udelade M-staging varierer fra guideline til guideline. Fra 2015 anbefaler EAU (afsnit ) M-staging hos alle patienter med metastase-suspekte knoglesmerter, patienter med intermediær D Amico risiko hvis Gleason 4+3, samt alle patienter med højrisko lokal sygdom og lakalavanceret sygdom (se rekommendationer nedenfor). AUA (publiceret i 2007, men valideret igen i 2011)[13] kræver alene Gleason >7 eller PSA >20 ng/ml, mens NCCN (v2, 2014, se da ikke alle opdateringer publiceres udenfor NCCN)) anbefaler M- staging ved 1) T1 hvis PSA >20 ng/ml, 2) T2 hvis PSA >10 ng/ml, 3) Gleason score 8, 4) T3-T4, eller 5) relevante smerter. Et nyligt stort, prospektivt, dansk studie med 673 patienter viste fravær af metastaser hos 212 patienter med PSA under 10 ng/ml, uafhængigt af T-stadie, Gleason score og symptomer, samt hos 97 patienter med PSA < 20 ng/ml, <T3 samt Gleason score < 8 [14]. Betydningen af smerter er kontroversielt, da denne aldersgruppe har ganske betydelig komorbiditet i form af benign knogle- og ledsygdom. Guidelines er, fraset den seneste opdatering fra EAU i 2015, fraveget inddeling i T-stadie subklasser; dette stemmer overens med, at sådan information som oftest ikke er registreret i patientjournaler [14]. I Danmark medtages ct2c i Danmark som højrisiko (i henhold til den oprindelige D Amico klassifikation) og bør lede til M-staging. Hvorvidt BS udført med planar optagelse skal forblive standardmetode er diskuteret. Der er udtalt variation i de rapporterede resultater for sensitivitet ( %) for BS, og specielt specificiteten er ikke optimal. I større studier er sensitiviteten dog omkring 95 % [15]. BS kan tillige udføres med roterende gammakamera (SPECT) kombineret med lav-dosis CT. SPECT/CT øger specielt specificiteten ud fra optimeret anatomisk

4 lokalisation af læsionerne fra ca. 75 % til over 90 % [15]. SPECT/CT udføres på alle universitetssygehuse og de fleste regionshospitaler, og anvendes ofte som supplement til BS. I få, men spændende, sammenlignende studier er diffusionsvægtet MRI fundet mere sensitivt og specifikt end BS [16-18]. Positronemissionstomografi (PET/CT) anvender tillige tomografisk optageteknik kombineret med CT (lavdosis eller diagnostisk). Til vurdering af knoglemetastaser er 18 F-fluorid og cholin ( 18 F eller 11 C mærket) PET/CT de mest sensitive og specifikke metoder [19]. Langt hovedparten af sammenlignende diagnostiske studier lider af metodologiske begrænsninger, herunder verifikation/definition af læsionernes sande patologi. Den store udbredelse af BS, god sensitivitet, god patientkomplians samt lave omkostninger gør formentlig, at BS fortsat er den anbefalede metode til screening for knoglemetastaser i alle internationale guidelines. BS anbefales således fortsat, evt. suppleret ed SPECT/CT, til M-staging af patienter med D Amico intermediær og højrisiko grupperne. 5. Follow-up efter kurativ intenderet behandling Rutinemæssig billeddannelse ved stabile, asymptomatiske patienter anbefales ikke. Follow-up består i måling af PSA. 6. Billeddiagnostik ved PSA recidiv Flere forhold skal tages i betragtning ved valg af billeddannende teknik, når en patient diagnosticeres med biokemisk recidiv. Tiden for udvikling fra biokemisk til klinisk recidiv varer mediant 7-8 år og kun 1 af 3 patienter med biokemisk recidiv vil udvikle klinisk recidiv. Dette indikerer, at tumorbyrden på tidspunktet for biokemisk recidiv er meget lille og under detektionsgrænsen for de fleste billeddannende teknikker. Tiden siden kurativ behandling, PSA fordoblingstid, samt oprindeling T-stadie og Gleason har betydning for hyppigheden af recidiv samt for lokalisationen af dette. For valg af evt. terapi er det vigtigt at differentiere mellem lokalt recidiv eller fjernmetastaser. 6.1 Lokalt recidiv Transrektal UL, selv med TRUS vejledning er uegnet til at vurdere recidiv. Kun % af patienter med biokemisk recidiv vil have en positiv CT. På det tidspunkt, hvor CT er positiv, er PSA omkring 27 ng/ml [20]. Hos patienter med PSA i området 0,8 1,9 ng/ml har kontrast-forstærket MRI vist fremragende resultater med sensitiviteter mellem % og specificiteter på % (EAU, afsnit ). Ved lave PSA værdier findes skuffende resultater med detektionsrater på 13 % ved PSA < 0,3 ng/ml og 37 % > 0,3 ng/ml [21]. Diagnostisering af okkult metastasering er derfor kun indiceret ved salvage behandling. 18F-FDG PET/CT er vanligvis ikke velegnet til at påvise recidiv. Derimod har 18F-/11C-cholin såvel som 11C-acetat PET/CT vist lovende resultater. Blandt de største retrospektive serier fandtes detektionsrater på

5 11-79 % (se EAU tabel 19.1) Der er få prospektive, metodologiske korrekte forsøg. Tre forsøg med lymfeknuderesektion som facitliste viste sensitivitet på %, specificitet på 90 %, PPV på % og NPV på 72 % [22;23]. Cholin PET er generelt ikke følsom nok til at detektere recidiv på et tidspunkt, hvor det har behandlingsmæssig konsekvent (PSA under 0,5 1 ng/ml), Ved PSA < 0,5 ng/ml er sensitiviteten kun ca. 20 % [8;24]. 6.2 Fjernmetastaser En række studier har vist, at BS synes uden værdi hos asymptomatiske patienter med biokemisk recidiv med PSA < 10 ng/ml, PSADT > 6 måneder og PSA hastighed < 0,5 ng/ml/måned (EAU, afsnit ). Cholin PET er formentlig mere sensitivt end BS ved recidiv. En række studier har vist multiple knoglemetastaser hos patienter med en enkelt læsion på BS [25], samt metastaser hos 15 % blandt patienter med negativ BS [26]. Det er specielt specificiteten, der øges med PET versus BS; hvorvidt samme gevinst kan hentes med SPECT/CT er uvist. 18F-NaF PET, der ligesom BS afbilleder osteoblastaktivitet, er generelt både mindst på højde med, hvis ikke bedre end, cholin PET, men erfaringerne i prostatakræft er begrænset [19]. NaF PET reflekterer ikke tumor, men er et surrogatmål for knogledestruktion, nøjagtigt som BS. Aksial diffusions-vægtet MRI er i små serier fundet mere sensitivt end BS [16]. Større studier af diagnostiske strategier pågår. 7. Kontrol af sygdomsaktivitet under palliativ terapi Måling af sygdom ved prostatalejet, lymfeknuder og viscerale metastaser sker med anatomisk billeddannende teknikker (primært CT og MRI) i henhold til RECIST kriterier. Kriterier for vurdering af PET-skanning under terapi er publicerede og anvendes på solide tumorer [27]. Anvendelse på knoglemetastaser er vanskelig grundet læsionernes størrelse. Knoglemetastaser er generelt ikke målbare med anatomisk billeddannende metoder i.h.t RECIST. Ofte vil man kun kunne måle progression ud fra nytilkomne læsioner på BS (Prostata Cancer Working Group 2 kriterier, PCWG2), ikke regression [28;29]. Udvikling af PET ligander og mpmri til vurdering af knoglemetastaser sker med hastige skridt [30]. REKOMMANDATIONER Diagnose Hvor undersøgelsen er tilgængelig, kan mpmri af prostata benyttes til at udløse en målrettet prostatabiopsi hos patienter med vedvarende forhøjet PSA, og hvor tidligere TRUS-biopsi ikke

6 umiddelbart forklarer PSA-niveauet. mpmri udføres som anatomiske T2-vægtede sekvenser med høj opløsning kombineret med mindst to af tre funktionelle sekvenser (diffusions-vægtning, kontrastforstærkning eller spektroskopi). T-Staging TRUS og CT bør ikke anvendes til lokal stadieinddeling. Lokal stadieinddeling med mpmri kan være af værdi forud for RP til evaluering af evt. ekstraprostatisk vækst. Lokal stadieinddeling med mpmri anbefales ikke til ptt. med low-risk PCa N-staging CT, MR og cholin-pet/ct har generelt ringe diagnostisk sikkerhed ved påvisning af lymfeknudemetastaser og anbefales ikke som standardundersøgelse i Danmark (i modstrid med EAU/AUA/NCCN guidelines). Lymfeknude-staging udføres derfor i Danmark uden forudgående billeddiagnostik som udvidet lymfeknudeexairese hos patienter, hvor risikoen for lymfeknudemetastaser vurderes at være > 5 %. M-staging Udredning af knoglemetastaser anbefales ikke hos patienter med lav-risiko cancer (PSA < 10 ng/ml og Gleason <7 og ct1-2a). Udregning anbefales ved overvægt af Gleason 4 mønster ( 4+3 ) hos patienter med intermediær risiko (PSA ng/ml eller Gleason 7 eller ct2b) Udredning anbefales ved lokaliseret høj-risiko (PSA > 20 ng/ml eller Gleason >7 eller ct2c) eller lokalavanceret sygdom (enhver PSA, enhver Gleason, ct3-4 eller cn+) Udredning anbefales hos patienter med knoglesmerter (uanset øvrige risikofaktorer), hvor anden ætiologi ikke er oplagt. Knogleskintigrafi, udført som planar skintigrafi og evt. suppleret med SPECT/lav-dosis CT, er den anbefalede metode. Ved tvivl kan der suppleres med CT/MR. Kontrol af asymptomatiske patienter Imaging anbefales ikke i kontrollen af den asymptomatiske patient med stabile PSA-værdier. Recidiv Billeddannende metoder har generelt ingen plads i udredning hos patienter med recidiv. Cholin PET, acetat PET og mpmri kan anvendes til påvisning af både lokalrecidiv og fjernemetastaser og er mere sensitive end BS og CT. Kontrol efter palliativ terapi Kontrol af tumor, lymfeknuder og bløddelsmetastaser gøres ud fra RECIST kriterier med anatomisk billeddannende metoder og med PERCIST kriterier med PET.

7 Knoglemetastaser er generelt ikke målbare med RECIST eller PERCIST kriterier. Ud fra BS måles progression ud fra nytilkomne læsioner (PCGW2 kriterier). Referencer 1. Westphalen AC, Rosenkrantz AB. Prostate imaging reporting and data system (PI-RADS): reflections on early experience with a standardized interpretation scheme for multiparametric prostate MRI. AJR Am J Roentgenol 2014; 202: Barentsz JO, Richenberg J, Clements R, Choyke P, Verma S, Villeirs G, Rouviere O, Logager V, Futterer JJ. ESUR prostate MR guidelines Eur Radiol 2012; 22: Pokorny MR, de RM, Duncan E, Schroder FH, Parkinson R, Barentsz JO, Thompson LC. Prospective study of diagnostic accuracy comparing prostate cancer detection by transrectal ultrasoundguided biopsy versus magnetic resonance (MR) imaging with subsequent MR-guided biopsy in men without previous prostate biopsies. Eur Urol 2014; 66: Moore CM, Robertson NL, Arsanious N, Middleton T, Villers A, Klotz L, Taneja SS, Emberton M. Image-guided prostate biopsy using magnetic resonance imaging-derived targets: a systematic review. Eur Urol 2013; 63: Hovels AM, Heesakkers RA, Adang EM, Jager GJ, Strum S, Hoogeveen YL, Severens JL, Barentsz JO. The diagnostic accuracy of CT and MRI in the staging of pelvic lymph nodes in patients with prostate cancer: a meta-analysis. Clin Radiol 2008; 63: Birkhauser FD, Studer UE, Froehlich JM, Triantafyllou M, Bains LJ, Petralia G, Vermathen P, Fleischmann A, Thoeny HC. Combined ultrasmall superparamagnetic particles of iron oxideenhanced and diffusion-weighted magnetic resonance imaging facilitates detection of metastases in normal-sized pelvic lymph nodes of patients with bladder and prostate cancer. Eur Urol 2013; 64: Fortuin AS, Deserno WM, Meijer HJ, Jager GJ, Takahashi S, Debats OA, Reske SN, Schick C, Krause BJ, van O, I, Witjes AJ, Hoogeveen YL, van Lin EN, Barentsz JO. Value of PET/CT and MR lymphography in treatment of prostate cancer patients with lymph node metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2012; 84: Umbehr MH, Muntener M, Hany T, Sulser T, Bachmann LM. The role of 11C-choline and 18F-

8 fluorocholine positron emission tomography (PET) and PET/CT in prostate cancer: a systematic review and meta-analysis. Eur Urol 2013; 64: Heck MM, Souvatzoglou M, Retz M, Nawroth R, Kubler H, Maurer T, Thalgott M, Gramer BM, Weirich G, Rondak IC, Rummeny EJ, Schwaiger M, Gschwend JE, Krause B, Eiber M. Prospective comparison of computed tomography, diffusion-weighted magnetic resonance imaging and [11C]choline positron emission tomography/computed tomography for preoperative lymph node staging in prostate cancer patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014; 41: Vag T, Heck MM, Beer AJ, Souvatzoglou M, Weirich G, Holzapfel K, Rummeny EJ, Schwaiger M, Krause BJ, Eiber M. Preoperative lymph node staging in patients with primary prostate cancer: comparison and correlation of quantitative imaging parameters in diffusion-weighted imaging and 11C-choline PET/CT. Eur Radiol 2014; 24: Sadeghi R, Tabasi KT, Bazaz SM, Kakhki VR, Massoom AF, Gholami H, Zakavi SR. Sentinel node mapping in the prostate cancer. Meta-analysis. Nuklearmedizin 2011; 50: Joniau S, Van den Bergh L, Lerut E, Deroose CM, Haustermans K, Oyen R, Budiharto T, Ameye F, Bogaerts K, Van PH. Mapping of pelvic lymph node metastases in prostate cancer. Eur Urol 2013; 63: Thompson I, Thrasher JB, Aus G, Burnett AL, Canby-Hagino ED, Cookson MS, D'Amico AV, Dmochowski RR, Eton DT, Forman JD, Goldenberg SL, Hernandez J, Higano CS, Kraus SR, Moul JW, Tangen CM. Guideline for the management of clinically localized prostate cancer: 2007 update. J Urol 2007; 177: Zacho HD, Barsi T, Mortensen JC, Mogensen MK, Bertelsen H, Josephsen N, Petersen LJ. Prospective multicenter study of bone scintigraphy in consecutive patients with newly diagnosed prostate cancer. Clin Nucl Med 2014; 39: Palmedo H, Marx C, Ebert A, Kreft B, Ko Y, Turler A, Vorreuther R, Gohring U, Schild HH, Gerhardt T, Poge U, Ezziddin S, Biersack HJ, Ahmadzadehfar H. Whole-body SPECT/CT for bone scintigraphy: diagnostic value and effect on patient management in oncological patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2014; 41: Lecouvet FE, Geukens D, Stainier A, Jamar F, Jamart J, d'othee BJ, Therasse P, Vande BB, Tombal B.

9 Magnetic resonance imaging of the axial skeleton for detecting bone metastases in patients with high-risk prostate cancer: diagnostic and cost-effectiveness and comparison with current detection strategies. J Clin Oncol 2007; 25: Lecouvet FE, El MJ, Collette L, Coche E, Danse E, Jamar F, Machiels JP, Vande BB, Omoumi P, Tombal B. Can whole-body magnetic resonance imaging with diffusion-weighted imaging replace Tc 99m bone scanning and computed tomography for single-step detection of metastases in patients with high-risk prostate cancer? Eur Urol 2012; 62: Lecouvet FE, Simon M, Tombal B, Jamart J, Vande Berg BC, Simoni P. Whole-body MRI (WB-MRI) versus axial skeleton MRI (AS-MRI) to detect and measure bone metastases in prostate cancer (PCa). Eur Radiol 2010; 20: Wondergem M, van der Zant FM, van der Ploeg T, Knol RJ. A literature review of 18F-fluoride PET/CT and 18F-choline or 11C-choline PET/CT for detection of bone metastases in patients with prostate cancer. Nucl Med Commun 2013; 34: Beresford MJ, Gillatt D, Benson RJ, Ajithkumar T. A systematic review of the role of imaging before salvage radiotherapy for post-prostatectomy biochemical recurrence. Clin Oncol (R Coll Radiol ) 2010; 22: Liauw SL, Pitroda SP, Eggener SE, Stadler WM, Pelizzari CA, Vannier MW, Oto A. Evaluation of the prostate bed for local recurrence after radical prostatectomy using endorectal magnetic resonance imaging. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2013; 85: Scattoni V, Picchio M, Suardi N, Messa C, Freschi M, Roscigno M, Da PL, Bocciardi A, Rigatti P, Fazio F. Detection of lymph-node metastases with integrated [11C]choline PET/CT in patients with PSA failure after radical retropubic prostatectomy: results confirmed by open pelvic-retroperitoneal lymphadenectomy. Eur Urol 2007; 52: Rinnab L, Mottaghy FM, Simon J, Volkmer BG, de PR, Hautmann RE, Wittbrodt M, Egghart G, Moeller P, Blumstein N, Reske S, Kuefer R. [11C]Choline PET/CT for targeted salvage lymph node dissection in patients with biochemical recurrence after primary curative therapy for prostate cancer. Preliminary results of a prospective study. Urol Int 2008; 81: Mamede M, Ceci F, Castellucci P, Schiavina R, Fuccio C, Nanni C, Brunocilla E, Fantini L, Costa S,

10 Ferretti A, Colletti PM, Rubello D, Fanti S. The role of 11C-choline PET imaging in the early detection of recurrence in surgically treated prostate cancer patients with very low PSA level <0.5 ng/ml. Clin Nucl Med 2013; 38:e342-e Fuccio C, Castellucci P, Schiavina R, Guidalotti PL, Gavaruzzi G, Montini GC, Nanni C, Marzola MC, Rubello D, Fanti S. Role of 11C-choline PET/CT in the re-staging of prostate cancer patients with biochemical relapse and negative results at bone scintigraphy. Eur J Radiol 2012; 81:e893-e Mitchell CR, Lowe VJ, Rangel LJ, Hung JC, Kwon ED, Karnes RJ. Operational characteristics of (11)ccholine positron emission tomography/computerized tomography for prostate cancer with biochemical recurrence after initial treatment. J Urol 2013; 189: Wahl RL, Jacene H, Kasamon Y, Lodge MA. From RECIST to PERCIST: Evolving Considerations for PET response criteria in solid tumors. J Nucl Med 2009; 50 Suppl 1:122S-50S. 28. Costelloe CM, Chuang HH, Madewell JE, Ueno NT. Cancer Response Criteria and Bone Metastases: RECIST 1.1, MDA and PERCIST. J Cancer 2010; 1: Morris MJ, Autio KA, Basch EM, Danila DC, Larson S, Scher HI. Monitoring the clinical outcomes in advanced prostate cancer: what imaging modalities and other markers are reliable? Semin Oncol 2013; 40: Lecouvet FE, Talbot JN, Messiou C, Bourguet P, Liu Y, de Souza NM. Monitoring the response of bone metastases to treatment with Magnetic Resonance Imaging and nuclear medicine techniques: A review and position statement by the European Organisation for Research and Treatment of Cancer imaging group. Eur J Cancer 2014; 50: