Plastiske ændringer i hjernen efter færdighedstræning

Transkript

1 Et kvantitativt studie på patienter med multipel sklerose og spasticitet Plastic changes in the brain after skill training A quantitative study in patients with multiple sclerosis and spasticity Bachelorprojekt 7. semester, januar 2005 Udarbejdet af: Eva Astrup Hansen Vejleder: Klaus Klinge, Cand. Scient. Marie Louise Jenstrup Louise Klokker Madsen Konsulenter: Hans van Tongeren, Fysioterapeut Jens Bo Nielsen, Professor Dr. Med. Sci. Ph.D Dette projekt er udarbejdet af studerende på CVU Øresund, Fysioterapeutuddannelsen som et led i et uddannelsesforløb. Den foreligger urettet og ukommenteret fra skolens side og er således et udtryk for de studerendes egne synspunkter Denne opgave eller dele heraf må kun offentliggøres med de studerendes tilladelse, jvf. lov om ophavsret af Antal tegn uden mellemrum:

2 Resumé Plastiske ændringer i hjernen efter færdighedstræning - Et kvantitativt studie på patienter med multipel sklerose og spasticitet Eva Astrup Hansen, Marie Louise Jenstrup og Louise Klokker Madsen Vejleder: Klaus Klinge, Cand. Scient. Fysioterapeutuddannelsen i København, CVU Øresund, Professionsbachelorprojekt januar 2005 Kontaktperson: Louise Klokker Madsen, l_klokker@hotmail.com Baggrund: 60-90% af patienter med multipel sklerose (MS) er ramt af spasticitet, som menes at være relateret til dysfunktion af spinal refleksaktivitet. I underekstremiteten ses ofte spasticitet i m. triceps surae (TS) og svaghed af m. tibialis anterior (TA), hvilket har stor funktionel betydning, især ved gangfunktionen. Derfor er optimering af motorisk kontrol af TA en vigtig del af rehabiliteringen af patienter med spasticitet. Studier viser at aktiv motorisk træning, især færdighedstræning, inducerer plastiske ændringer i centralnervesystemet (CNS) hos patienter med neurologiske lidelser. Dette kan muligvis medvirke til reduktion af spinal refleksaktivitet og dermed optimering af motorisk kontrol hos patienter med spasticitet. Formål: At undersøge om excitabiliteten af motoriske neuroner til TA påvirkes efter min færdighedstræning involverende TA, og hvorvidt dette har betydning for spasticitet i TS. Materiale og metode: Same-subject design blev anvendt på otte patienter med MS (43-64 år) med spasticitet i TS. Træningsinterventionen var at styre en markør på en computerskærm ved plantar- og dorsalflexion i ankelleddet (koncentrisk og excentrisk kontraktion af TA). Før og efter interventionen blev patienternes spasticitet i TS vurderet udfra modificeret Ashworth skala (MAS) (n=8) og visuel analog skala (VAS) (n=8). Motorisk evokerede potentialer (MEPs) blev fremkaldt ved transkraniel magnetstimulation (TMS) over repræsentationsområdet for TA på motorisk cortex (n=7), som udtryk for exciabiliteten af motoriske neuroner til TA. De maximale MEPs (MEPmax) før og efter interventionen blev sammenlignet. Resultater: Der var ingen signifikant ændring af MEPmax efter interventionen (parret t-test, p=0,2221). Efter interventionen var der ingen signifikant ændring af spasticiteten i TS, vurderet ved VAS (Wilcoxon signed rank test, p=0,5469), og kun én patient havde ændret spasticitet i TS, vurderet udfra MAS. Konklusion: Hos patienterne i nærværende forsøg inducerer færdighedstræning ikke excitabilitetsændring af motoriske neuroner til TA, målt ved TMS. Ligeledes ses ingen ændring i spasticiteten hos patienterne i nærværende forsøg efter færdighedstræning, vurderet ved MAS og VAS. Metodeusikkerheder og materialets begrænsede omfang kan have påvirket resultatet. Perspektivering: Yderligere forskning af relationen mellem spasticitet og træningsinducerede plastiske ændringer CNS er nødvendig. Dette vil kunne medvirke til optimering af grundlaget for rehabilitering af patienter med spasticitet. Emneord: Transkraniel magnetstimulation, færdighedstræning, multipel sklerose, spasticitet, excitabilitet. i

3 Abstract Plastic changes in the brain after skill training -A quantitative study in patients with multiple sclerosis and spasticity Eva Astrup Hansen, Marie Louise Jenstrup and Louise Klokker Madsen Supervisor: Klaus Klinge, Cand Scient. Copenhagen College of Physiotherapy, Copenhagen CVU Øresund, Bachelor Degree in Physiotherapy, January 2005 Contact: Louise Klokker Madsen, Background: 60-90% of patients with Multiple Sclerosis (MS) are affected by spasticity, which is suggested to relate to dysfunction of spinal reflexactivity. In the lower extremity, the triceps surae muscle (TS) is spastic and the tibialis anterior muscle (TA) weak, which is of great functional importance, especially according to gait. Therefore, optimization of TA motor control is an essential part of rehabilitation of patients with spasticity. Studies report that active motor training, particularly skill training, induces plastic changes in the central nervous system (CNS) in patients with neurological disorders. This may contribute to the reduction of spinal reflexactivity and thereby optimization of motor control in patients with spasticity. Purpose: To investigate if the excitability of the motoneurons to TA are affected after min skill training involving TA, and whether this influences spasticity in TS. Material and method: Same-subject design was used on eight patients with MS (43-64 years) with spasticity in TS. The intervention was to control a cursor on a computer screen by plantar- and dorsiflexion (concentric and excentric contraction of TA). Before and after the intervention, the patients spasticity in TS was evaluated by modified Ashworth scale (MAS) (n=8) and visual analog scale (VAS) (n=8). Motor evoked potentials (MEPs) were induced by transcranial magnetic stimulation (TMS) of the representation area for TA on the motor cortex (n=7), as an indication for the excitability of motoneurons to the TA. The maximum MEPs (MEPmax) before and after the intervention were compared. Results: There was no significant change of the MEPmax after skill training (related t-test, p=0,2221). After skill training, there was no significant change in TS spasticity, evaluated by VAS (Wilcoxon signed rank test, p=0,5469). Change in TS spasticity, evaluated by VAS was only seen in one patient. Conclusion: In the present study, the intervention does not induce changes in excitability of motoneurons to TA in the patients, measured by TMS. Also no change in TS spasticity is seen in the patients in the present study after skill training, evaluated by MAS and VAS. Method bias and the limited material can have affected the results. Perspectives: Further studies of the relation between spasticity and plastic changes in CNS induced by training, must be performed. This may contribute to optimize the basis for rehabilitation of patients with spasticity. Key words: Transcranial magnetic stimulation, skill training, multiple sclerosis, spasticity, excitability. ii

4 Indholdsfortegnelse 1 Baggrund Projektets formål Hypoteser Definition af nøgleord Teori Multipel sklerose Spasticitet Corticalt input til m. tibialis anterior Aspekter af motorisk kontrol Plasticitet i CNS Studier om træning og plastiske ændringer i CNS Måleparametre Transkraniel magnetstimulation Modificeret Ashworth skala Visuel analog skala Metode Projekt forberedelser Rammer for forsøget Etiske overvejelser Design Materiale Forsøgsprocedure Intervention MAS VAS TMS Databearbejdning Hypotese A Hypotese B og C Resultater TMS Præstation MAS VAS...32 iii

5 6 Diskussion Konklusion Perspektivering Referenceliste Bibliografi...47 Bilag A...54 Modificeret Ashworth skala...54 Bilag B...55 Visuel analog skala...55 Bilag C...56 Søgeord...56 Bilag D...57 Søgehistorie...57 Bilag E...58 Forsøgspersons-erklæring...58 Bilag F...59 Information til forsøgspersoner...59 Bilag G...60 Forsøgsprocedure...60 Forsøgsopstilling...63 Forsøgsopstilling foto...64 Bilag H...65 Anamnese ark...65 Bilag I...66 Forsøgsprotokol...66 iv

6 1 Baggrund Nærværende forsøg udføres på patienter med multipel sklerose (MS). MS er en kronisk lidelse i centralnervesystemet (CNS). Ætiologien er ukendt, men det menes at sygdommen muligvis er klimatisk, genetisk eller immunologisk bestemt (Barnes 2003; Carr & Shepherd 1998; Sørensen 2004b; Sørensen et al. 2001; Der er tendens til at prævalensen øges med afstanden fra ækvator (Barnes 2003; Sørensen 2004b; Sørensen et al. 2001), således er den i Danmark relativt stor, ca. 125 ud af personer, svarende til ca personer (Sørensen 2004b). Incidensen i Danmark er ca. 4,8 dvs. i løbet af et år diagnosticeres knap 5 ud af personer med MS (Sørensen 2004b). Incidensen er højest for aldersklassen år (Sørensen 2004b), og næsten dobbelt så mange kvinder som mænd får stillet diagnosen (Barnes 2003; Sørensen 2004b). Symptomatologien ved MS karakteriseres ved gentagne episoder med neurologiske udfald af varierende sværhedsgrad, som udvikles i løbet af dage til uger (Barnes 2003; Sørensen et al. 2001). Patologisk sker der en tilfældig nedbrydning af nervernes myelinskeder, hvilket påvirker nerveledningen i CNS (Sørensen 2004a,b; Sørensen et al. 2001). Symptommønstret er komplekst, variabelt og uforudsigeligt, og da sygdommen kan ramme hele CNS, kan både kognitive, sensoriske og motoriske funktioner påvirkes (Barnes 2003; Carr & Shepherd 1998; Sørensen 2004a,b). Spasticitet er et hyppigt symptom, forekommende hos % af patienter med MS (Carr & Shepherd 1998; Shakespeare et al. 2003; Sørensen 2004b). Spasticitet forekommer ligeledes hos patienter med andre neurologiske lidelser i CNS, forårsaget af skade af motoriske neuroner. Klinisk vurderes spasticiet som øget modstand mod passiv udspænding, som et resultat af dels hyperaktivitet af strækrefleksen, dels ændrede viskoelastiske forhold i muskelsenekomplekset. Patofysiologien bag spasticitet er endnu uafklaret, men der er enighed om at patofysiologien er multifaktorielt betinget. Studier (Crone et al. 1994, 2004; Morita et al. 2001; Nielsen et al. 1995; Yanagisawa et al. 1976) antyder at der er sammenhæng mellem spastictet og centralt kontrollerede inhiberende mekanismer i medulla spinalis. Dysfunktion af disse mekanismer menes at ligge til grund for hyperaktivitet af strækrefleksen, som ses øget ved spasticitet (Nielsen et al. in press). Dette skaber ubalance i den muskulære innervation, medvirkende til nedsat motorisk kontrol, hvilket kan have stor indflydelse på patienternes hverdag (Richardson 2002; Sørensen et al. 2004b). 1

7 Subjektivt kan spasticitet opleves som stivhed og uro i musklerne. I svære tilfælde kan der opstå kontraktur, der kan resultere i smertefulde fejlstillinger og som besværliggør mange funktioner (Richardson 2002; Sørensen 2004b), men også i tilfælde med mindre udtalt spasticitet kan patienten være besværet, fx af balanceproblemer. Det er imidlertid vigtigt at pointere at ikke alle patienter er væsentligt generet af spasticitet, nogle udnytter endog spasticiteten til stabilisering af led, fx som hjælp i gangfunktionen (Nielsen et al. in press). Derfor skal det understreges at det er vigtigt at overveje patientens begrænsninger og behov i forhold til behandling af spasticitet. Spasticitet behandles ofte medicinsk. Et kvalitativt studie (Rizzo et al. 2004) på knap patienter med MS viser at behandling med antispastisk medicin er af signifikant betydning for patienternes livskvalitet. Ifølge en systematisk oversigt fra Cochrane (Shakespeare et al. 2003) er der imidlertid sparsom videnskabelig dokumentation for effekt af antispastisk medicin til patienter med MS, og det konkluderes at rationalet bag medicinsk behandling af spasticitet må understøttes bedre (Shakespeare et al. 2003). Dette, sammen med bivirkningerne ved antispastisk medicin, danner således grundlag for at undersøge og afprøve effekten af andre behandlingsmuligheder til spasticitet, bl.a. fysioterapeutisk behandling. Fysioterapeutisk behandling af patienter med neurologiske lidelser og spasticitet tager bl.a. udgangspunkt i manuel bløddelsbehandling og optimering af motorisk kontrol (Albrechtsen 2004). Manuel behandling kan bestå af udspænding som kontrakturprofylakse og behandling med det formål at bibeholde bevægeligheden samt undgå smertefulde og uhensigtsmæssige fejlstillinger (Carr & Shepherd 1998). I forhold til motorisk kontrol er der traditionelt blevet lagt vægt på normalisering af tonus ved taktil og proprioceptiv stimulation, idet hæmning af spasticitet menes at være en forudsætning for motorisk kontrol (Davies 1991). Patienten har i denne tilgang en relativ passiv rolle (Shummway-Cook & Woollacott 2001), idet patienten hjælpes til god bevægekvalitet med henblik på at opnå motorisk kontrol, bl.a. ved terapeutisk guidning (Davies 1995). Ny forskning om plastiske ændringer som forudsætning for motorisk læring, har imidlertid præget udviklingen indenfor rehabilitering af patienter med neurologiske lidelser. Indenfor fysioterapeutisk behandling er der sket et paradigmeskift mod en mere aktiv behandlingstilgang, hvor der fokuseres på optimering af motorisk kontrol gennem 2

8 muskelstyrketræning samt funktionel træning (Carr & Shepherd 1998; Richardson 2002; Shummway-Cook & Woollacott 2001). Rationalet bag funktionel træning er at patienten aktivt skal genindlære relevante bevægelser og overføre disse til de funktioner patienten har brug for at kunne udføre. Studier (Butefisch et al. 1995; Langhammer & Stanghelle 2000) har vist at en aktiv behandlingstilgang med fokus på motorisk læring, hos patienter med apoplexi, giver bedre motorisk funktion udfra funktionelle måleparametre. Motorisk læring menes at være relateret til plastiske ændringer i CNS (Brodal 2001). En hyppigt anvendt målemetode til at undersøge plastiske ændringer i CNS er transkraniel magnetstimulation (TMS), hvor det muskulære respons (muskel evokeret potentiale, MEP) efter magnetstimulation af primære motorisk cortex (M1) registreres (Barker 2002; Petersen et al 2003). MEP menes at være udtryk for excitabiliteten af de motoriske baner, dvs. de motoriske neuroners evne til at lede nervesignaler (Petersen et al. 2003). Undersøgelse med TMS kan dermed give information om, hvorvidt der er sket ændring i excitabiliteten af motoriske neuroner efter en given intervention, antageligvis som udtryk for plastiske ændringer i CNS (Petersen et al. 2003). Studier på raske (Classen et al. 1998; Lotze et al. 2003) viser at der sker plastiske ændringer i CNS efter aktiv træning, bl.a. påvist ved TMS. Endvidere er der i studier på raske (Pascual-Leone et al. 1995; Perez et al. 2004) påvist større plastiske ændringer efter færdighedstræning, som udfordrer koordination og motorisk kontrol, sammenlignet med dels aktive, dels passive ledbevægelser. Lignende plastiske ændringer er fundet efter aktiv samt funktionel træning hos patienter med neurologiske lidelser (Liepert et al. 1998; Mano et al. 2002; Morgen et al. 2004). På baggrund af dette er det rimeligt at antage, at træningsinducerede plastiske ændringer i CNS også gør sig gældende hos neurologiske patienter med spasticitet. Der er evidens for anvendelse af en aktiv behandlingstilgang, som sigter mod læring af motoriske færdigheder til patienter med neurologiske lidelser. Så vidt vi har kendskab til, er der ikke foretaget studier, som undersøger færdighedstræning som påvirkende faktor for plastiske ændringer hos patienter med neurologiske lidelser, som det er tilfældet i nærværende forsøg. Ligeledes har vi ikke fundet studier hvor plastiske ændringer efter en træningsintervention er relateret til ændring i spasticitet. Hypotesen bag nærværende forsøg tager udgangspunkt i studiet af Perez et al. (2004), hvor det er vist at excitabiliteten af corticale motoriske neuroner, udtrykt som TMS fremkaldte 3

9 MEPs, øges signifikant efter 32 min færdighedstræning af ankelleddet hos raske. I nærværende forsøg undersøger vi hvorvidt lignende plastiske ændringer i CNS finder sted hos patienter med MS efter lignende intervention. Ydermere har vi en hypotese om at en eventuel excitabilitetsændring kan have en reducerende effekt på dysfunktionen af spinale inhiberende mekanismer hos patienter med spasticitet. Såfremt dette er tilfældet, vil motorisk færdighedstræning kunne medvirke til at optimere voluntær motorisk kontrol hos patienter med spasticitet. Nærværende forsøg er en del af en forsøgsrække med det overordnede formål at undersøge det neurobiologiske grundlag for rehabilitering af neurologiske patienter. 1.1 Projektets formål At undersøge hvorvidt der sker ændring i excitabiliteten af motoriske neuroner, vist ved TMS stimulus-responskurve, efter færdighedstræning involverende m. tibialis anterior (TA) hos patienter med MS og spasticitet. At undersøge hvorvidt spasticiteten i m. triceps surae (TS), vurderet ved modificeret Ashworth skala (MAS), påvirkes efter færdighedstræning involverende TA hos patienter med MS. At undersøge hvorvidt spasticiteten i TS, vurderet ved visuel analog skala (VAS), påvirkes efter færdighedstræning involverende TA hos patienter med MS. 1.2 Hypoteser A) H 1 : Excitabiliteten af de motoriske neruroner fra motorisk cortex til TA, påvist ved TMS stimulus-responskurve, er ændret efter min færdighedstræning hos patienter med MS og spasticitet. H 0 : Excitabiliteten af de motoriske neruroner fra motorisk cortex til TA, påvist ved TMS stimulus-responskurve, er ikke ændret efter min færdighedstræning hos patienter med MS og spasticitet. B) H 1 : Spasticiteten i TS, vurderet udfra MAS, er ændret efter min færdighedstræning hos patienter med MS. 4

10 H 0 : Spasticiteten i TS, vurderet udfra MAS, er ikke ændret efter min færdighedstræning hos patienter med MS. C) H 1 : Spasticiteten i TS, vurderet udfra VAS, er ændret efter min færdighedstræning hos patienter med MS. H 0 : Spasticiteten i TS, vurderet udfra VAS, er ikke ændret efter min færdighedstræning hos patienter med MS. 1.3 Definition af nøgleord Excitabilitet: en nervecelles irritabilitet. Afhænger af nervecellens tærskelværdi, dvs. den mindste stimulationsværdi hvorved aktionspotentiale (AP) udløses (Brodal 2003 s. 59). Stimulus-responskurve: i denne sammenhæng: en kurve over MEPs ved forskellig stimulationsstyrke over samme punkt på musklens repræsentationsområde på M1 (Cohen & Mano 2002; Reid et al. 2002). Færdighedstræning (skill training): træning af færdighed. I denne sammenhæng er færdighed en motorisk funktion som med udfordrende træning til stadighed forbedres (Crutchfeld & Barnes 1993 s. 359). Spasticitet: Spasticity is a motor disorder characterized by a velocity-dependent increase in tonic stretch reflexes ( muscle tone ) with exaggerated tendon jerks, resulting from hyperexcitability of the stretch reflex, as one component of the upper motoneuron syndrome. (Lance 1980). MAS: målemetode til vurdering af en muskels modstand mod passiv udspænding, som udtryk for graden af spasticitet (Bohannon & Smith 1987). VAS: målemetode til subjektiv vurdering af graden af et symptom (Arendt-Nielsen 2002), i dette tilfælde spasticitet 5

11 2 Teori Dette afsnit belyser dele af den teori, som ligger til grund for interventionen og hypoteserne i nærværende forsøg. Vi har prioriteret primært at fokusere på spasticitet samt plasticitet i CNS, idet det er disse begreber der undersøges, og således fungerer som omdrejningspunkt i projektet. I forbindelse med dette berøres de nært relaterede emner motorisk kontrol og motorisk læring. Indledningsvist beskrives teori om MS for at få indblik i populationen. 2.1 Multipel sklerose MS rammer sproradisk i CNS og kan således påvirke mange funktioner heriblandt syn, muskelstyrke, koordination, sensibilitet, blærekontrol, kognitive funktioner og følelsesliv (Barnes 2003; Sørensen 2004b). Symptomernes sværhedsgrad varierer betydeligt fra patient til patient, og forløbet af sygdommen er uforudsigeligt, varierende fra ubetydelige symptomer gennem en lang årrække til invaliditet i løbet af få år (Barnes 2003; Sørensen 2004b; Sørensen et al. 2001). De forskellige perioder i sygdomsforløbet kan være præget af stabilitet, forværring eller remission (Carr & Shepherd 1998; Sørensen 2004b; Sørensen et al. 2001). For at øge forståelsen af ætiologien bag MS, bruges i Danmark årligt 14 mio. kr. til forskning i MS. Skleroseforeningen, en privat organisation i Danmark, støtter årligt forskningen med syv mio. kr. ( CNS består af grå substans, indeholdende nervecellers soma og dendritter og af hvid substans, bestående af myeliniserede axoner. Axonernes myelininskede har til formål at isolere og beskytte axonet, samt sikre hurtig transmission af nerveimpulser fra CNS til det perifere nervesystem (PNS) (Brodal 2003; Sørensen 2004a,b). MS rammer overvejende den hvide substans hvor der sker diffus demyelinisering, dvs. nedbrydning af myelinet (Sørensen 2004a,b; Sørensen et al. 2001). Demyelinisering bevirker at axonet bliver helt eller delvist blottet, hvilket bevirker nedsat amplitude og ledningshastighed af AP (Sørensen 2004a,b). Den enkelte læsion dannes typisk omkring en lille vene i den hvide substans, som følge af en inflammatorisk reaktion (Sørensen 2004a,b; Sørensen et al. 2001). Når den inflammatoriske proces er ophørt efterlades et ar med indvækst af gliaceller, kaldet et plak (Sørensen et al. 2001). Dette kan resultere i neurologiske udfald, afhængig af lokalisation og omfang af læsionen (Carr & Shepherd 1998; Sørensen 2004a,b; Sørensen et al. 2001). Alle dele af CNS kan angribes, hyppigst i den periventrikulære hvide substans, corpus callosum, cerebellum, n. 6

12 opticus, medulla spinalis cervicalis og medulla oblongata (Carr & Shepherd 1998, Sørensen 2004a,b). MS forløber ofte i pludselige sygdomsangreb, såkaldte attakker. Et attak svarer til et nyt område med inflammation og demyelinisering, og kan udvikles i løbet af nogle dage til uger (Sørensen 2004a,b; Sørensen et al. 2001). MS har forskellige forløbsformer. Attakvis med fuld remision og senere tiltagende grad af blivende symptomer mellem attakkerne. Primær progressiv med gradvis symptomforværring. Sekundær progressiv med gradvis forværing og evt. attakker (Sørensen 2004a,b). Et hyppigt symptom ved MS er udtrætning (Carr & Shepherd 2001), som skyldes demyeliniseringen i CNS. Således er udtrætning ved MS centralt betinget, som følge af nedsat evne til at opretholde insxwwlo -motorneuronet (Brodal 2001; Peretti et al. 2004). Udtrætning opleves som overvældende mangel på fysisk energi og kan opstå uden grund, men også i forbindelse med udførelse af en ny bevægelse, hvor der stilles krav til motorisk kontrol (Morgen et al. 2004; Mulder et al. 2002). Udtrætning adskiller sig fra muskeltræthed, som skyldes forhold i musklen, og ses som aftagende kraft ved vedvarende kraftig kontraktion (Brodal 2001). Spasticitet er et dominerende symptom hos de fleste patienter med MS. Der er stor divergens i forståelsen af spasticitet (Landau 1980; Young 1994), og i det følgende har vi valgt at belyse aspekter af den kliniske og neurobiologiske forståelse af spasticitet af relevans for nærværende forsøg. 2.2 Spasticitet Klinisk kendes spasticitet som øget muskeltonus 1 ved passivt muskelstræk i hvile, grundet øget aktivitet af strækreflexen. Graden af modstand i musklen øges med hastigheden af muskelstrækket, idet udløsning af strækreflexen er hastighedsafhængig (Lance 1980). Således vurderes spasticitet klinisk udfra graden af modstand i musklen (Brodal 2001; Carr & Sheperd 1998; Sheean 2002; Sørensen 2004a). Hos patienter med spasticitet forekommer ofte kontraktur som følge af ændrede viskoelastiske forhold i musklen (Carr & Shepherd 1998; Nielsen et al., in press), hvilket øger modstanden mod passiv bevægelse betydeligt (Sinkjær et 1 Muskeltonus: Spænding i muskulatur. Kan bedømmes ved palpation af musklens konsistens eller som musklens modstand mod passivt stræk (Brodal, 2001 s. 339f) 7

13 al. 1993). Således har ikke kun neurologiske faktorer betydning for modstanden ved passivt muskelstræk (Burke 1988, Carr & Shepherd 1998; Nielsen et al. in press; Sinkjær et al. 1993). Modstand grundet viskoelastiske forhold stiger med hastigheden af muskelstrækket (Bojsen- Møller 2001), og kan dermed vanskeligt skelnes fra neurologisk betinget modstand i musklen. Dette må overvejdes i den kliniske vurdering af spasticitet, hvor også spasticitetsprovokerende faktorer som fx støj, lav temperatur, utryghed, træthed, nervøsitet, smerte og medicin kan påvirke muskeltonus og udløsning af strækreflexen, og dermed vurderingen af spasticitet. I litteraturen findes forskellige definitioner af begrebet spasticitet, hvoraf en hyppigt anvendt er: Spasticity is a motor disorder characterized by a velocity-dependent increase in tonic stretch reflexes ( muscle tone ) with exaggerated tendon jerks, resulting from hyperexcitability of the stretch reflex, as one component of the upper motoneuron syndrome. (Lance 1980 s. 485). Lance beskriver hyperexcitabilitet af strækreflexen som årsag til den øgede muskeltonus, og fokuserer på betydningen af hastigheden ved muskelstrækket. Desuden beskrives den øgede strækrefleks som en del af symptomkomplekset upper motor neuron syndrome (UMN). UMN er en fælles betegnelse for neurologiske lidelser forårsaget af skade i det 1. motoriske neuron (Carr & Shepherd 1998; Sørensen et al. 2001), og omfatter dermed også MS. Der er ikke konsensus om definitionen af spasticitet i henhold til teori om UMN, hvorfor vi har valgt ikke at beskrive symptomet spasticitet udfra UMN. Vi har valgt at beskrive patofysiologien bag spasticitet udfra aktuelle videnskabeligt understøttede hypoteser. Spasticitet menes at opstå pga. skade i centrale descenderende neuroner forløbende i tractus corticospinalis (Burke 1988; Mayer 1997). Gennem disse løber exciterende monosynaptiske motoriske neuroner (1. motoriske neuron) fra 0 PHG GLUHNWH IRUELQGHOVH WLO - motorneuroner 2. Parallelt med de 1. motoriske neuroner findes descenderende neuroner fra 2 -motorneuron: 2. motoriske neuron, med soma beliggende i forhornet på segmentalt niveau i medulla spinalis. -motorneuronet samt de ekstrafusale muskelfibre det innerverer, udgør en motorisk enhed (Brodal 2001 s. 326). 8

14 subcorticale strukturer med indirekte påvirkning af - RJ 3 -motorneuroner. Disse indvirker på refleksbuen via et komplekst netværk af spinale interneuroner (Burke 1988), som desuden påvirkes af perifere afferente neuroner (Petersen et al. 2003). Hvert interneuron frigiver en bestemt transmittersubstans, som enten kan være inhiberende eller exciterende afgørende for interneuronets virkning. Excitabiliteten af henholdsvis de exciterende og inhiberende interneuroner er corticalt kontrolleret (Burke 1988), og afhænger af aktiviteten i de motoriske baner og dermed den påkrævede bevægelse. Således fungerer interneuronerne som en integreret del af motoriske ledningsbaner (Petersen et al. 2003; Yanagisawa et al. 1976; Young 1994). Interneuronerne har betydning for den motoriske kontrol, idet den spatiale summation af interneuronernes virkning er afgørende for den synkroniserede aktivering af - motorneuroner (Petersen et al. 2003). Reguleringen af muskeltonus, der som nævnt er øget ved spasticitet er således centralt styret, via de indirekte motoriske ledningsbaner. Litteraturen påpeger at skade på 1. motoriske neuron ikke nødvendigvis forårsager spasticitet, hvorimod skade på de indirekte baner ofte vil resultere i øget spinal reflexaktivitet, dermed øget muskeltonus (Burke 1988; Edwards 2002; Mayer 1997; Sheean 2002; Sørensen 2004a). Forklaringen på dette kan være at skade i de indirekte baner forstyrrer den centrale kontrol af spinale interneuroner, hvilket tilsyneladende resulterer i dysfunktion af de inhiberende interneuroner, som normalt koordinerer muskelaktiviteten mellem antagonister. Denne antagelse er understøttet i videnskabelige studier (Crone et al. 2004, 1994; Morita et al. 2001; Nielsen et al. in press; Yanagisawa et al. 1976) og i litteraturen (Brodal 2003; Burke 1988; Mayer 1997; Young 1994). Der findes adskillige typer af inhiberende interneuroner (Young 1994), mange hvis virkning er ukendt. Følgende menes at have betydning for den spinale refleksaktivitet; præsynaptisk ihibering af Ia afferenter 4, reciprok antagonistinhibering samt Renshaw-inhibering. Nogle inhiberende mekanismer er skematisk illustreret i figur 1, og vil i det følgende blive omtalt. 3 -motorneuron: motorisk neuron fra medulla spinalis til intrafusale muskelfibre (muskeltene), bestemmende for graden af muskeltonus (Brodal 2001 s. 204). 4 Ia afferenter: primære sensoriske neuroner med forgreninger til intrafusale fibre og soma i spinalganglierne. Har faciliterende synapse på -motorneuroner, og aktiveres ved muskelstræk (Brodal 2001 s. 204). 9

15 Ib inhibitory interneuron Presynaptic inhibition Ia inhibitory interneuron Renshaw cell inhibition α motoneuron Ib afferent Ia afferent Ia afferent Agonist muscle Antagonist muscle Figur 1: Skematisk illustration af nogle af de segmentale motoriske kontrolmekanismer, som er med til at UHJXOHUH H[FLWDELOLWHWHQ DI -motorneuronet hos raske. Det motoriske output til musklen bestemmes af et komplekst netværk af interneuroner, VRP KDU IRUELQGHOVH PHG -PRWRUQHXURQHW -motorneuronet modtager excitatorisk input fra Ia afferenter fra muskeltenen. Aktiviteten i Ia afferenten er reguleret af presynaptisk LQKLELWLRQ -motorneuronet modtager desuden inhiberende input fra Renshaw celler (modtager input fra kollateraler fra de spinale motorneuroner, og sender inhibitoriske signaleu WLOEDJH WLO PRWRUQHXURQHW - motorneuronet til antagonisten modtager inhiberende input fra reciprokke Ia inhiberende interneuroner. Ib inhiberende interneuroner aktiveres ved stræk af intrafusale fibre, og menes at spille en rolle ved spasticitet, men bliver ikke yderligere beskrevet. Strækrefleksen, som klinisk ses øget ved spasticitet er primært reguleret af Ia afferenter. Hos raske reguleres aktiviteten af Ia afferenter ved præsynaptisk inhibering via interneuroner, både i hvile og under muskelkontraktion (Young 1994, Brodal 2001; Nielsen et al. in press; Nielsen & Kagamihara 1992). De præsynaptiske interneuroner frigiver transmittersubstansen GABA 5, hvilket inhiberer Ia afferenter og dermed nedsætter den excitatoriske virkning på - motorneuronet (Young 1994). Hos patienter med spasticitet er præsynaptisk inhibering fundet reduceret i hvile (Crone 1994, Morita et al. 1994, Nielsen et al. in press), hvilket kan forklare den øgede reflexaktivitet (Burke 1998; Morita et al. 1994; Young 1994). En anden mekanisme, som menes at have betydning for spasticitet, er reciprok antagonistinhibering (Burke 1988; Crone et al. 2004, 1994; Morita et al. 2001; Young 1994; Nielsen et al. in press). Hos raske ses ved kontraktion af agonisten, en inhibering af antagonisten. Denne inhibering sker via et spinalt interneuron, som er kontrolleret parallelt 5 GABA: gamma amino butyric acid. Inhiberende transmittersubstans i CNS, bl.a. ansvarlig for præsynaptisk inhibering (Burke 1988). 10

16 med -motorneuronet til agonisten (fig. 1) (Burke 1988; Crone et al. 1994; Nielsen et al. in press; Yanagisawa et al. 1976; Young 1994). Hos hemiparetiske patienter med spasticitet er der fundet normal reciprok inhibering fra m. triceps surae (TS) til TA, men ikke omvendt (Burke 1998), og hos MS patienter er denne antagonistinhibering fundet helt eller delvist manglende (Crone et al. 1994; Morita et al. 2001). Således bliver -motorneuronet til antagonisten ikke inhiberet som normalt ved kontraktion af agonisten, og kan reagere med abnorm fyringsfrekvens og -varighed (Brodal 2001, Mayer 1997; Nielsen et al. in press). Dette kan delvist forklare tendensen til udløsning af uønsket strækrefleksaktivitet samt cokontraktion af antagonistmuskler ved kontraktion af agonisten, hos patienter med spasticitet (Crone et al. 1994; Morita et al. 2001, Young 1994). Dette kan være en forklaring på den forstyrrede balance mellem antagonister, resulterende i spasticitet af den ene, fx TS, og nedsat voluntær kontrol af den anden, fx. TA. Det er foreslået at årsagen til nedsat reciprok antagonistinhibering delvist kan skyldes dysfunktion af det inhiberende interneuron, Renshaw-cellen (Katz & Pierrot-Deseilligny 1998, 1982; Yanagisawa et al. 1976). Ud over at inhibere det homonyme -motorneuron, inhiberer Renshaw-cellen også andre interneuroner, bl.a. det som indgår i den reciprokke antagonistinhibering (Katz & Pierrot-Deseilligny 1982; Yanagisawa et al. 1976). Dysfunktion af Renshaw-cellen kan dermed medvirke til disinhibering af -motorneuronet til antagonisten (Brodal 2001; Burke 1988; Mayer 1997; Yanagisawa et al. 1976; Young 1994). Der er dog tvivl om betydningen af Renshaw-cellen ved spasticitet (Burke 1988, Katz & Pierrot- Deseilligny 1998). Hos patienter med MS er der ikke fundet nedsat Renshaw-inhibering (Nielsen et al. in press). Udfra ovenstående kan der til Lances definition af spasticitet tilføjes, at den øgede strækrefleks er et resultat af dysfunktion i bearbejdningen af input på spinalt niveau (Burke 1988; Mayer 1997; Sheean 2002; Young 1994). Dette grundet nedsat central kontrol af de spinale inhiberende mekanismer (Morita et al. 2001; Nielsen et al. in press), resulterende i nedsat motorisk kontrol. Det skal dog understreges at ovenstående hypoteser er eksempler på hvordan hyperrefleksi kan opstå, og kan ikke alene forklare spasticitet (Burke 1988; Nielsen et al. in press). 11

17 2.3 Corticalt input til m. tibialis anterior Klinisk ses der ved spasticitet generelt et flexor-extensor mønster, hvor flexorerne bliver svage og extensorerne spastiske i underekstremiteten (UE), og omvendt for overekstremiteten (OE) (Nielsen et al. in press; Yanagisawa et al. 1976). TA, som udfordres i interventionen i nærværende forsøg, har i dens egenskab som flexor i UE således tendens til svaghed ved spasticitet. Dette kan relateres til følgende forhold vedrørende innervation. Der er en proximal-distal gradient i innerveringen af ekstremiteternes muskler hos mennesker, således at distale muskler modtager relativt kraftigere corticalt input i forhold til proximale (Petersen et al. 2003). Dette er mest udtalt i OE (Petersen et al. 2003), hvilket formentlig hænger sammen med kravet til koordination i de respektive muskler, samt evnen til finmotoriske bevægelser af hånd og fingre. Ligeledes er der fundet en indbyrdes gradient mellem antagonister i UE, idet et studie på aber (Jankowska et al. 1975), påviser betydelig større central kontrol af anklens dorsalflexorer i forhold til plantarflexorer. Det samme synes at gøre sig gældende for mennesker, hvor TA tilsyneladende modtager lige så kraftigt corticalt input som håndens muskler (Nielsen et al. in press; Petersen et al. 2003). TA -motorneuronerne modtager således kraftigt corticalt input fra M1, væsentligt mere end -motorneuronerne til antagonisten m. soleus (SOL), hvilket sandsynligvis hænger sammen med TAs finkoordinerende funktion under gang (Nielsen et al. in press). Det formodes at denne corticale kontrol er af stor betydning for styring af foden i svingfasen og for sikring af placering af foden ved hælisæt (Petersen et al. 2003; Nielsen et al. in press 62/ - motorneuronerne modtager til gengæld betydeligt større excitatorisk input fra Ia afferenter HQG7$ -motorneuronerne (Petersen et al. 2003), hvilket formentlig er en forudsætning for at SOL kan udvikle den kraft og udholdenhed, som skal generere afsættet under gang. Ved skade af de corticospinale baner vil TA således miste forholdsvis mere corticalt input end SOL, hvilket delvist kan forklare det ved spasticitet forekommende flexor-extensor mønster (Nielsen et al. in press). Eksisterende forskning i dette emne omhandler for en stor del OE, både på raske og patienter med neurologiske lidelser. Det studie (Perez et al. 2004) vi har kunnet finde, involverende TA, er udført på raske. Resultater fra studierne på raske (Aimonetti & Nielsen 2002; Classen et al. 1998; Lotze et al. 2003; Pascual-Leone et al. 1995; Perez et al. 2004) viser at træning af voluntær kontraktion inducerer plastiske ændringer i CNS, bl.a. i form af øget excitabilitet af 12

18 corticospinale motoriske neuroner. Dermed synes det centrale neurale input til en muskel at være styrket efter træning. Dette giver anledning til at foreslå at såfremt lignende mekanismer gør sig gældende hos patienter med spasticitet, vil visse former for træning muligvis kunne bidrage til at normalisere den reciprokke antagonistinhibering, og dermed aktiveringen af - motorneuronet. Dermed ville balancen i innervationen mellem flexor og extensor eventuelt kunne genoprettes, og give mulighed for at optimere motorisk kontrol. I forhold til TA og SOL ville en sådan effekt kunne medvirke til reduktion af co-kontraktion og udløsning af strækrefleks under gang. 2.4 Aspekter af motorisk kontrol En forudsætning for hensigtsmæssig voluntær bevægelse er at nervesystemet kan bearbejde information, dels fra corticale motoriske strukturer, dels via sensorisk stimuli, og omsætte denne information til relevant bevægelse (Mano et al. 2003; Shummway-Cook & Woollacott 2001). Informationen samles i motorisk cortex, hvor det optimale bevægelsesmønster udvælges, og relevante muskler aktiveres (Mano et al. 2003). Hos patienter med neurologiske lidelser i CNS og spasticitet er denne proces påvirket grundet cortical skade og spinal dysfunktion, hvilket vanskeliggør motorisk kontrol. Patienten kan måske stadig varetage funktionen, men må vælge det bevægelsesmønster, som er optimalt udfra patientens forudsætninger (Mulder et al. 2002). Bevægelsen bliver dermed ikke så velkoordineret og naturlig som før skadens indtræden, på samme måde som et ukendt eller komplekst bevægelsesmønster hos en rask person kan være usikker og langsom. Således afhænger det valgte bevægelsesmønster af personens evner og formåen, opgavens kompleksitet og genkendelighed, omgivelserne krav, nervesystemets funktion samt kognitive variabler (Shummway-Cook & Woollacott 2001). Fysioterapeutisk behandling af patienter med skade i CNS har som nævnt bl.a. til formål at optimere motorisk kontrol ved genindlæring af tidligere automatiserede bevægelser. Denne genindlæring menes at foregå ved samme plastiske processer i CNS, og efter samme principper, som motorisk læring hos raske (Brodal 2003; Carr & Shepherd 1998; Mulder et al. 2002), hvor bl.a. motivation, feedback og arousal er vigtige faktorer (Crutchfeld & Barnes 1993). Hvorvidt genindlæring lykkes afhænger hos patienter derudover naturligvis af skadens omfang og lokalisation, patientens tidligere funktionsniveau, sygdommens forløb, men også 13

19 hvordan og hvor meget de skadede områder trænes (Brodal 2001; Carr & Shepherd 1998). Forudsætningen for motorisk læring er evnen til motorisk hukommelse, dvs. lagring af bevægemønstre i motorisk cortex (Mano et al. 2003), hvilket kræver plasticitet af CNS. 2.5 Plasticitet i CNS Plasticitet i CNS er udtryk for evnen til at tilpasse CNS struktur og funktion til ændrede krav, fx tilegnelse af nye funktioner, eller generhvervelse gamle funktioner efter skade i CNS (Brodal 2001; Cohen & Mano 2002). Plasticitet foregår ved reorganisation af synapser i form af kompensation eller substitution (Brodal 2001; Carr & Shepherd 1998; Mulder et al. 2002), hvor synapser i intakte dele af CNS danner kollateraler (sprouting), og dermed udvider deres kapacitet. Kompensation foregår ved at intakte dele af CNS overtager skadede neurongruppers funktion. Substitution foregår ved at funktionen af ødelagte neurongrupper overtages af intakte dele af CNS med lignende funktion, om end funktionen ofte ikke bliver lige så god som før skaden (Brodal 2001; Mulder et al. 2002). Reorganisation af synapser kan ske både ipsi- og kontralateralt (Brodal 2001), hvorved muskler der før en skade har været kontralateralt innerveret delvist kan blive ipsilateralt innerveret (Morgen et al. 2004). Kortvarige (sek min) plastiske ændringer kaldes short term potentation/depression, og er udtryk for henholdsvis øget og nedsat synaptisk effekt (Brodal 2001). Disse ændringer kan ske efter få min. træning (Classen et al. 1998; Mano et al. 2003), og menes at være første skridt til motorisk læring, hvor visse kinematiske aspekter af en bevægelse bliver lagret i motorisk cortex (Brodal 2001; Classen et al. 1998; Mano et al. 2003). Længerevarende (uger til hele livet) plastiske ændringer kaldes henholdsvis long term potentation (LTP) og long term depression (LTD). LTP bevirker øget synaptisk effekt og LTD nedsat synaptisk effekt. LTP menes at være en grundlæggende mekanisme ved motorisk læring, som udløses over tid ved bestemte aktivitetsmønstre (Brodal 2003; Rioult-Pedotte & Donoghue 2003). Således er det ikke alle former for træning som resulterer i motorisk læring, idet der skal være en vis grad af udfordring i den stillede opgave (Shummway-Cook & Woollacott 2001). I nærværende forsøg betegnes interventionen færdighedstræning (skill training), som udtryk for processen i læringen af en færdighed som udfordrer til motorisk kontrol. I det følgende nævnes nogle studier omhandlende træningsinduceret plasticitet som ligger til grund for hypoteserne i nærværende forsøg. 14

20 2.6 Studier om træning og plastiske ændringer i CNS På rotter (Ding et al. 2003, 2002; Remple et al. 2001) er der foretaget invasive undersøgelser, som viser at færdighedstræning bevirker plastiske ændringer i CNS, i højere grad end simpel aktiv træning af samme muskelgruppe. Det konkluderes at disse ændringer er relateret til nydannelse af synapser og dermed øget repræsentationsområde for den trænede muskel på M1. Det tyder på at lignende plastiske ændringer gælder hos mennesker. Målemetoder anvendt på mennesker er af etiske grunde indirekte, og derfor giver ikke uddybende informationer om mekanismerne bag plasticitet. Disse metoder omfatter bl.a. TMS, transkraniel elektrisk stimulation (TES) og funktionel magnetisk ressonans billeddannelse (fmri) (Holm-Nielsen 1999). Perez et al. (2004) sammenligner plastiske ændringer i M1 hos raske efter 32 min henholdsvis færdighedstræning (n=10), simpel aktiv træning (n=10) og passiv bevægelse (n=10) af ankelleddet. Perez et al. (2004) finder en signifikant stigning (p=0,001) i excitabiliteten af repræsentationsområdet for TA på M1, målt ved TMS stimulus-responskurver, efter færdighedstræning, men ikke efter hverken aktive (p=0,35), eller passive (p=0,07) ankelledbevægelser. Præcisionen i udførelsen af interventionen er forbedret efter færdighedstræning (p=0,001), men ikke efter aktiv eller passiv træning. Pascual-Leone et al. (1995) undersøger hos raske plastiske ændringer i M1 samt præstationsforbedringer efter færdighedstræning af én hånds klaverøvelse (n=6), sammenlignet med to kontrolgrupper, hvoraf en udfører vilkårlig aktiv træning på klaver med én hånd (n=6), og en anden gruppe er inaktiv (n=6). Træningstiden for både træningsgruppen og den aktive kontrolgruppe er to timer om dagen i fem dage. Repræsentationsområdet for mm. extensor et flexor digitorium longus bliver kortlagt ved TMS mapping 6 før og efter interventionen hver dag i fem dage for alle tre grupper. Studiet finder at repræsentationsområderne på M1 for de trænede muskler er signifikant mindre efter interventionen for de to kontrolgrupper end for træningsgruppen (p<0,001), samt at 6 TMS mapping: en metode til afdækning af arealet for en muskels repræsentationsområde på M1. Ved at stimulere forskellige steder over M1 ved en konstant stimulationsstyrke, bestemmes centre of gravity, dvs. den amplitudebestemte midte af en muskels repræsentationsområde. Området kortlægges udfra et koordinatsystem tilpasset kraniet, og amplituden af MEP relateres til koordinatsystemet (Reid 2002). 15

21 præstationen, vurderet udfra hurtighed og antal fejl, er forbedret for træningsgruppen. Det konkluderes at motorisk læring er associeret med plastiske ændringer i M1. Hos patienter med neurologiske lidelser er der ligeledes påvist træningsinducerede plastiske ændringer. Et studie (Morgen et al. 2004) på patienter med MS (n=9) viser ændringer i aktivering i hemisfærerne efter simpel aktiv træning af tommelfingeren, målt ved fmri. Konceptet constrained induced movement therapy (CIMT), tager udgangspunkt i teorien om at der efter funktionel træning sker læring som følge af plastiske ændringer i CNS. Ved CIMT bruger patienterne optimalt deres afficerede side 90% af dagen, idet brugen af den ikkeafficerede side forhindres eller reduceres (Kim et al. 2004). Studier (Grotta et al. 2004; Kim et al. 2004; Liepert et al. 1998) viser at CIMT til apoplexipationer bevirker øget repræsentationsområde for den afficeredes side på M1, og at patienternes funktionsevne forbedres (Byl et al. 2003; Grotta et al. 2004; Kim et al. 2004; Liepert et al. 1998). Fx viser Liepert et al. (1998) i et studie på seks kroniske patienter med apoplexi at repræsentationsområdet på M1 for m. abductor pollicis brevis er større efter seks timers daglig træning med CIMT i 14 dage (p= 0,0015), målt ved TMS mapping. Samtidig finder Liepert et al. signifikant øget funktionsevne efter træning med CIMT. På baggrund af de nævnte studier er det rimeligt at antage at træningsinducerede plastiske ændringer har betydning for optræning af motorisk kontrol hos patienter med neurologiske lidelser. Det tyder på at træningsformen er afgørende for i hvilken grad der sker plastiske ændringer i CNS, idet det er vist at træning som udfordrer til motorisk læring har størst effekt, målt på både neurobiologiske og funktionelle parametre. På baggrund af dette anvendes i nærværende forsøg færdighedstræning, der stiller krav til motorisk kontrol af ankelleddet. Træningen forudsætter koncentrisk og excentrisk kontraktion i TA, koordineret udfra proprioceptiv og visuel feedback. Patienten udfordres idet øvelsen er ukendt og idet den motoriske kontrol i ankelleddet er afficeret, grundet patientens diagnose. Det er således intentionen at patienterne gennem færdighedstræning opnår motorisk læring, som i henhold til teorien er relateret til plastiske ændringer i CNS. Eventuelle plastiske ændringer udtrykkes i nærværende forsøg ved excitabilitetsændringer af de motoriske neuroner til TA, målt ved TMS. Det er dog uvist hvorvidt disse plastiske ændringer har betydning for spasticitet, hvorfor vi finder det relevant at sammenligne spasticitet før og efter 16

22 interventionen, vurderet ved MAS og VAS. Måleparametrene TMS, MAS og VAS er beskrevet i det følgende. 3 Måleparametre 3.1 Transkraniel magnetstimulation TMS er en non-invasiv og smertefri teknik til magnetisk stimulation af motorisk cortex (Ravnborg 1996), som bl.a. anvendes til diagnosticering af neurologiske sygdomme samt forskning i plasticitet i CNS (Barker 2002; Haupst 2004; Petersen et al. 2003; Ravnborg 1996; Ruohnen 2003; Siebner 2003; Siebner & Rothwell 2003). I det følgende vil hovedprincippet bag TMS blive gennemgået samt teknikkens fordele og begrænsninger. TMS foregår ved elektromagnetisk induktion, hvor et magnetisk felt inducerer et elektrisk felt (Barker 2002; Ravnborg 1996; Ruohonen 2003; Ruohonen & Ilmoniemi 2002). En magnetspole placeres tangentielt på kraniet over M1, svarende til en udvalgt muskels repræsentationsområde. Magnetfeltet dannes vinkelret på spolen (Barker 2002; Ruohonen 2003) og med passende styrke, impulsvarighed og stimulationsretning depolariseres cellemembraner på de corticale neuroner og der dannes aktionspotentialer (AP) (Barker 2002). Via tractus corticospinalis ledes AP til kontralaterale -motorneuroner i medulla spinalis, som ved stilmulation til tærskelværdi aktiverer musklen til kontraktion via den motoriske endeplade. Figur 2 illustrerer princippet bag TMS. Figur 2: TMS: En magnetspole placeres over motorisk cortex svarende til repræsentationspmrådet for den muskel, der skal stimuleres til kontraktion. Magnetfeltet inducerer et elektrisk felt, som stimulerer de corticale motoriske neuroner til AP. Linien angiver ledningen af AP fra motorisk cortex, via syqdsvh PHG - motorneuronet i medulla spinalis, til TA, hvor musklens aktivitet (MEP) registreres ved EMG. MEP 17

23 Ved TMS påvirkes corticale motoriske neuroner, både direkte og indirekte. Soma eller axonets initialsegment stimuleres direkte (Classen et al. 1998), og desuden stimuleres neuronerne indirekte via et komplekst netværk af synapser, interneuroner og collaterale axoner (Lemon 2002). For at stimulere de corticale motoriske neuroner til tærskelværdi 7, skal impulsen have en amplitude på op til 4 Tesla, svarende til ampere (Ruohonen & Ilmoniemi 2002), afhængig af spolens form, samt nervens beliggenhed og forløb (Barker 2002). Tærskelværdien for -motorneuroner er væsentligt højere end tærskelværdien for corticale neuroner, hvorfor MEPs ikke nødvendigvis udløses selvom M1 aktiveres (Reid et al 2002). TMS stimulerer til en dybde på ca. 2 cm, styrken aftagende med dybden (Lemon 2002). Derved kan overfladiske neuroner med en relativ høj tærskelværdi depolariseres, mens det kun er de mest excitable neuroner i de dybere lag, der depolariseres (Lemon 2002). Neuronets beliggenhed er således afgørende for om det kan stimuleres via TMS, hvilket kan forvrænge måling af corticale motoriske neuroners excitabilitet (Lemon 2002). Tærskelværdien for MEPs er individuel, bestemt af anatomiske og fysiologiske forhold i det corticospinale system (Cohen & Mano 2002; Lemon 2002; Reid et al. 2002; Awiszus 2003). Der skelnes mellem måling af MEPs i hvile og under muskelkontraktion (Reid et al. 2002). Under kontraktion sænkes tærskelværdien af -motorneuronet og latenstiden mindskes, hvorved MEPs faciliteres til øget amplitude (Magistris & Rösler 2003; Ravnborg 1996). Pga. den ofte øgede tærskelværdi hos patienter med MS (Caramia et al. 2004), kan det således være nødvendigt at registrere MEPs under kontraktion. Såfremt retningslinjerne for TMS følges, er der ifølge litteraturen ikke påvist nogen risiko ved TMS (Wassermann 2002). Kontraindikationer er intrakranielt indopereret metal, pacemaker, epilepsi, medicinpumpe (Peretti et al. 2004; Wassermann 2002). TMS kan opleves ubehagelig, idet der kan forekomme hovedpine, træthed og cervicale smerter (Ravnborg 1996). I nærværende forsøg anvendes TMS til at fremkalde MEPs ved forskellige stimulationsstyrker over samme punkt på musklens repræsentationsområde, til sammenligning før og efter 7 Tærskelværdi: i dette tilfælde det mindste stimuli, der fremkalder MEP. Ofte bestemt som det respons, der i 50% af seks til 20 forsøg fremkalder MEP (Awiszus 2003; Lemon 2002; Reid et al. 2002; Siebner & Rothwell 2003). 18