Problemhoppen og endometritis Patogenese, diagnostik og terapi

Transkript

1 Problemhoppen og endometritis Patogenese, diagnostik og terapi Mette Christoffersen, DVM, PhD, adjunkt sektion for veterinær reproduktion og obstetrik. Institut for Produktionsdyr og Heste Endometritis er en af de væsentligste årsager til infertilitet hos hoppen. Retrospektive studier viser en stagneret reproduktionseffektivitet på 55-65% gennem de seneste 20 år 1,2, på trods af øget fokus og optimering af avlsmanagement samt udvikling af nye typer antibiotika. Omkring 15% af en normal avlshoppepopulation betegnes som problemhopper, og disse hopper vil typisk ikke blive drægtige på grund af udvikling af persisterende endometritis initieret af sæddeponering i uterus ved bedækning/inseminering 3. Patogenese Ved bedækning/inseminering bliver sæd og bakterier introduceret til det uterine miljø, hvilket altid vil forårsage en normal fysiologisk endometritis. Transport af spermatozoer fra uteruslumen til ovidukten foregår via myometriekontraktioner, og fire timer efter deponering af sæd i uterus har dannelsen af et spermiereservoir ved den uterotubale junction fundet sted 4. Tilstedeværelsen af spermatozoa og bakterier i uteruslumen vil medføre en aktivering af det innate immunforsvar, og frigivelse af pro-inflammatoriske cytokiner og efterfølgende rekruttering af polymorfkernede neutrofile granulocyter (PMNs). Migration af PMNs gennem endometriet vil forårsage en frigivelse af prostaglandin (PGF-2α), som vil initiere rytmiske uteruskontraktioner 5 Genekspressionen af pro-inflammatoriske cytokiner vil stige indenfor de første 2 timer efter bedækning og initiere influx af inflammatoriske celler 6. Eksperimentelle studier har vist, at allerede 6 timer efter inseminering, observeres et peak i den endometrielle genekspression af proinflammatoriske cytokiner, som samtidig holdes under kontrol af immunmodulerende antiinflammatoriske cytokiner 6. Hos normalhopper vil den endometrielle genekspression af inflammatoriske cytokiner 6 og de uterine kontraktioner være tilbage på baseline niveau indenfor 24 timer 7. Uterus vil være renset for døde sædceller, inflammatorisk debris og væske indenfor timer efter bedækning/inseminering 5, og det uterine miljø vil dermed være klar til at modtage det befrugtede æg, når det bevæger sig ned i uteruslumen på dag 5½-6 efter befrugtning 8. Patogenesen for udvikling af persisterende endometritis hos problemhoppen er multifaktoriel. Studier har påvist, at problemhopper har en ringere opsonisering af bakterier sammenlignet med normalhopper 9. Som hos normalhoppen vil der hos problemhoppen ske en rekruttering af PMNs fra blodbanen, hvilket vil udløse frigivelse af PGF2α, men de uterine kontraktioner er svagere og forsinkede sammenlignet med normalhoppen 7,10. Problemhopper har en svækket uterin clearance i forhold til normalhopper. Intrauterine inokulationer med radioaktivt mærkede mikrosphærer og bakterier har påvist at problemhopper har

2 en både svækket og forsinket uterin clearance i forhold til normalhopper 10,11 samt en nedsat elektrisk aktivitet i myometriet som respons på inflammation 7. Problemhoppen kan ligeledes have nedsat lymfedrænage som følge af endometriel periglandulær fibrose og cystisk glandulær distension 10. Eksperimentelle studier har vist, at problemhopper har et peak i endometriel proinflammatorisk respons initielt efter bedækning som observeret hos normalhopper, men den antiinflammatoriske respons er nedsat, hvilket forårsager en ikke-kontrolleret inflammation 6. Desuden har problemhopper en signifikant højere koncentration af nitrogenoxid i uteruslumen, hvilket forårsager yderligere svækkede myometriekontraktioner 12. Den konstante migration af PMNs til uteruslumen og den vedvarende inflammation vil kunne føre til degenerative ændringer i endometriet. Hvis behandling ikke iværksættes, vil hoppen ikke være i stand til at eliminere inflammationen, og det befrugtede æg vil ikke overleve i et inflammeret uterint miljø. Figur 1: Forløb hos hhv. normal- og problemhoppen efter bedækning/inseminering. Hvid skrift refererer til både normal- og problemhoppen, gul skrift til normalhoppen og blå skrift til problemhoppen. Diagnose Diagnosen persisterende endometritis stilles ud fra anamnese, gynækologisk undersøgelse samt bakteriologisk, cytologisk og eventuel histopatologisk undersøgelse af endometriet 13. Kardinalsymptomet hos problemhoppen er akkumulering af væske i uterus efter bedækning/inseminering 14, og vurdering af væskevolumen og densitet kan give vigtig information

3 om tilstedeværelse og grad af inflammation 15. Væskeakkumulation kan observeres hos normalhopper op til 6 timer efter inseminering med frisk sæd/bedækning, og op til 12 timer efter inseminering med frost sæd. Hvis der på ultralydsscanning observeres væske i uterus længere tid end disse tidsangivelser, bør hoppen vurderes som værende modtagelig for at udvikle persisterende endometritis 4. Bakteriologisk og cytologisk undersøgelse af hoppens endometrium giver vigtig information til diagnosticering af endometritis samt terapivalg. Der kan udtages forskellige diagnostiske prøver fra endometriet til diagnosticering af såvel infektion og inflammation. Sensitivitet og specificitet er påvist til at være signifikant højere ved anvendelse af uterin biopsi 13 eller returvæske fra en uterusskylleprøve med lavt volumen 16 til dyrkning og cytologi sammenlignet med en uterin svaberprøve. Terapi Behandling af persisterende endometritis skal rettes mod at fremme uterus fysiske clearance af inflammatoriske produkter og reducering af den inflammatoriske respons. På grund nedsat frekvens samt forsinkede myometriekontraktioner bør problemhoppen behandles med ekboliske stoffer (oxytocin 10 IU IV/IM) 6 timer efter bedækning/inseminering Oxytocin inducerer kontraktioner med varighed af ca. 30 min, men pga. den korte halveringstid bør behandling gentages, gerne hver time indenfor timer efter bedækning/inseminering for eliminering af intrauterin væske 4,20. Intrauterin skylning bør anvendes, hvis hoppen har intrauterin væskeakkumulation efter bedækning/inseminering. Intrauterin skylning vil fjerne inflammatoriske produkter, debris, døde spermatozoa og har desuden en gavnlig effekt på det fagocyterende miljø i uteruslumen 21. Intrauterin skylning kan iværksættes allerede 4 timer efter bedækning/inseminering, og har ingen negativ effekt på fertiliteten 22. En diagnosticeret bakteriel infektion skal desuden behandles med antibiotika intrauterint 15 og i henhold til resistensundersøgelse. Nyere studier har vist at det inflammatoriske respons kan moduleres med corticosteroidbehandling. Et større feltstudie har påvist, at en enkelt behandling med dexamethsason (50 mg pr. 500 kg, IV) på bedæknings/insemineringstidspunktet nedsætter den uterine væskeakkumulering, ødem i endometriet samt øger drægtighedsprocenten hos problemhopper 23. Eksperimentelle studier har påvist, at dexamethason normaliserer problemhoppernes inflammatoriske respons på både deponering af sæd og bakterier i uterus 24,25. Administration af dexamethason på bedæknings/insemineringstidspunktet i kombination med efterfølgende intrauterine skylninger og oxytocinbehandling vurderes til at være effektiv behandling til at cleare den intrauterine inflammation hos problemhoppen og dermed sikre et optimalt intrauterint miljø for det befrugtede æg ved nedstigning i uterus på dag 5-6.

4 Referencer 1. Sandersen MW, Allen WR. Reproductive effiency of thoroughbred mares in the united kingdom. Proceedings of the 9th Bain-Fallon Memorial Lectures. 1987: Allen WR, Brown L, Wright M, Wilsher S. Reproductive efficiency of flatrace and national hunt thoroughbred mares and stallions in england. Equine Vet J. 2007;39(5): Zent W, Troedsson MHT, Xue JL. Postbreeding uterine fluid accumulation in a normal population of thoroughbred mares: A field study. Proc Ann Conv Am Assoc Eq Pract. 1998;44: Troedsson MHT. Breeding-induced endometritis in mares. Vet Clin N Am -equine. 2006;22(3): Troedsson MHT. Uterine clearance and resistance to persistent endometritis in the mare. Theriogenology. 1999;52(3): Woodward EM, Christoffersen M, Campos J, et al. Endometrial inflammatory markers of the early immune response in mares susceptible or resistant to persistent breeding induced endometritis (PBIE). Reproduction, epub Troedsson MHT, Liu IKM. Multiple site electromyography recordings of uterine activity following an intrauterine bacterial challenge in mares susceptible and resistant to chronic uterine infection. J Reprod Fertil. 1993;99: Betteridge KJ, Eaglesome MD, Mitchell D, Flood PF, Beriault R. Development of horse embryos up to twenty two days after ovulation: Observations on fresh specimens. J Anat. 1982;135(1): Watson ED, Stokes CR, Bourne FJ. Cellular and humoral defence mechanisms in mares susceptible and resistant to persistent endometritis. Vet immunol Immunop. 1987;16(1-2): LeBlanc MM, Neuwirth L, Asbury AC. Scintigraphic measurement of uterine clearance in normal mares and mares with recurrent endometritis. Equine Vet J. 1994;26: Troedsson MHT, Liu IKM. Uterine clearance of non-antigenic markers (Cr 51 ) in response to a bacterial challenge in mares potentially susceptible and resistant to chronic uterine infection. J Reprod Fertil. 1991;44: Alghamdi AS, Foster DN, Carlson CS, Troedsson MHT. Nitric oxide levels and nitric oxide synthase expression in uterine samples from mares susceptible and resistant to persistent breeding-induced endometritis. Am J Reprod Immunol. 2005;53:

5 13. Nielsen J. Endometritis in the mare: A diagnostic study comparing cultures from swab and biopsy. Theriogenology. 2005;64(3): Causey R. Making sense of equine uterine infections: The many faces of physical clearance. Vet Rec. 2006;172(3): Liu IKM, Troedsson MHT. The diagnosis and treatment of endometritis in the mare: Yesterday and today. Theriogenology. 2008;70(3): LeBlanc MM, Magsig J, Stromberg AJ. Use of a low-volume uterine flush for diagnosing endometritis in chronically infertile mares. Theriogenology. 2007;68(3): Pycock J, Newcombe J. Relationship between intraluminal uterine fluid, endometritis, and pregnancy rate in the mare. Equine Pract. 1996;18: Rasch K, Schoon H, Sieme H, Klug E. Histomorphological endometrial status and influence of oxytocin on the uterine drainage and pregnancy rates in mares. Equine Vet J. 1996;28: Combs GB, LeBlanc MM, Neuwirth L, Tran TQ. Effects of prostaglandin F2[alpha], cloprostenol and fenprostalene on uterine clearance of radiocolloid in the mare. Theriogenology. 1996;45(8): Nie G, Johnson K, Wenzel J, Braden T. Effect of periovulatory ecbolics on luteal function and fertility. Theriogenology. 2002;58(2-4): Troedsson M, Scott M, Liu I. Comparative treatment of mares susceptible to chronic uterine infection. Am J Vet Res. 1995;56: Brinsko SP, Varner DD, Blanchard TL. The effect of uterine lavage performed four hours post insemination on pregnancy rate in mares. Theriogenology. 1991;35(6): Bucca S, Carli A, Buckley T, Dolci G, Fogarty U. The use of dexamethasone administered to mares at breeding time in the modulation of persistent mating induced endometritis. Theriogenology. 2008;70(7): Christoffersen M, Woodward EM, Bojesen AM, et al. Effect of immunomodulatory therapy on the endometrial inflammatory response to induced infectious endometritis in susceptible mares. Theriogenology. 2012;78(5): Woodward EM, Christoffesen M, Horohov D, Squires EL, Troedsson MHT. The effect of immune modulation on endometrial cytokine expression in mares susceptible to persistent breeding induced endometritis. Submitted