Ole Snorgaard Endokrinologisk afd. Hvidovre Hospital. Type 2 diabetes Lægedage 2015

Transkript

1 Ole Snorgaard Endokrinologisk afd. Hvidovre Hospital Type 2 diabetes Lægedage 2015

2 Nationale guidelines Livsstilsintervention Self-management pt.uddannelse Diæt Motion Rygestop Behandling af hyperglykæmi Behandling af dyslipidæmi Behandling af hypertension Anti-trombose 2015 NKR rehabilitering 2011/14 Guidelines Ole Snorgaard, 2015

3 Organisatoriske tiltag type 2 diabetes Nationale guidelines for farmakologisk behandling (2011 & 2014) Retningslinjer for almen praksis (2012) NBV-endokrinologisk Selskab (2014 Revision) Nationale kliniske retningslinjer (NKR) for rehabilitering input til: Regionale forløbsprogrammer ( ) under revision Patientens forløbsplan ( ):

4 Vejledende visitationsretningslinjer for type 2 diabetes Henvises til behandling og rehabilitering i hospital (Dansk Endokrinologisk Selskab) Mistanke om type 1 diabetes Svært regulerbar diabetes og/eller tendens til hypoglykæmi Behandlingsmålet kan ikke opnås i almen praksis Signifikante komplikationer f.eks. fodproblemer, nefropati og svær retinopati (proliferativ og maculopati) Kvindelige diabetespatienter med graviditet eller graviditetsønske De øvrige patienter kan som udgangspunkt følges i almen praksis

5 Behandlingen af Type 2 DM Oversigt Diabetesstatus, risikofaktorer, screening for komplikationer rutinekontrol og årskontrol (+ EKG) Stratificering efter risiko/behandlingsbehov populationsniveau Individuel risikovurdering og opstilling af mål for rehabilitering og behandling differentieret indsats Rehabilitering Diabetesspecifik patientuddannelse Diætbehandling Plan for fysisk aktivitet Rygeafvænning Medicinsk behandlingsplan

6 Standard patientforløb ved type 2 diabetes National/regional behandlingsvejledning og lokal forløbsbeskrivelse Tovholder: Ved hver kontakt: Dataindsamling, refleksion (stratificering), samtale og handling Sygdomsdebut Rutine kontakter Årskontrol Rutine kontakter Diabetesstatus Komplikationer: Fodstatus og øjenscreening# Stratificering Behandlingsplan Evt. fodterapi Forløb i andre specialer* Tovholder: vægt, HbA1c, egenkontrol, BT, samtale, justering af behandling Diabetesstatus Komplikationer: Fodstatus og øjenscreening# Stratificering Behandlingsplan Rehabilitering: Patientuddannelse Diætvejledning Fysisk aktivitet rygeafvænning Ole Snorgaard, 2014 Ad hoc: rehabilitering Ad hoc: rehabilitering * Ortopædkirurg, bandagist, karkirkurg, kardiolog, nefrolog, urolog, m.m. # Øjenscreeningsintervallet sættes individuelt

7 Den ny-opdagede type 2 patient Behandling af hyperglykæmien Er det sikker type 2 og kan type 1 (inkl. LADA) eller sekundær diabetes udelukkes? Hvad skal behandlingsmålet være, < 48, < 53 eller < 58 mmol/mol eller symptomfrihed? Potentiel effekt af/motivation for kostændring, øget fysisk aktivitet, vægttab, rygeafvænning? (HUSK kommunale tilbud!) Farmakologisk behandling Vente på effekt af ændret livsstil? Metformin? Hvis metformin ikke tåles? Hvornår insulin/henvisning til diabetesambulatorium?

8 Hvilken diabetestype? Type 1 Type 2 sekundær Ca. alder ved debut >20 Vægt (under, normal, over) variabel ofte normal over under Fedtfordeling (+/- abdominal) normal abdominal normal Arvelig disposition Type 1 Type 2 ingen Graden af symptomer ved debut kraftig mild variabel Graden af hyperglykæmi ved debut høj moderat variabel Tegn til komplikationer ved debut nej ofte sjælden Ketonuri ved debut ja Evt. Evt. Hypertension nej 80% nej Dyslipidæmi nej 80% nej Alkohol anamnese nej nej ofte

9 Evidensbaseret diabetes-specifik livsstilsintervention Alle type 2 diabetes patienter bør tilbydes sammenhængende og struktureret diabetesspecifik rehabilitering: patientuddannelse, diætbehandling og motionstilbud forbedrer glykæmisk kontrol, diabetesviden, diætvaner, fysisk aktivitet (kort sigt), og livskvalitet Interventionen bør gives gruppe-baseret eller individuel tilrettelagt Overvej at bruge Self-management tilgang med patientinddragelse og opstilling af egne mål i patientuddannelsen Diabetes uddannelsen bør være kulturelt tilpasset og skræddersyet til specielle grupper NKR 2015

10 Evidensbaseret diætbehandling ved type 2 diabetes Ny-diagnosticeret type 2 diabetes: Mindst 2 individuelle eller gruppe sessioner med klinisk diætist er bedre end kostråd alene Diæten skal være baseret på 45-60% kulhydrater med lavt glykæmisk index, mindre end 35% fedt og 10-20% protein Low-carbohydrate diæt kan på kort sigt forbedre glykæmisk kontrol, men pas på risikoen for hypoglykæmi (reducere evt. Insulin og SU) NKR 2015

11 Fysisk træning i behandlingen af type 2 diabetes Superviseret træning har effekt på glykæmisk kontrol (HbA1c 0,3-0,6 %), lipider (insulin resistens), men ingen påviselig effekt på den kardiovaskulære risiko and mortaliteten. Træning har effekt på opretholdelse af vægttab. Rekommandationer: Generelt: Alle voksne bør motionere mindst 30 min 4-5 gange om ugen til mere end 60% af maximal puls eller VO 2 Alle type 2 diabetes patienter bør tilbydes træning. Hvis det ikke er muligt, bør der gives motionsråd (selvom der ikke er evidens for effekt) Minimal indsats formentlig 30 min 3 gange om ugen i 12 uger ekstra effekt ved 150 min per uge (VO2-max 60-75%) Vær opmærksom på hypoglykæmi and svær hyperglykæmi, ukontrolleret hypertension, proliferativ retinopati, og truende/manifest fodsår Ole NKR, 2015

12 Smoking Evidence based recommendations All smokers should be advised to stop and offered support to help to facilitate this to minimise cardiovascular risk Healthcare professionals should advise diabetic patients to stop smoking Intensive management including phamacological therapies should be offered diabetic patients to stop smoking Group and individual behaviour therapy is superior to self help material Smoking status should be monitored in diabetic patients SIGN 2010 and Danish guidelines 2015

13 2. Valget af lægemiddel utilfredsstillende kontrol: vedvarende > 5 mmol/mol over mål, men stabil og i øvrigt ingen komplikationer/komorbiditet Hvad skal behandlingsmålet være, < 48, < 53 eller < 58 mmol/mol eller symptomfrihed? Potentiel effekt af/motivation for kostændring, øget fysisk aktivitet, vægttab, rygeafvænning? (HUSK kommunale tilbud!) Instruktion i hjemme blodsukker måling Farmakologisk behandling Vente på effekt af ændret livsstil? Optimering af metforminbehandlingen og komplians Hvilke lægemidler har tilstrækkelig effekt? Sulfonylurinstof? DPP-IV-hæmmer? SGLT-2-hæmmer? GLP-1? Insulin? Skal patienten henvises?

14 Farmakologisk behandling af type 2 diabetes Følgende retningslinjer kan gives om behandlingsmål: HbA1c < 48 mmol/mol (6,5 % ) Kan tilstræbes de første år efter diagnosen, hvor det er gennemførligt uden større risiko for hypoglykæmi. Det ser ud til at være vigtigt for forebyggelsen af komplikationer på lang sigt. HbA1c < 53 mmol/mol (7,0 %) Senere i forløbet kan en stram kontrol blive tiltagende vanskelig, og der må sættes individuelle mål for behandlingen, hvor risikoen for hypoglykæmi og det realistisk opnåelige opvejes overfor risikoen for mikrovaskulære komplikationer. HbA1c < 58 mmol/mol (7,5 %) Hos patienter med svingende glukose, tendens til hypoglykæmi, lang varighed af diabetes og makrovaskulære komplikationer, herunder iskæmisk hjertesygdom, frarådes aggressiv medikamentel behandling af hyperglykæmien med flere lægemidler. HbA1c mmol/mol (7,5-9,0%) Hos patienter, hvor det primære behandlingsmål er symptomfrihed, kan et HbA1c på mmol/mol (7,5-9,0 %) være acceptabelt.

15 Angrebspunkter for forskellige antidiabetika i behandlingen af T2DM Evans JL & Rushakoff RJ. Endotext.org/diabetes, 2010

16 Faktorer af betydning for valg af lægemiddel ved behandling af type 2 diabetes: egenskaber ved lægemidlerne Metformin DPP-4- hæmmer SGLT-2- hæmmer SU +repaglinid GLP-1- analog Insulin Pioglitazon Acarbose Effekt på glukose niveau * Reduktion af mortalitet og kardiovaskulær risiko Mulig effekt Nej Effekt ved kendt CVD nej Data afventes nej Mulig effekt Mulig effekt Effekt på risikofaktorer Lidt på lipider? Blodtryk nej Blodtryk nej Blodtryk og lipider Blodtryk og lipider Vægt neutral neutral ned op ned op op ned Risiko for hypoglykæmi Andre hyppige bivirkninger nej nej nej ja nej ja nej nej nej Urogenitale infektioner nej Gastrointestinale Gastrointestinale nej Fordoblet frakturrisiko Væskeretention Gastrointestinale Pris for maksimal døgndosis lav Moderat Moderat Lav Høj Moderat Lav (ikke tilskud) Moderat (ikke tilskud)

17 Algoritme for behandling af hyperglykæmi ved Type 2-diabetes 2014 Debut - 1. valg Metformin 1 Undtagelser: Metformin tåles ikke 2 : 2. valg, hvis målet ikke nås ved livsstilsændring. Svær hyperglykæmi med symptomer 3 og /eller akutte tilstande 4 : start insulin behandling. Skift til eller suppler med metformin når tilstanden er stabiliseret. Nedsat nyrefunktion 5 : Vælg Insulin, DPP4-hæmmer, Sulfonylurinstof med kort halveringstid, eller pioglitazon under kontrol af nyrefunktion. 2. Valg 6,7 Tabletbehandling Injektionsbehandling DPP-4-hæmmer 8 Undgå ved pancreatitis. Til patienter hvor vægtstigning og hypoglykæmi vil undgås. SGLT-2 -hæmmer 9 Undgå ved: recidiverende urinvejsinfektioner. Effekten er nedsat ved nedsat nyrefunktion. Til patienter, hvor et vægttab er centralt i behandlingen Sulfonylurinstof (SU) 10 (repaglinid 11 ) Undgå ved/hos: øget risiko for hypoglykæmi, alkoholmisbrug, ældre eneboende, erhvervschauffører, stilladsarbejdere, m.m. GLP-1-analog 12 Undgå ved pancreatitis. Til patienter, hvor et vægttab er centralt i behandlingen. Behandlingen skal gives subkutant. Insulin 13 Ved svær hyperglykæmi og kan bruges som 2. valg til alle. Behandlingsmålet bør dog primært søges opnået med anden behandling ved svær overvægt, øget risiko for hypoglykæmi, alkoholmisbrug, ældre eneboende, erhverschauffører, stilladsarbejdere og lignende. Intensiveret behandling 6 Insulin Insulin er det naturlige valg ved behov for intensivering 13 : 1. Metformin bør så vidt muligt fortsættes 2. GLP-1, DPP-4 og/eller SGLT-2 -hæmmer kan fortsættes 3. Sulfonylurinstof og pioglitazon bør som hovedregel seponeres 4. Intensiver igangværende insulinbehandling 13 Andre kombinationsmuligheder (kun undtagelsesvis mere end 3 lægemidler, specialistopgave): 1. Metformin bør så vidt muligt fortsættes 2. Anvend ikke GLP-1 og DPP-4 samtidigt 3. Tag højde for faktorer hos patienten og lægemidlerne 4. Pioglitazon eller acarbose kan indgå i kombinationsbehandlingen

18 Algoritme for behandling af hyperglykæmi ved Type 2-diabetes 2014 Debut - 1. valg Metformin 1 Undtagelser: Metformin tåles ikke 2 : 2. valg, hvis målet ikke nås ved livsstilsændring. Ingen evidensbaseret præference. Svær hyperglykæmi med symptomer 3 og /eller akutte tilstande 4 : start insulin Egenskaber behandling. Skift hos til eller patienten suppler med og metformin ved når tilstanden er stabiliseret. lægemidlet inklusive erfaringsgrundlag Nedsat nyrefunktion 5 : Vælg Insulin, DPP4-hæmmer, Sulfonylurinstof med kort og halveringstid, pris er afgørende eller pioglitazonfor under valg kontrol af nyrefunktion. 2. Valg 6,7 Tabletbehandling Injektionsbehandling DPP-4-hæmmer 8 Undgå ved pancreatitis. Til patienter hvor vægtstigning og hypoglykæmi vil undgås. SGLT-2 -hæmmer 9 Undgå ved: recidiverende urinvejsinfektioner. Effekten er nedsat ved nedsat nyrefunktion. Til patienter, hvor et vægttab er centralt i behandlingen Sulfonylurinstof (SU) 10 (repaglinid 11 ) Undgå ved/hos: øget risiko for hypoglykæmi, alkoholmisbrug, ældre eneboende, erhvervschauffører, stilladsarbejdere, m.m. GLP-1-analog 12 Undgå ved pancreatitis. Til patienter, hvor et vægttab er centralt i behandlingen. Behandlingen skal gives subkutant. Insulin 13 Ved svær hyperglykæmi og kan bruges som 2. valg til alle. Behandlingsmålet bør dog primært søges opnået med anden behandling ved svær overvægt, øget risiko for hypoglykæmi, alkoholmisbrug, ældre eneboende, erhverschauffører, stilladsarbejdere og lignende. Intensiveret behandling 6 Insulin Insulin er det naturlige valg ved behov for intensivering 13 : 1. Metformin bør så vidt muligt fortsættes 2. GLP-1, DPP-4 og/eller SGLT-2 -hæmmer kan fortsættes 3. Sulfonylurinstof og pioglitazon bør som hovedregel seponeres 4. Intensiver igangværende insulinbehandling 13 Andre kombinationsmuligheder (kun undtagelsesvis mere end 3 lægemidler, specialistopgave): 1. Metformin bør så vidt muligt fortsættes 2. Anvend ikke GLP-1 og DPP-4 samtidigt 3. Tag højde for faktorer hos patienten og lægemidlerne 4. Pioglitazon eller acarbose kan indgå i kombinationsbehandlingen

19 Sulfonylurinstoffer (+ repaglinid) Fordele: pris, stort erfaringsgrundlag, hurtig dosisafhængig effekt Ulemper: effekten forsvinder hurtigere end de øvrige, hypoglykæmi, vægtøgning, mistanke om øget kardiovaskulær og cancer risiko Glibenclamid og tolbutamid ikke mere rekommanderet

20 DPP-4 hæmmere (Januvia, galvus, onglyza, trajenta, vipidia og kombinationspræparater med metformin) Fordele: vægtneutrale, sjældne bivirkninger, i foreløbig 3 store studier er der påvist noninferiority sammenlignet med placebo af 3 forskellige DPP-4 hæmmere for mortalitet og primære kardiovaskulære endepunkter. Ingen hypoglykæmi. Ulemper: Pris. I én undersøgelse et signal om øget risiko for hjerteinsufficiens. Effekten beskeden og er den langtidsholdbar?

21 SGLT2-inhibitorer (Dapagliflozin, canagliflozin, empagliflozin) Fordele: vægttab, holdbar effekt på HbA1c, fald i blodtryk, effekt ved ad-on til kombinationsterapi på kardiovaskulær risiko og dødelighed hos patienter med kendt hjertekarsygdom. Ingen hypoglykæmi. Ulemper: Pris. Ketoacidose risiko (nedsat betacelle funktion?). Genital infektioner og urinvejsinfektioner. Dehydrering. Cancer-risiko?

22 GLP-1 analoger (byetta, victoza, lyxumia, trulicity) Fordele: hurtig indsættende, relativt vedholdende effekt, signifikant vægttab, fald i BT, ingen hypoglykæmi Ulemper: Pris, injektion, GI bivirkninger (oftest forbigående), øget risiko for pancreatitis?, uafklarede kardiovaskulære fordele/risici (meta-analyser og studier på hjertepatienter lovende)

23 Insulin Effekt på glukose niveau ++++ Reduktion af mortalitet og kardiovaskulær risiko Effekt på risikofaktorer Vægt Risiko for hypoglykæmi Mistanke om øget risiko ved høje doser, men risiko-reduktion i UKPDS followup Nej Moderat til stor vægtstigning Ja Andre hyppige bivirkninger Nej Pris for maksimal døgndosis Moderat til høj Cancer risiko Mistanke om association og relation til dosis Ole Snorgaard 2011

24 Intensiveret behandling af type 2 diabetes men stabil og i øvrigt ingen komplikationer/komorbiditet Hvad skal behandlingsmålet være, < 48, < 53 eller < 58 mmol/mol eller symptomfrihed? Potentiel effekt af/motivation for kostændring, øget fysisk aktivitet, vægttab, rygeafvænning? (HUSK kommunale tilbud!) Intensiveret hjemmeblodsukker måling Kan nuværende farmakologisk behandling optimeres? Komplians

25 Intensiveret behandling af type 2 diabetes men stabil og i øvrigt ingen komplikationer/komorbiditet Tid til skift? DPP-IV til GLP-1 SU til insulin Tid til metformin + insulin og seponering af resten? Tid til supplerende behandling: SGLT-2-hæmmer tillægges: alle kombinationer GLP-1 tillægges Insulin + metformin og/eller SGLT-2 SU + metformin og/eller SGLT-2 SGLT-2 + metformin Taxachaufføren: Metformin, GLP-1, SGLT-2-hæmmer og evt. pioglitazon

26 Insulin og andre antidiabetika Hvilke kombinationsmuligheder? Metformin-behandling bør fortsætte ved start af insulin, da det nedsætter risikoen for vægtøgning har en gavnlig effekt på den kardiovaskulære risikoprofil insulinbehovet er ca. 40% mindre end ved insulin i monoterapi GLP-1 analog i kombination med insulin Kan overvejes hos den svært overvægtige patient med vedvarende utilfredsstillende HbA1c og/eller hyppige hypoglykæmiske episoder Mange patienter i hospitalsregi får allerede denne kombination og erfaringerne er lovende: vægttab på 5 kg, 1% fald i HbA1c, 30 IE mindre insulindosis Metformin fortsættes Kombinationsbehandling med sulfonylurinstof og insulinbehandling frarådes Insulin og pioglitazon er ikke rekommanderet og bør som hovedregel ikke anvendes DPP-4 hæmmere og SGLT-2 hæmmere kan fortsættes under insulinbehandling

27 Insulinbehandlingens angrebspunkter basale hyperglykæmi postprandiale hyperglykæmi. Insulinbehovet afhænger af, hvilke patogenetiske faktorer (insulinresistens, betacelle dysfunktion, inkretin dysfunktion m.m.), der karakteriserer den enkelte patient initialt samt den med diabetesvarigheden aftagende betacelle funktion.

28 Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes. ADA/EASD position statement (2012):

29 Praktiske råd ved start og optitrering af insulin ved type 2-diabetes 2 basal Premixed 30/70 Startdosis 10 IE eller 0,2 IE/kg 10 IE eller 0,2 IE/kg Tidspunkt Nat evt morgen Morgen og/eller aften Optitrere NPH hver 3. dag analog hver 5.dag Hver 3. dag Forslag til mål (individuelt) Faste 4-6 mmol/l Faste 4-6, præprandial time post 6-10 Intensivering Stift til basal/bolus Tilføj bolus hvis postprandial > 10, HbA1c stigende Øg til 2 evt. 3 doser (middag) Faste > 10 trods optitrering og høj HbA1c

30 Forslag til titreringsskema Præprandiale glukoseværdier måles dagligt af patienten i 3-5 dage før dosisjustering: >12 mmol/l +8 IE mmol/l +6 IE 8 10 mmol/l +4 IE 6 8 mmol/l +2 IE 4-6 mmol/l uændret < 4,1 mmol/l -2 IE Doseringjustering ofte nødvendig i starten

31 Hvordan titreres basal/bolus regimet ved overgang fra blandingsinsulin eller basalinsulin? Start med samme døgndosis som blev givet ved det tidligere insulinregime. Giv 50% af denne dosis som langsomt virkende insulin enten som én injektion om aftenen eller eventuelt som to lige store doser fordelt på morgen og aften. Fordel de resterende 50% på følgende måde: 20% 10% 20% før henholdsvis morgen-, frokost- og aftensmåltidet. I titreringsfasen anbefales måling af glukoseværdier præ- og postprandialt (nogle anbefaler x 3 præprandialt) Det er hensigtsmæssigt at titrere basal insulin dosis først ( Fix Fasting First ) og herefter titrere måltidsinsulin.

32 Hvilken insulintype skal man vælge ved type 2? Ingen forskellige i hårde endepunkter påvist, men insulinerne er alligevel forskellige Basal NPH vs analog: Ingen konsistente forskelle i HbA1c. Flest studier neutrale, enkelte til fordel for analog. Færre enheder glargine nødvendige sammenlignet med NPH og detemir. Færre hypoglykæmier især natlige med analoger. Detemir giver mindre vægtstigning Pre-mixed vs analog: Pre-mixed giver større HbA1c reduktion, men flere hypoglykæmier og større vægtstigning Analoger indbyrdes: Samme HbA1c og hypoglykæmirisiko ved glargine x 1 sammenlignet med detemir x 2. Detemir dosis højere, men vægtstigningen mindre. Uafklaret om degludec er bedre. Ole Snorgaard 2013

33 Behandling af hyperglykæmien hos type 2 diabetespatienter med svingende blodsukker og/eller hypoglykæmi-tendens Hvad skal behandlingsmålet være < 53 eller < 58 mmol/mol? Potentiel effekt af/motivation for kostændring, øget fysisk aktivitet, vægttab, rygeafvænning? Intensiveret hjemmeblodsukker måling Diætbehandling Hvis i insulinbehandling: Er der injektionsinfiltrater? Alkohol? Aftagende beta-celle funktion? (mål C-peptid evt. antistoffer (LADA)) Henvis til diabetesklinik Skift til langsomvirkende insulin analoger kombineret med måltidsinsulin Metformin og evt. DPP-IV hæmmer kan godt fortsættes

34 Behandling af type 2 diabetespatienten med hjertekarsygdom Hvad skal behandlingsmålet være < 53 eller < 58 mmol/mol? Potentiel effekt af/motivation for kostændring, øget fysisk aktivitet, vægttab, rygeafvænning? Intensiveret hjemmeblodsukker måling 1.valg: Metformin. Evidens for gavnlig effekt ved hjerteinsufficiens 2. valg som generelt, men Teoretiske (effekt på prækonditionering) og epidemiologiske data taler imod anvendelsen af sulfonylurinstof DPP-IV-hæmmer: Saxagliptin ledsaget af øget risiko for indlæggelse med hjerteinsufficiens Intensiveret behandling som generelt, men SGLT-2-hæmmer: ledsaget af reduceret CVD risiko og mortalitet ved ad-on til metformin og SU/insulin

35 Adjusted mean (SE) HbA1c (%) HbA1c 9,0 8,5 8,0 7,5 Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg 7,0 6,5 6, Week Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg All patients (including those who discontinued study drug or initiated new therapies) were included in this mixed model repeated measures analysis (intent-to-treat) X-axis: timepoints with reasonable amount of data available for pre-scheduled measurements

36 Adjusted mean (SE) weight (kg) Weight Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Week Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg All patients (including those who discontinued study drug or initiated new therapies) were included in this mixed model repeated measures analysis (intent-to-treat) X-axis: timepoints with reasonable amount of data available for pre-scheduled measurements

37 Adjusted mean (SE) systolic blood pressure (mmhg) Systolic blood pressure Week Placebo Empagliflozin 25 mg Empagliflozin 10 mg Placebo 2322 Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg All patients (including those who discontinued study drug or initiated new therapies) were included in this mixed model repeated measures analysis (intent-to-treat) X-axis: timepoints with reasonable amount of data available for pre-scheduled measurements

38 Primary outcome: 3-point MACE HR 0.86 (95.02% CI 0.74, 0.99) p=0.0382* Cumulative incidence function. MACE, Major Adverse Cardiovascular Event; HR, hazard ratio. * Two-sided tests for superiority were conducted (statistical significance was indicated if p )

39 CV death Empagliflozin 10 mg HR 0.65 (95% CI 0.50, 0.85) p= Empagliflozin 25 mg HR 0.59 (95% CI 0.45, 0.77) p= Cumulative incidence function. HR, hazard ratio

40 Hospitalisation for heart failure Empagliflozin 10 mg HR 0.62 (95% CI 0.45, 0.86) p= Empagliflozin 25 mg HR 0.68 (95% CI 0.50, 0.93) p= Cumulative incidence function. HR, hazard ratio

41 All-cause mortality Empagliflozin 10 mg HR 0.70 (95% CI 0.56, 0.87) p= Empagliflozin 25 mg HR 0.67 (95% CI 0.54, 0.83) p= HR 0.68 (95% CI 0.57, 0.82) p< Kaplan-Meier estimate. HR, hazard ratio

42 Number needed to treat (NNT) to prevent one death across landmark trials in patients with high CV risk Simvastatin 1 for 5.4 years Ramipril 2 for 5 years Empagliflozin for 3 years High CV risk 5% diabetes, 26% hypertension Pre-statin era High CV risk 38% diabetes, 46% hypertension Pre-ACEi/ARB era <29% statin T2DM with high CV risk 92% hypertension >80% ACEi/ARB >75% statin S investigator. Lancet 1994; 344: , 2. HOPE investigator N Engl J Med 2000;342:145-53,

43 Adverse events consistent with urinary tract infection Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) n (%) Rate n (%) Rate n (%) Rate Events consistent with UTI 423 (18.1%) (18.2%) (17.8%) 7.75 Events leading to discontinuation 10 (0.4%) (0.9%) (0.8%) 0.31 By sex Male 158 (9.4%) (10.9%) Female 265 (40.6%) Rate = per100 patient-years (35.5%) (10.1%) (37.3%) Patients treated with 1 dose of study drug Based on 79 MedDRA preferred terms

44 Adverse events consistent with genital infection Placebo (n=2333) Empagliflozin 10 mg (n=2345) Empagliflozin 25 mg (n=2342) n (%) Rate n (%) Rate n (%) Rate Events consistent with genital infection 42 (1.8%) (6.5%) (6.3%) 2.55 Serious events 3 (0.1%) (0.2%) (0.2%) 0.07 Events leading to discontinuation 2 (0.1%) (0.8%) (0.6%) 0.23 By sex Male 25 (1.5%) (5.4%) (4.6%) 1.78 Female 17 (2.6%) (9.2%) (10.8%) 4.81 Rate = per100 patient-years Patients treated with 1 dose of study drug Based on 88 MedDRA preferred terms

45 DSAM/DES: Effekt af SGLT-2-hæmmeren empagliflozin på den kardiovaskulære risiko ved type 2 diabetes. DES & DSAM Et tillæg af SGLT-2-hæmmeren empagliflozin (10 eller 25 mg) sammenlignet med placebo til 7020 type 2 diabetes patienter med kendt kardiovaskulær sygdom og intensivt behandlet med antihypertensiva (95%), statiner (77%) og flere glukosesænkende lægemidler (metfomin 74%, sulfonylurinstoffer (43%), insulin 48%) var ledsaget af: Reduktion i det primære kardiovaskulære endpunkt (kardiovaskulær død, non-fatal myokardieinfarkt eller apopleksi): 10,5 vs. 12,1%, relativt 14%, p=0,04 for superioritet Reduktion i risikoen for indlæggelseskrævende hjerteinsufficiens (2,7 vs. 4,1%, relativt 35%) Reduktion i kardiovaskulær dødelighed (3,7 vs. 5,9%, relativt 38%) samt Reduktion i total dødelighed (5,7 vs. 8,3%, relativt 32%). Effekten er fundet efter gennemsnitlig 2,6 års behandling og 3,1 års observation. Faldet i gennemsnitsglukose var beskedent og årsagen til den positive effekt skal derfor søges i f.eks. et fald i blodtryk, bedre behandling af latent hjerteinsufficiens samt i andre mekanismer, som må afklares nærmere. Der var en øget forekomst af genitale infektioner i den samlede empagliflozinbehandlede gruppe, men ingen øget forekomst af urinvejsinfektioner, forværring af nyrefunktionen (normal ved start), ketoacidoser eller knoglebrud. Dette ændrer efter DES/DSAM arbejdsgruppens mening ikke grundlæggende på behandlingsalgoritmen for type 2 diabetes, herunder på 2. valget af lægemiddel efter metformin, hvor SGLT-2-hæmmerne allerede kan vælges. Det henleder imidlertid opmærksomheden på et indtil nu uudnyttet potentiale for forbedring af den farmakologiske behandling ved type 2 diabetes for den gruppe af patienter, som er i intensiv behandling for kendt kardiovaskulær lidelse. Der er således ikke indikation for at give alle patienter med type 2 diabetes empagliflozin. Hvorvidt effekten er specifik for empagliflozin, eller om det drejer sig om en klasseeffekt for SGLT-2-hæmmerne, vil afklares af igangværende undersøgelser.

46 Behandling af hyperglykæmien hos type 2 diabetespatienter med nyrepåvirkning Hvad skal behandlingsmålet være: < 53 (ingen risiko for hypoglykæmi) eller < 58 mmol/mol (risiko for hypoglykæmi) Potentiel effekt af/motivation for kostændring, øget fysisk aktivitet, vægttab, rygeafvænning: erfaring sparsom Intensiveret hjemmeblodsukker måling egfr ml/min Metformin i halveret dosis, SGLT-2-hæmmerne effekt på blodsukker beskeden egfr < 30 ml/min Metformin seponeres, SU dosis reduceres og vælg præparater med hurtig elimination, dosis af DPP-IV hæmmere reduceres fraset for linagliptin. GLP-1 kan muligvis anvendes men erfaring savnes. Pioglitazon kan anvendes. Ellers gives insulin