Antal tegn incl. mellemrum:

Transkript

1 Antal tegn incl. mellemrum: Denne opgave - eller dele heraf - må kun offentliggøres med forfatter(ne)s tilladelse jf. Bekendtgørelse af lov om ophavsret nr. 763 af

2 Resumé Re5 behandling til patienter med frossen skulder Fra litteraturstudie til forsøgsprotokol. Baggrund Frossen skulder er en lidelse, der rammer 2-5 % af en normalbefolkning og der er d.d. ingen konsensus om, hvad den optimale behandling er. På Arkadens Fysioterapi i Aalborg er det med lovende resultater forsøgt at behandle lidelsen med en form for pulserende elektromagnetiske felter (PEMF), kaldet Re5. PEMF er en interventionsform, der er blevet afprøvet på alt fra frakturer til depression. Der er fundet flere forskellige biologiske effekter i laboratorie- og dyreforsøg, men den kliniske evidens for brugen af PEMF er omdiskuteret. Formål Først udarbejdes et litteraturstudie til vurdering af effekten af PEMF på muskuloskeletale lidelser målt på smerte, bevægelighed og selvrapporteret funktion. Derefter udarbejdes en forsøgsprotokol til et RCT, der skal undersøge effekten af Re5 behandling til patienter med frossen skulder i den akutte fase, målt på smerte, bevægelighed og selvrapporteret funktion. Materiale og metode Litteraturstudiet: Der blev søgt i 5 søgedatabaser, hvorfra reviews og RCTs blev medtaget. Derefter blev der opsat inklusionskriterier, studierne blev kvalitetsvurderet og en endelig udvælgelse fandt sted. Forsøgsprotokollen: Patienter med frossen skulder bliver inkluderet i forsøget efter inklusionsundersøgelse af 2 uafhængige undersøgere, og bliver herefter randomiseret til enten en interventions- eller placebogruppe. Interventionen består af 12 behandlinger over 4 uger, med follow-up efter 12. behandlinger og 3 mdr. efter 12. behandling. Resultater I vores litteraturstudie blev 3 reviews og 13 RCT inkluderet. Alle scorer minimum 2 på Jadad Scale og + på Sundhedsstyrelsens Checkliste. Der er primært fundet artikler, der undersøger PEMF på slidgigt, men andre muskuloskeletale lidelser er også undersøgt. Konklusion På bagrund af litteraturstudiet er det ikke muligt at komme med en samlet konklusion om PEMFs effekt på hverken smerte, bevægelighed eller selvrapporteret funktion på Side 2 af 75

3 muskuloskeletale lidelser. Nogle få af de vurderede studier viser positive resultater ift. effektmålene, og andre gør ikke. Der er udarbejdet en forsøgsprotokol til et RCT, der kan undersøge, hvilke effekter Re5 har på patienter med frossen skulder. Nøgleord: PEMF, Re5, frossen skulder, systematisk litteraturstudie, forsøgsprotokol Side 3 af 75

4 Abstract Re5 treatment for patients with a frozen shoulder From literature study to research protocol Background Frozen shoulder is a disorder that affects between 2-5% of a normal population, and today there is no agreement on the optimal treatment. Promising result has been found at a local clinic in Aalborg (Arkadens Fysioterapi) in the attempt to treat this disorder with a kind of pulsed electromagnetic fields (PEMF), known as Re5. PEMF is a form of intervention that has been tested on many disorders, from bone fractures to depressions. Several different biological effects have been observed in laboratory and animal studies, but the clinical evidence for the use of PEMF is disputed. Purpose In order to assess the effects of PEMF on musculoskeletal disorders, measured on pain, mobility and self-reported function, an initial literature study will be performed. Then a research protocol will be designed to investigate the effect of Re5 treatment for patients with frozen shoulder in the acute phase, measured on pain, mobility and self-reported function. Material and methods Literature study: We conducted a search in 5 databases, and included reviews and RCTs. Subsequently, inclusion criteria were made, and the quality of the studies was assessed, before the final selection took place. Research protocol: Patients with frozen shoulder are included in the study after an inclusion examination, conducted by two independent investigators. Then they are randomized to either an intervention or a placebo group. The intervention consists of 12 treatments in 4 weeks, finish with a follow-up after the 12th treatment and 3 months after the 12th treatment. Results In the literature study 3 reviews and 13 RCTs were included. All scored at least 2 on Jadad scale and + on Sundhedshedsstyrelsens checklist. Primarily articles investigating the effects of PEMF on osteoarthritis were found, but other muscoskeletal disorders have been investigated as well. Side 4 af 75

5 Conclusion Based on the literature study it is not possible to give a conclusion on the effects of PEMF on muscoskeletal disorders, measured on pain, mobility and self rapported function. A few of the included studies did show an effect on the measurments, where others did not. A research protocol for a RCT is developed to measure the effect of Re5 treatment on patients with frozen shoulder. Keywords: PEMF, Re5, frozen shoulder, systematic literature study, research protocol Side 5 af 75

6 Forord Denne opgave er udarbejdet af fire fysioterapeutstuderende på Proffesionshøjskolen University College Nordjylland Aalborg, som det afsluttende bachelorprojekt i foråret Projektet er et litteraturstudie og en forsøgsprotokol, der er udviklet som baggrund for et RCT, der skal undersøge effekten af Re5 Regeneration til patienter med frossen skulder i den akutte fase. Projektet henvender sig til personer, der beskæftiger sig med denne patientgruppe, og som har interesse i behandling med pulserende elektromagnetiske felter. I forbindelse med udførelsen af vores projekt er der flere personer, vi ønsker at takke: Fysioterapeut Michael Harbo for vejledning og samarbejde omkring udarbejdelsen af projektet. Adjunkt Betina Ringby for metodisk vejledning. Specialeansvarlig overlæge Steen Lund Jensen for faglig sparring og inspiration. Re5 Aps, herunder Lisbeth M. Christensen, for adgang til relevant materiale om Re5 Regeneration. Professor Steen Dissing for vejledning i forståelsen af basalforskningen. Forskningsfysioterapeut og Ph.d. stud. Michael S. Rathleff for vejledning i statistik. Cand.scient. bibl. Thomas Kjær for hjælp med litteratursøgning og fremskaffelse af artikler. Marianne Hjorth Andersen for korrekturlæsning af hele projektet. Aalborg, Juni 2011 Kristine Hjorth Andersen Rikke Bundgaard Henrik Aagaard Christensen Steffen Falk Andersen Side 6 af 75

7 Indholdsfortegnelse 1.0! Baggrund... 10! 1.1 Problembaggrund... 10! 1.2 Formål... 11! 1.3 Problemformulering... 12! 1.4 Definition af nøgleord... 12! 2.0! Teori... 13! 2.1 Pulserende Elektromagnetiske Felter (PEMF)... 13! Forskellige former for PEMF... 14! 2.2 Frossen skulder... 15! Fysioterapeutiske behandlingsmuligheder... 16! Andre behandlingsmuligheder... 17! 3.0 Metode til litteraturstudie... 18! 3.1 Søgestrategi... 18! 3.2 Søgematrix... 19! 3.3 Søgeresultat... 19! Inklusionskriterier... 19! Udvælgelse af artikler... 19! 3.4 Kvalitetsvurdering af studier... 20! Jadad... 20! Sundhedsstyrelsen... 20! Processen i kvalitetsvurderingen... 20! 4.0 Opsamling på litteraturstudiet... 22! 4.1 Resultater... 22! Reviews... 22! RCTs... 25! 5.0 Diskussion... 39! Side 7 af 75

8 5.1 Metodekritik... 39! Generelt... 39! Inklusionskriterier... 39! 5.2 Resultatdiskussion... 40! Osteoartrose... 40! Andre muskuloskeletale lidelser... 42! 6.0 Konklusion... 43! 7.0 Perspektivering... 44! Forsøgsprotokol... 45! 8.0 Teori om Re5 Regeneration... 45! 8.1 Generelt om Re ! 8.2 Fysiologiske mekanismer... 46! 8.3 Hypotese... 46! 9.0 Metode og design... 46! 10.0 Rekruttering af forsøgspersoner... 47! 11.0 Beregning af det nødvendige antal personer til forsøget... 48! 12.0 Inklusionsundersøgelse... 49! 12.1 Inklusionskriterier... 50! 12.2 Eksklusionskriterier... 50! 13.0 Krav til medicinforbrug og anden behandling under forsøget... 51! 14.0 Eksklusion under forsøget... 51! 15.0 Effektmål... 52! 15.1 Smerte VAS... 52! 15.2 Selvrapporteret funktion - DASH... 52! 15.3 Bevægelighed - goniometer... 53! 16.0 Baselineundersøgelse... 53! 17.0 Intervention... 54! 18.0 Follow-up undersøgelse... 54! 19.0 Forsøgets varighed og sted... 54! Side 8 af 75

9 20.0 Afblinding... 55! 21.0 Data... 55! 21.1 Datahåndtering... 55! 21.2 Præsentation af databearbejdning... 56! 21.3 Databearbejdning... 57! 22.0 Etiske overvejelser... 58! 22.1 Bivirkninger og kontraindikationer... 59! 22.2 Interessekonflikt... 59! 22.3 Medicinering... 59! 23.0 Legale aspekter... 59! 24.0 Økonomi... 60! 25.0 Publikation... 60! 26.0 Diskussion... 60! 26.1 Metode og design... 60! 26.2 Materiale... 61! 26.3 VAS... 61! 26.4 PROM... 62! 26.5 Follow-up... 62! 27.0 Konklusion... 63! 28.0 Perspektivering... 63! 29.0 Ansvarsfordeling... 65! 30.0 Referencer... 66! Side 9 af 75

10 1.0 Baggrund 1.1 Problembaggrund Muskel- og skeletsygdomme bliver betragtet som velfærdstruende sygdomme og er en sygdomsgruppe med høj forekomst i Danmark (1,2). Ifølge Sundheds- og sygelighedsundersøgelsen fra 2005 er det den hyppigste form for selvrapporteret langvarig sygdom og er årsag til halvdelen af de anmeldte arbejdsbetingede sygdomme (1,2). Der er forskellige konsekvenser for den ramte, fx ophør eller skift af arbejde og begrænsninger i aktiviteter (1). Undersøgelsen viser, at danskere har en muskel- og skeletsygdom, mens 58 % af den voksne danske befolkning angiver at have haft smerter og ubehag fra muskler og skelet inden for en 14 dages periode. Det vejer tungt i de samlede samfundsøkonomiske udgifter, hvor muskel- og skeletsygdomme er den næstdyreste sygdomsgruppe (1). Muskel- og skeletsygdomme koster årligt det danske samfund 25 mia. kr (3). En af de hyppigste årsager til smerter i bevægeapparatet er skulder- og nakkesmerter, der tegner sig for 32,8 % af de rapporterede problemer (4). Skulderen er ofte udsat for smertefulde tilstande og dysfunktioner, da leddets store bevægelighed stiller høje krav til stabiliteten (5). En af de lidelser, som fysioterapeuter ofte møder, der er vanskelig at diagnosticere, er frossen skulder (FS) (6). Det anslås, at mellem 5-10 % af alle skulderpatienter set i reumatologisk klinik har denne lidelse (7). Lidelsen er karakteriseret ved smerter, tiltagende stivhed, samt generel nedsættelse af både passiv og aktiv bevægelighed (8). Selvom lidelsen bliver beskrevet som en godartet og selvbegrænsende tilstand, der normalt varer mellem 1 og 3 år (9) er der studier, der viser, at % har varige symptomer flere år efter (8,10). Lidelsen rammer primært personer i års alderen, og oftere kvinder end mænd (11). Til trods for, at der igennem årene er foretaget et stort antal undersøgelser af forskellige interventionsformers effekt, findes der ingen konsensus om, hvilken behandling, der er mest effektiv (11). Her kan bl.a. nævnes: smertestillende medicin, steroidinjektioner, aktive øvelser, passiv mobilisering, akupunktur, manipulation samt forskellige former for kirurgiske indgreb. Mange af disse interventionsformer har imidlertid forskellige bivirkninger og viser ikke tilfredsstillende resultater (11). Side 10 af 75

11 I praksis er der mange fysioterapeuter, der oplever, at det er problematisk at behandle patienter med FS pga. manglende viden om, hvilken behandling, der er mest optimal (6). Praktiserende fysioterapeut og underviser i elterapi, Michael Harbo (M. Harbo), ser i sin praksis i gennemsnit 4 nye patienter med FS om måneden og har nu afprøvet en ny behandlingsform til patientgruppen med gode kliniske resultater. Denne nye behandlingsform er en form for pulserende elektromagnetiske felter (PEMF), kaldet Re5 Regeneration (Re5). PEMF har været anvendt på forskellige lidelser og dækker over en bred vifte af apparater og behandlingsmetoder med forskellig frekvens, intensitet og induktionsmetode (12). Re5 er et nyt dansk koncept, der har været under udvikling siden år I løbet af 2010 er Re5 blevet lanceret på klinikker landet over til behandling af osteoartrose (OA). Ifølge Re5 Aps danner deres apparat små elektriske felter, der minder om kroppens eget aktionspotentiale (13). I laboratorieforsøg (14) på dyr er det vist, at man ved at tilføre kroppen elektrisk aktivitet i form af disse pulserende elektromagnetiske felter kan stimulere kroppens igangværende processer som fx dannelse af nye kar og stimulation af vækstfaktorer 1 og cytokiner 2 (15,16). Ud fra disse laboratorieforsøg fik M. Harbo ideen til at afprøve Re5 behandlingen på patienter med FS. Det har ført til lovende kliniske resultater, hvor 5 ud af 6 patienter oplevede store forbedringer i løbet af behandlingen. Da vi, som fysioterapeuter, oplever stigende krav om at evidensbasere vores praksis, ønskes behandlingens effekt videnskabeligt dokumenteret. Der foreligger kun et enkelt klinisk forsøg med Re5 til muskuloskeletale lidelser, og resultaterne af dette forsøg er omdiskuterede (17,18). Ydermere fandtes der, ved indledende informationssøgning, kun et enkelt forsøg fra 1991, hvor en form for PEMF er brugt som behandling på patienter med FS (19). Derfor undersøges, om behandlingsformen PEMF har haft effekt på andre tilstande i bevægeapparatet, der, ligesom FS, resulterer i smerte, nedsat bevægelighed og funktion. Derefter udarbejdes en forsøgsprotokol til et RCT, der skal undersøge, om der er en effekt af Re5 behandlingen hos patienter med FS i den akutte fase ift. en placebogruppe. 1.2 Formål Formålet med projektet er at undersøge effekten af Re5 behandling til patienter med frossen skulder i den akutte fase målt på smerte, bevægelighed og selvrapporteret funktion ift. en 1 Se ordforklaring bilag 1 2 Se ordforklaring bilag 1 Side 11 af 75

12 placebogruppe. Først udarbejdes et litteraturstudie til vurdering af effekten af PEMF på muskuloskeletale lidelser målt på smerte, bevægelighed og selvrapporteret funktion. Derefter udarbejdes en forsøgsprotokol, der skal undersøge effekten af Re5 behandling til patienter med frossen skulder i den akutte fase målt på smerte, bevægelighed og selvrapporteret funktion. 1.3 Problemformulering Hvad er effekten af PEMF på muskuloskeletale lidelser, målt på smerte, bevægelighed og selvrapporteret funktion? Hvordan kan man undersøge effekten af Re5 behandling til patienter med frossen skulder i den akutte fase, målt på smerte (VAS), bevægelighed (målt med goniometer) og selvrapporteret funktion (målt med DASH)? 1.4 Definition af nøgleord Selvrapporteret funktion: En subjektiv vurdering af helbred, funktionsniveau, sygdomsbillede eller arbejdssituation. Den akutte fase: Ifølge Carette S. et al. (20) defineres den akutte fase som den tidlige del af den smertefulde fase (fase 1). Muskuloskeletale lidelser: En lidelse der rammer det muskuloskeletale system herunder sygdomme og lidelser i bevægeapparatet. Side 12 af 75

13 2.0 Teori 2.1 Pulserende Elektromagnetiske Felter (PEMF) Et elektromagnetisk felt (EMF) opstår, når et magnetisk felt flytter sig ift. en elektrisk ladet genstand (21,22). Når et EMF påføres ionholdigt væv som fx muskler, kar og ledvæske, udløser felternes svingninger små bevægelser i vævet, som resulterer i varme (21). Da hud og fedt ikke indeholder så mange ioner som muskler og blod, kan man ved at bruge EMF opnå en dyb termisk effekt, og dermed begrænse den perifere varme (22,21). Lokalt i det påvirkede væv ses en øget bevægelsesenergi i partiklerne. Dermed accelereres de kemiske processer, metabolismen, blodgennemstrømning øges, og vævstemperaturen kan stige (21). De generelle fysiologiske reaktioner på varme er bl.a. reducering af inflammation, bedring af helingseffekten, dæmpning af smerte, muskelafslapning og øget ledbevægelighed (21). Da varme for mange lidelser er en kontraindikation, begyndte man derfor i 1960 erne at eksperimentere med at pulsere den elektromagnetiske energi og fandt, at pulseringen af energien reducerer eller fjerner den termiske effekt (22). Ved at pulsere EMF kommer der en pause (impulspause) mellem hvert felt (impulstid), hvor opvarmningen er så kortvarig, at temperaturen normaliseres i impulspausen ved normal blodforsyning, og dermed bliver effekten a-termisk (21,22). A-termisk PEMF er således de behandlinger, der som mål ønsker biologiske og kemiske effekter i vævet, uden en termisk effekt (23). PEMF har vist sig at have flere forskellige fysiologiske effekter. På celleniveau har man set, at det har medvirket til stimulation af vækstfaktorer, nociceptorer, chondrocytter og øget proteinsyntese, forstærket mikrocirkulationen og øget ion-transporten over cellemembranen (24,25,26,27). PEMF har i kliniske forsøg primært haft effekt på muskuloskeletale lidelser, sår og smerter (26). De effekter, der er rapporteret i litteraturen, omfatter bl.a. bidrag til fjernelse af bakterier, hurtigere fjernelse af hæmatomer, hurtigere heling af sår og frakturer samt smertedæmpning gennem stimulation af nociceptorer (28,29,30,9,22). Der er også studier, der viser, at PEMF kan medvirke til at genoprette homeostasen i væv efter en skade, inflammation eller nervedegeneration (31,24,25,26). Der er således mange indikationer for brugen af PEMF, da det er en meget bred terapiform. Fælles for PEMF er dog følgende Side 13 af 75

14 kontraindikationer: graviditet, tidligere eller aktuel cancer, pacemaker, særligt væskeholdig væv som øjne og kønskirtler, thromboflebit samt epifyselinjer hos børn (21,22,32) Forskellige former for PEMF PEMF dækker alle behandlingsformer, der bruger høj- og lavfrekvente pulserende bølger af elektromagnetisk energi (32). I litteraturen bruges mange forskellige begreber om PEMF og undergrupper inden for PEMF, bl.a. pulserende kortbølge, pulserende kortbølgeterapi, lavenergi magnetisk felt, pulserende elektromagnetisk energi og mikrobølge (32). Der er forskellige variable i PEMF behandlingen, der er vigtige at have kendskab til for at kunne forstå, hvordan apparaterne virker. Intensitet Intensiten i PEMF behandlingen måles i enten tesla eller gauss. Tesla opgøres i enten milli Tesla (mt) eller micro Tesla (µt) og 1 Tesla svarer til gauss (G) (33). Frekvens Der skelnes mellem behandlingsfrekvens og pulsfrekvens. Behandlingsfrekvensen angiver, hvor mange impulser apparatet sender afsted pr. sekund, og opgøres i Hertz (Hz). Pulsfrekvensen angiver, hvor mange gange pulscyklussen gentages pr. sekund. Et eksempel er kortbølge, der har en fastsat pulsfrekvens på 27,12 Mhz (21). Behandlingstid Behandlingstiden afhænger af apparatets specifikationer og indstillinger. Der foreligger ingen enighed om, hvor lang behandlingstiden skal være, og der foreligger ingen studier, der fastslår den optimale dosering eller varighed ift. behandlingstiden (32). Impulsform Impulsens evne til at trænge igennem vævet afhænger af pulsens form (33). Det er ikke klarlagt, hvilken impulsform, der er mest effektiv, og PEMF apparater bruger vidt forskellige pulsformer og kombinationer af disse (33). Spolen i apparatet I PEMF apparater ledes strøm gennem spoler, der består af sammenviklinger af kobbertråd, der ligger i et lukket kredsløb, hvormed de elektromagnetiske felter skabes. Opbygning og udformning af spolerne varierer fra apparat til apparat (32). Side 14 af 75

15 2.2 Frossen skulder FS er en lidelse, der rammer 2-5 % af en normalbefolkning (8). Lidelsen rammer primært årige, og oftere kvinder end mænd. Personer med diabetes, langvarig immobilisering af skulderen, kardiovaskulære sygdomme og for højt eller lavt stofskifte, har større risiko for at blive ramt (11,10). FS kan overordnet deles op i 2 kategorier: primær FS, hvor årsagen til lidelsen er ukendt, og sekundær FS, hvor årsagen er kendt fra anamnese, klinisk undersøgelser eller radiologiske fund (10). Lidelsen er karakteriseret ved smerter, specielt om natten, der gør, at man ikke kan sove på den ramte side, tiltagende stivhed, generel nedsættelse af både passiv og aktiv bevægelighed i glenohumeralleddet og næsten totalt tab af både aktiv og passiv udadrotation (8). Lidelsen forløber i 3 kliniske faser. Fase 1 er den smertefulde fase og varer 2-9 mdr. Smerterne er til stede i hvile og er værst om natten, især når man ligger på den afficerede side (10). Fase 2 er den frysende fase, der varer 4-12 mdr. Fasen er domineret af progressiv bevægeindskrænkning, men smerterne er aftagende (34). Fase 3 er den optøende fase og varer 5-26 mdr. Fasen er karakteriseret ved gradvis forbedring af bevægeligheden (34). Selvom lidelsen bliver beskrevet som en godartet og selvbegrænsende tilstand, der normalt varer mellem 1 og 3 år (9), viser visse studier, at % har varige symptomer (8,10). 94 % af de med varige symptomer har ifølge et studie af Schaffer et al. (35) milde symptomer, mens 6 % har svære symptomer og smerter. Et andet studie viser, at % af patienterne har varige symptomer (36). Der er lavet flere studier for at finde årsagen til den nedsatte bevægelighed. Et studie konkluderer, at det skyldes, at ledkapslen klæber til humerus hoved pga. adhærencer (37). Andre studier har vist, at det skyldes inflammatoriske forandringer, indsnævring og fortykkelse af ledkapslen uden adhærencer inde i leddet (37). Et studie fandt også et indsnævret og fortykket coracohumeralt ligament som årsag til den nedsatte bevægelighed (37). Et studie af Neviaser et al. (38) støtter hypotesen om, at den nedsatte bevægelighed skyldes de underliggende patologiske forandringer, som er synovial inflammation og en efterfølgende reaktiv kapsulær sammenvoksning. Den præcise ætiologi bag FS er ukendt (8), men der findes studier, der viser, at der findes en øget aflejring af cytokiner og vækstfaktorer i væv udtaget fra en FS sammenlignet med en Side 15 af 75

16 normal skulder (39). De dominerende celler, der er involveret, er fibroblaster 3 og myofibroblaster 4, der danner et tykt lag kollagent væv inde i kapslen. Dette leder til de typiske symptomer som smerte og stivhed (36). Billede 1: Forskel mellem normal og inflammeret kapsel. Kilde: Fysioterapeutiske behandlingsmuligheder Patientuddannelse Information om lidelsens faser, symptomer og varighed er vigtigt ift. at få patienten til at opnå compliance og minimere frustrationerne (10). Fysioterapi Effekten af fysioterapi til patienter med FS er usikker og omdiskuteret (34, 40). Nogle studier viser, at patienterne får gavn af fysioterapeutisk behandling i form af reducerede symptomer, øget bevægelighed og funktionelle forbedringer. Studierne lider dog under mange metodiske svagheder, uenighed om terminologien og målemetoder, og derfor er validiteten lav (34). Green et al. (41) rapporterer, at fysioterapi alene ikke er gavnligt for FS. Et studie viser også, at øvelser indenfor smertegrænsen giver bedre resultater end intensiv fysioterapeutisk behandling (10). Fælles for studierne er, at de ikke udspecificerer, hvad fysioterapien består af. Derfor er det svært at give et entydigt svar på, hvor effektiv fysioterapi er i behandlingen af 3 Se ordforklaring bilag 1 4 Se ordforklaring bilag 1 Side 16 af 75

17 FS. Den fysioterapeutiske behandling, der har været afprøvet, er bl.a. Codmans penduløvelser, råd og vejledning, thermoterapi, elterapi, strækøvelser og mobilisering (11,10,36) Andre behandlingsmuligheder Følgende behandlingsmuligheder er beskrevet i litterarturen: Steroider i pilleform: Gode kortvarige resultater på smerte, bevægelighed og funktionelle mål (41). Bivirkninger: midlertidig forhøjet blodtryk og kolesterol (9). Cortisoninjektioner: Kortvarig effekt på smerte og bevægelighed (42). Manipulation under anæstesi: Effekten er ikke større end ved at udføre et superviseret træningsprogram. Bivirkninger: intraartikulære læsioner, blødning, skade på ligamenter, sener og knogler (10). Hydrodilation: Kan give kortvarig effekt på smerte, bevægelighed og funktion under samtidig indsprøjtning af steroider og saltvand (10). Artroskopisk kapsulær release: God løsning for de tilfælde, der ikke responderer på konservativ behandling (10). Open surgical release: Tilbydes patienter, hvor artroskopisk release ikke er muligt eller allerede er forsøgt (10). Side 17 af 75

18 3.0 Metode til litteraturstudie De relevante studier blev fundet på baggrund af en systematisk og specifik søgning foretaget i databaserne PubMed, Cinahl, PEDro, Cochrane Library og SveMed+. Fremgangsmåden for litteratursøgningen er beskrevet, så den er reproducerbar for os selv og andre. Studierne er inkluderet efter fastlagte kriterier, og derefter er de vurderet og opstillet i skemaer med en præsentation af de vigtigste resultater. Jadad og Sundhedsstyrelsens (SST) checkliste blev brugt for at sikre, at de inkluderede artikler er valide (43,44). På baggrund af litteraturstudiet ønskes følgende forskningsspørgsmål besvaret: Hvilken effekt har PEMF på muskuloskeletale lidelser, målt på smerte, bevægelighed og selvrapporteret funktion? 3.1 Søgestrategi Litteraturstudie er foretaget i følgende elektroniske databaser, der er anbefalet i litteraturen (44): PubMed: Er den største database indenfor medicinsk faglitteratur, og de fleste artikler har engelsk abstracts. Artiklerne er peer-reviewed, hvilket vil sige, at kvaliteten er bedømt af forskere, inden artiklerne publiceres (44). PubMed giver i tillæg adgang til MEDLINE (44,43). Cinahl: Indeholder sundhedsfaglige artikler, herunder fysioterapeutiske tidsskrifter, blandt andet hele tekster og kliniske retningslinjer for praksis (43). PEDro: Samler evidens indenfor fysioterapien. Databasen indeholder randomiserede undersøgelser, reviews samt evidensbaserede kliniske og praktiske retningslinjer, og er frit tilgængelig på nettet (43). Undersøgelserne er vurderet ud fra metodiske kriterier (PEDro skala), scoret fra 1-10 (43,45). Cochrane Library: Samler flere databaser, der har samlet informationer om effekten af sundhedsvæsenets behandlinger. Indeholder over reviews og flere end RCT er. Cochrane har strenge standarder for, hvordan et review udarbejdes, hvilket gør et Cochrane review til en af de mest pålidelige oversigtsartikler, der findes (43). SveMed+: Indeholder nordiske artikler indenfor det medicinske område og findes offentligt på nettet (46). Da Re5 er et dansk produkt, er det relevant at søge her. Side 18 af 75

19 3.2 Søgematrix Inden den endelige søgning blev der foretaget ustrukturerede søgninger på emneord for at identificere evt. synonymer og for at finde ud af, hvad de enkelte emneord (MeSH termer) i databaserne dækkede. Herefter blev relevante søgeord udvalgt på engelsk og latin, når vi søgte i databaserne. Søgeordene er vigtige, da de skal være specifikke og sensitive for at give et relevant og dækkende søgeresultat. Søgeordene blev udvalgt på baggrund af forskningsspørgsmålet og derefter opstillet i 2 facetter (bilag 2). 3.3 Søgeresultat Den endelige søgning blev foretaget d (bilag 2). D blev søgningen gentaget og gav ingen nye fund Inklusionskriterier Generelt skal litteraturen: være på dansk, norsk, svensk eller engelsk. være publiceret efter den 31. december omhandle muskuloskeletale lidelser. være af 1a eller 1b jf. evidenshierarkiet (44). indeholde interventionsformen PEMF. have mindst en klinisk relevant målemetode på smerte, bevægelighed eller selvrapporteret funktion. Specifikke kriterier: RCT skal score minimum 2 på Jadad og minimum + på SSTs checkliste. Reviews skal score minimum + på Sundhedsstyrelsens checkliste. Artikler fundet på PEDro skal have scoret minimum 5 på PEDro scale. Artikler fundet på Pubmed og Cinahl skal have abstracts tilgængelige Udvælgelse af artikler Udvælgelsen af artiklerne blev foretaget i to omgange. I PubMed og Cinahl kunne man i søgningen frasortere studier, der ikke levede op til nogle af inklusionskriterierne eller var fundet i andre databaser. I de andre søgedatabaser blev hvert studies abstract og/eller titel gennemgået for at frasortere irrelevante artikler. De fleste havde årstal, design og sprog oplyst, Side 19 af 75

20 men i tvivlstilfælde om design, blev det diskuteret i gruppen. Derefter lavede vi individuelt en nærmere gennemlæsning af studierne for at sikre, at artiklen opfyldte alle inklusionskriterier og var relevant for forskningsspørgsmålet. 3.4 Kvalitetsvurdering af studier For at opnå en høj kvalitet i litteraturstudiet er det vigtigt, at de inkluderede studier kvalitetsvurderes. Studiernes kvalitet vurderes mhp. at vurdere den interne og eksterne validitet. Man skelner mellem intern og ekstern validitet. Den interne fortæller, om man kan regne med det resultat, der fremkommer i studiets konklusion. Den eksterne fortæller, om resultatet kan bruges i praksis (43). Til kvalitetsvurdering af RCTs anvendte vi Jadad (bilag 3) og SSTs checkliste 2 (bilag 4), og til reviews brugte vi SSTs checkliste 1 (bilag 4) Jadad Jadad Scale er en procedure til selvstændigt at kunne vurdere et klinisk forsøgs metodologiske kvalitet (47). Jadad giver et overblik over, om man via studiets design kan genskabe de resultater, der er fundet, med mindst mulige bias. Der scores fra 0-5 point, og jo højere scoren er, des mindre er risikoen for bias. Disse point gives ud fra en vurdering af, om studiet er randomiseret, dobbeltblindet, og om der er lavet intention-to-treat (ITT) analyse (48,47) Sundhedsstyrelsen SST har udviklet et redskab til litteraturvurdering i form af en checkliste, der har til formål at vurdere et studies metodologiske kvalitet. Checkliste 1 omfatter reviews og metaanalyser og vurderer via 7 evalueringskriterier den interne validitet. På baggrund heraf vurders den generelle metodologiske kvalitet i henholdvis ++, + eller. Vurderingerne afgør tilsammen det endelige evidensniveau. (49). Checkliste 2 omfatter RCTs og afdækker via 10 evalueringskriterier den interne validitet. På baggrund heraf vurders den generelle metodologiske kvalitet i henholdvis ++, + eller. Vurderingerne afgør tilsammen det endelige evidensniveau (50) Processen i kvalitetsvurderingen Den første del af litteraturvurderingen er foregået på den måde, at vi i gruppen har gennemlæst to reviews og to RCTs sammen for herefter at diskutere os frem til en vurdering af dem hver, ud fra Jadad og SSTs checklister. Dette er gjort for at opnå enighed om, hvordan både Jadad og checklisterne bruges. Dernæst er studierne gennemlæst og vurderet individuelt, Side 20 af 75

21 hvorefter vi har sammenlignet dem i fællesskab. Hvis der har været tvivl om graduering af de enkelte punkter, er de blevet diskuteret igennem for at opnå enighed. Under vurderingsfasen blev studier med lavere end to på Jadad og + på SSTs checkliste sorteret fra, og evt. fejl eller mangler på inkluderede studier blev noteret. Oversigt over vurderingerne ses på bilag 5. Kvalitetsvurderingen resulterede i udvælgelse af 3 reviews og 13 RCTs fra følgende databaser: PubMed: 8 Cinahl: 2 Cochrane: 4 PEDro: 2 SveMed+: 0 Side 21 af 75

22 4.0 Opsamling på litteraturstudiet Herunder følger resultaterne fra litteraturstudiet fordelt på reviews og RCT inddelt i tabeller, der opsummerer studiets formål, metode, resultat og konklusion, samt kvalitetsvurderingen og evt. mangler (for skabelon se bilag 6). 4.1 Resultater Reviews Nr/Titel 1. Effectiveness Of Pulsed Electromagnetic Field Therapy In The Management Of Osteoarthritis Of The Knee: A Meta- Analysis Of Randomized Controlled Trials (51) Forfattere: Vavken et al. Formål med studiet: At vurdere effektiviteten af PEMF, sammenlignet med placebo, i behandlingen af slidgigt (OA) i knæet. Metode: Modificeret Jadad Skala PubMed, EMBASE og Cochrane Fra (engelsk og tysk) Resultater: Totalt 9 af 55 studier blev inddraget (483 patienter). Alle med maksimum score på den modificerede Jadad skala. Der er ikke nogen signifikant forskel på smerte eller stivhed. Der er en signifikant effekt på ADL (WOMAC). Alle sammenlignet med forsøgets placebogruppe. Konklusion: PEMF forbedrer patienters ADL, og er et godt supplement til behandlingen af OA. De anbefaler ikke behandlingen som eneste behandling til disse patienter. Der anbefales videre forskning indenfor området. Kvalitetsvurdering: SST: ++ Eventuelle mangler: Ingen. Side 22 af 75

23 Nr/Titel 2. Electromagnetic fields for the treatment of osteoarthritis (52) Forfattere: Hulme et al. Formål med studiet: Vurdere effektiviteten af pulserende elektriske stimulation til behandling af slidgigt (OA). Vurdere den mest effektive metode til at anvende et elektromagnetisk felt, gennem PEMF eller elektrisk stimulation, samt overvejelser omkring længden af behandlingen, dosering, og hyppigheden af interventionen. Metode: Jadad PREMEDLINE, MEDLINE, HealthSTAR, CINAHL, PEDro og Cochrane. Al tilgængelig litteratur til og med Resultater: Tre studier af 102 totalt (med 259 OA patienter) blev inkluderet. På de primære måleeffekter (smerte, ADL og smerte under bevægelse), var der signifikant effekt i behandlingsgrupperne i alle tre studier. PEMF havde en lille til moderat effekt (13-23 %), sammenlignet med placebogruppen. Konklusion: Nuværende evidens tyder på at elektrisk stimulation terapi giver signifikante forbedringer hos patienter med OA, men yderligere studier er påkrævet for at bekræfte om de statistiske signifikante resultater, i disse forsøg, giver betydningsfulde udfald. Der var ikke tilstrækkelige studier til, at konkludere på effektiviteten ift. behandlingstid, dosering og hyppighed. Kvalitetsvurdering: SST: ++ Eventuelle mangler: Ingen. Side 23 af 75

24 Nr/Titel 3. Pulsed electromagnetic energy treatment offers no clinical benefit in reducing the pain of knee osteoarthritis: a systematic review (53) Forfattere: McCarthy et al. Formål med studiet: At undersøge studier, udgivet de sidste 10 år, for specifikt at evaluere PEMF til patienter med slidgigt (OA) i knæet. Metode: Jadad MEDLINE, AMED, EMBASE, HealthSTAR, Cinahl, PEDro, SPORTDiscusog Cochrane Resultater: Totalt 25 (20 RCT og 5 kliniske forsøg) blev fundet, hvor 5 studier blev inkluderet, hvor tre af dem brugte høj frekvent PEMF og to lav frekvent PEMF, totalt 276 patienter. På effektmålene smerte og funktionalitet blev der i samtlige studier hverken fundet en signifikant eller klinisk relevant forskel. Konklusion: Den foreliggende evidens tyder på, at PEMF ikke er et værdifuldt supplement til rehabilitering af patienter med slidgigt i knæet. De midler, der i øjeblikket anvendes til forskning i PEMF, kan bedre udnyttes indenfor mere effektiv behandlingsformer, så som holdtræning og rådgivning. Kvalitetsvurdering: SST: ++ Eventuelle mangler: Ingen. Side 24 af 75

25 4.1.2 RCTs Titel 4. A Randomized Controlled Trial of the Effects of a Combination of Static and Dynamic Magnetic Fields on Carpal Tunnel Syndrome (54) Forfattere: Weintraub et al. Formål med studiet: At undersøge om en kombination mellem statisk og dynamisk magnetiske felter på håndleddet, 4 timer om dagen i 2 måneder, kan reducere subjektive neuropatiske smerter og influere på objektive parametre hos patienter med carpal tunnel syndrom (CTS). Metode: 31 hænder (5 dropouts), blev inddelt i interventionsgruppe (13), og placebo (12). Randomiseret Dobbelblindet Effektmål: Smerte: Visual Analoge Scale (VAS) og NeuropathicPainScale (NPS). Herunder også natlige smerter. Funktion: Patient s Global Impression of Change (PGIC) Resultater: Der var en signifikant forbedring i PEMF gruppen (P=0,04), sammenlignet med placebo gruppen på enkelte dele af PGIC scoren, men der var ikke en signifikant forskel i smerte (VAS) efter 2 måneder. Ingen forskel mellem grupperne ift. natlige smerter. Ingen bivirkninger opstod under forsøget. Konklusion: Selvom PEMF har en effekt hos patienter med denne lidelse, er det ikke nok til at sige, at dette skal tilbydes patienterne. Der er behov for flere studier med flere patienter for at kunne bekræfte, om PEMF har en effekt på smerte og funktion hos disse patienter. Kvalitetsvurdering: SST: ++ JADAD: 4 Eventuelle mangler: Ikke redegjort for dropouts. Side 25 af 75

26 Titel 5. A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial using a low-frequency magnetic field in the treatment of musculoskeletal chronic pain (55) Forfattere: Thomas et al. Formål med studiet: Det primære mål var at undersøge om PEMF, påført to gange dagligt i en uge, resulterede i klinisk meningsfuld og statistisk signifikant reduktion i selv-rapporterende smertegrad, målt på VAS, versus placebo behandling. Metode: 50 patienter, 27 med fibromyalgia (FM) og 23 med kroniske smerter (18 dropouts). Randomisering, i to grupper, PEMF (15 pers.) og placebo (17 pers.). Hver gruppe er inddelt i undergrupper med FM og kroniske smerter. Dobbelblindet. Effektmål: Smerte: VAS Resultater: Der var ingen signifikante resultater mellem PEMF og placebo gruppen. FM patienternes smerte faldt, men faldet var ikke signifikant. I gruppen med de kroniske smertepatienter blev der ikke registreret noget fald i smerte. Ingen bivirkninger blev registreret. Konklusion: Der er behov for at forsætte studiet med større gruppe samt længere behandlingstid for at kunne bevise/afvise, om PEMF har en effekt på disse patienter. De forudser en større effekt med en større patientgruppe og en længere behandlingstid. Kvalitetsvurdering: SST: + JADAD: 3 Eventuelle mangler: Ikke lavet ITT analyse, men argumenterer med at 15 af de 18 aldrig hentet apparatet dagen efter forsøgets start, så de modtog aldrig nogen behandling. Ikke fyldestgørende beskrivelse af randomisering. Side 26 af 75

27 Titel 6. Additional effect of pulsed electromagnetic field therapy on knee osteoarthritis treatment: a randomized, placebocontrolled study (56) Forfattere: Özgüçlü et al. Formål med studiet: Evaluere om PEMF har en yderligere effekt til traditionel fysioterapi for patienter med knæ OA. Metode: 40 patienter Randomiseret til to grupper, PEMF (20) og placebo (20), hvor begge modtager traditionel fysioterapi. Alle fuldfører forsøget. Dobbelblindet Effektmål: Funktion: Western Ontario and McMasters Universities Osteoarthritis (WOMAC). Smerte: VAS Resultater: Begge grupper har signifikant forbedring efter forsøget, men der er ingen signifikant forskel mellem PEMF og placebogruppen på nogen effektmål. Konklusion: At PEMF som tillæg til traditionel fysioterapi ingen yderligere effekt har på patienter med knæ OA, når det kommer til smerte, stivhed og funktion. Det er behov for mere forskning indenfor området, samt at et lign. studie kunne bekræfte en evt. langtidseffekt (followup). Kvalitetsvurdering: SST: ++ JADAD: 4 Eventuelle mangler: Redegørelse for randomisering. Side 27 af 75

28 Titel 7. Effectiveness of pulsed electromagnetic field therapy in lateral epicondylitis (57) Forfattere: Uzunca et al. Formål med studiet: At sammenligne effekten af PEMF på lateral epicondylitis (LE) med placebo og injektion behandling. Metode: 60 (af 75) med LE blev inddelt i aktiv PEMF (20), placebo (20) og injektionsgruppe (20). Randomiseret efter blok-princippet Trippelblindet Effektmål: Smerte: VAS i hvile (dag og natlige smerter) og ved aktiv dorsalfleksion og supination med modstand. Resultater: PEMF havde signifikant gavnlig effekt på natlige smerter og smerter ved aktiv bevægelse i håndleddet. Konklusion: PEMF kan reducere smerterne ved LE, sammenlignet med placebo. Kvalitetsvurdering: SST: ++ JADAD: 5 Eventuelle mangler: Ingen. Side 28 af 75

29 Titel 8. Effects of pulsed electromagnetic fields on patients recovery after arthroscopic surgery: prospective, randomized and double-blind study (58) Forfattere: Zorzi et al. Formål med studiet: At evaluere effekten af PEMF hos patienter, der har fået artroskopisk operation af brusk i knæet. Metode: 34 (3 patienter i kontrolgruppen faldt fra) Randomiseret i to grupper, PEMF (19) og placebo (12) Dobbelblindet Effektmål: Funktion: Knee Injury and Osteoarthritis Outcome Score (KOOS). Resultater: Der var en højere KOOS score i PEMF gruppen 45 dage efter operationen og signifikant højere efter 90 dage. Placebogruppen brugte også mere NSAID. Followup bekræftede signifikant forbedring tre år efter operationen i PEMF gruppen. Konklusion: PEMF er en god behandling til patienter, der har fået artroskopisk operation i knæet efter bruskskader, fordi funktionsniveauet bliver højere sammenlignet med placebo. PEMF behandling er en sikker metode uden bivirkninger. Yderligere forskning er nødvendig for at se, hvad der sker med brusken efter behandlingen. Kvalitetsvurdering: SST: ++ JADAD: 4 Eventuelle mangler: Ikke medregnet dropouts i analysen. Kun brugt et effektmål og kun 66 % followups i kontrolgruppen, sammenlignet med 84 % i PEMF gruppen. Side 29 af 75

30 Titel 9. Exposure to a specific pulsed low-frequency magnetic field: A double-blind placebo-controlled study of effects on pain ratings in rheumatoid arthritis and fibromyalgia patients (59) Forfattere: Shupak et al. Formål med studiet: At undersøge effekten af PEMF, målt på smerte og angst i to forskellige patientgrupper. Metode: 31 patienter, heraf 13 med rheumatoid artrit (RA) og 18 med FM, alle kvinder. Ud af disse blev 7 af RA og 9 af FM sendt til PEMF gruppen. 6 RA og 9 FM til placebogruppen. En dropout fra placebogruppen pga. angst. Randomiseret Dobbelblindet Effektmål: McGill Pain Questionaire (MPQ) og VAS på smerte. Resultater: Signifikant forbedring ift. smerte i RA PEMF gruppen, sammenlignet med RA placebogruppen. I FM PEMF gruppen var der en signifikant forbedring i enkelte dele af MPQ skemaet, og signifikant fald på VAS sammenlignet med FM placebogruppen. Konklusion: PEMF tyder på at have en positiv effekt på smerte hos patienter med RA. Ved brug af samme protokol på FM patienter er resultaterne blandede. Anbefaler yderligere forskning på, hvilke biologiske effekter PEMF kan have. Kvalitetsvurdering: SST: + JADAD: 4 Eventuelle mangler: Ikke redegjort for dropouts i analysen. Side 30 af 75

31 Titel 10. Low-frequency Pulsed Electromagnetic Field Therapy In Fibromyalgia - A Randomized, Double-blind, Shamcontrolled Clinical Study (60) Forfattere: Sutbeyaz et al. Formål med studiet: At evaluere den kliniske effekt af PEMF for kvinder med fibromyalgi FM. Metode: 56 kvinder mellem 18 og 60 år med FM, 5 dropouts fra PEMF gruppen, 6 fra placebogruppen. Computer randomisering til to grupper med 28 deltagere hver, en PEMF gruppe og en placebogruppe. Dobbelblindet Effektmål: Fibromyalgia Impact Questionnaire (FIQ) Short-Form 36 Health Survey (SF-36) Beck Depression Inventory (BDI) Resultater: FIQ scoren viste signifikant fremgang ved afslutning af behandlingen, og PEMF gruppen havde signifikant lavere score end placebogruppen. PEMF terapi viste signifikant effekt på VAS scoren ved behandlingens afslutning. BDI scoren var ikke signifikant anderledes imellem de to grupper. Ændringer i SF-36 viste tendens til forbedringer i begge grupper. Konklusion: Resultaterne af dette studie viser, at der er brug for flere undersøgelser af PEMF terapi i behandlingen af FM. Konklusionen er, at PEMF terapi måske har en effekt på funktion, smerte, træthed og generelt status i FM patienter og kan være et potentielt terapeutisk tillæg til den nuværende FM behandling i fremtiden. Kvalitetsvurdering: SST: ++ JADAD: 5 Eventuelle mangler: Ingen. Side 31 af 75

32 Titel Forfattere: 11. Magnetic pulse treatment for kneeosteoarthritis: A randomised, double-blind, placebo controlled study (61) Pipitone et al. Formål med studiet: At vurderede effekten og eventuelle bivirkninger af PEMF behandling til patienter med klinisk symptomatisk knæ OA. Metode: 75 deltagere, 6 deltog kun i opstarten og blev ikke medtaget i analysen, 5 dropouts fra placebo og aktiv gruppe, som blev medtaget i analysen. Tilfældigt randomiseret til enten PEMF eller falsk PEMF via 12 gange 12 randomiseringstabel. 39 til aktiv PEMF og 36 til placebo. Dobbelt blindet. Effektmål: 4 punkts Likertscale, VAS måling af smerte i hvile, ved bevægelse og om natten, Lequesne index (LI), WOMAC, SF-36, EuroQol. Resultater: Resultaterne af dette studie viser, at der er statiske signifikante forbedringer ift. smerte og dysfunktion målt på WOMAC og EuroQol score i gruppen der fik aktiv behandling, men ikke i den gruppe, der fik placebo. I modsætning til det, var der ingen forskel mellem PEMF og placebo grupperne målt på VAS og generel helbred målt ved SF-36 eller nogle af de variable, der blev beskrevet ved LI. Konklusion: Studiets konklusion viser, at der en statistisk signifikant forbedring i form af reduktion af smerte og dysfunktion for patienter med knæ OA, der er resistente for konventionel behandling. Ingen signifikante bivirkninger. Kvalitetsvurdering: SST: ++ JADAD: 5 Eventuelle mangler: Ingen. Side 32 af 75

33 Titel Forfattere: 12. The effects of pulsedelectromagneticfields in the treatment of kneeosteoarthritis: a randomized, placebo-controlledtrial (62) Saime Ay & Deniz Evcik Formål med studiet: At undersøge effekten af PEMF på smerte og funktionel kapacitet hos patienter med knæ OA. Metode: 55 patienter med knæ OA ingen dropouts. Patienterne blev randomiseret til to grupper, i rækkefølge efter deres optagelse i ambulatoriet. Evaluator-blindet undersøgelse. Patienterne blindet for om de fik PEMF eller placebo. En gruppe fik varmepakning, TENS, fysioterapiprogram med isometriske øvelser plus PEMF. Placebogruppen fik det samme plus placebo PEMF. Effektmål: Lægeundersøgelse, VAS, Likert scale og Lequesne Algo Functional Index of knee. Resultater: Der blev observeret statistisk signifikante forbedringer i nogle af Lequesne indeksets undergrupper (morgen stivhed og ADL), men ingen statistisk signifikant forskel på hele skalaens resultat mellem de to grupper. Ingen forskel mellem PEMF og placebogruppe ift. smerte. Konklusion: Begge grupperne opnåede forbedringer ift. smerte, men der var ingen signifikant forskel mellem de to grupper. Kvalitetsvurdering: SST: ++ JADAD: 5 Eventuelle mangler: Ingen. Side 33 af 75

34 Titel 13. The effect of pulsed electromagneticfields in the treatment of cervicalosteoarthritis: a randomized, double-blind, shamcontrolledtrial (63) Forfattere: Sutbeyaz et al. Formål med studiet: At evaluere effekten af PEMF på smerte, bevægelighed og funktionel status i patienter med cervikal OA. Metode: 61 blev screenet, heraf 34 inkluderet i forsøget. 2 dropouts inden for de første 7 dage. Randomisering blev foretaget af en uafhængig læge via blok randomisering. PEMF gruppen bestod af 11 kvinder og 6 mænd, placebogruppen af 10 kvinder og 5 mænd. Deltagere og læger forblev blindede for gruppeinddelingen igennem hele studiet. Patienterne lå på en måtte på 1,8m x 0,6m, der tildelte PEMF, 30 min 2 gange om dagen gennem 3 uger. Effektmål: Lægeundersøgelse af smerte, paravertebrale muskelspasmer og bevægelighed i nakken før og efter terapi, VAS og Neck Pain and Disability Scale (NPDS) Resultater: Smerteniveauet i PEMF gruppen faldt signifikant efter behandling, men ingen ændringer blev observeret i placebogruppen. Bevægelighed i fleksion og ekstension, paravertebrale muskelspasmer og NPDS score forbedredes markant efter PEMF terapi, mens ingen ændringer kunne observeres i placebogruppen. Konklusion: Resultatet ville sandsynligvis være bedre med længere daglig behandlingstid, men på trods af disse begrænsninger, er det fastslået, at der er en klar reduktion i smerte og en forbedring i funktionel status i PEMF gruppen efter terapi. Brugbare effekter målt på parametrene som et resultat af PEMF behandlingen, tyder på at PEMF behandling kan blive et supplement til den nuværende behandling af cervikal OA i fremtiden. Kvalitetsvurdering: SST: ++ Side 34 af 75

35 Eventuelle mangler: JADAD: 4 Mangler redegørelse for dropouts. Titel 14. Therapeutic effect of pulsed electromagnetic field in conservative treatment of subacromial impingement syndrome (12) Forfattere: Aktas et al. Formål med studiet: At afklare om PEMF har en gavnlig effekt som ekstra behandling, sammen med andre konservative behandlingsformer til behandling af subacromialt impingment syndrom (SIS) i den akutte fase. Metode: 46 deltagere med SIS 6 dropouts. Randomiseret i 2 forskellige grupper, til enten PEMF eller placebo. Dobbeltblindet. Effektmål: VAS og Shoulder Constant Score (SCS) Resultater: Der var forbedringer i begge grupper, men der var ingen signifikant forskel grupperne imellem. Konklusion: Studiet viser, at der ved brug af PEMF 5 gange om ugen i 3 uger, med en behandlingstid på 25 min. og apparatindstillinger på 30 Gauss og 50 Hz, ikke har nogen effekt på patienter med SIS. Kvalitetsvurdering: SST: ++ JADAD: 3 Eventuelle mangler: Manglende analyse af dropouts og ikke fyldestgørende beskrivelse af randomisering. Side 35 af 75

36 Titel 15. Treatment of kneeosteoarthritis with pulsedelectromagneticfields: a randomized, double-blind, placebo-controlledstudy (18) Forfattere: Thamsborg et al. Formål med studiet: At fastslå effektiviteten af PEMF i behandlingen af knæ OA gennem et randomiseret dobbeltblindet placebo kontrolleret forsøg. Metode: 155 patienter blev screenet, 90 blev medtaget i undersøgelsen. 83 patienter gennemførte studiet og blev medtaget i analysen (ITT analyse gav samme resultat) 1:1 randomisering, 45 (3 dropouts) patienter i PEMF gruppen, 45 (4 dropouts) i placebogruppen. Dobbeltblindet. Spolerne var konstrueret således, at patienten ikke kunne se eller mærke forskel på aktiv og placebobehandling. 2 timers daglig behandling, 5 gange om ugen i 6 uger. Effektmål: WOMAC Resultater: En analyse mellem de to grupper vha. en tovejs ANOVA med gentagelse, afslørede ingen signifikante forskelle mellem den PEMF behandlede gruppe og placebogruppen. Da virkningerne af PEMF forventes at fremme vækst og differentiering af levende væv forventes det, at PEMF kan have større effekt hos patienter med et større vækstpotentiale for osteoblaster, chondrocytter, og muligvis er i stand til at fremkalde en øget blodgennemstrømning i en forholdsvis ung befolkning. Det blev derfor evalueret på patienter under 65 år. Analyse på tværs af de to grupper ved en tovejs ANOVA på stivhed viste en væsentlig forbedring efter 2 uger og en mindre signifikans blev observeret efter 6 uger. Så PEMF behandling reducerer stivhed i leddene hos patienter under 65 år når der analyseres imellem grupperne. Konklusion: Konklusionen er, at der for alle patienter med knæ OA er en tendens til en indledende forbigående forbedring, og analyse i Side 36 af 75

37 gruppen viste et høj signifikant niveau sammenlignet med baseline. Analyser af alle patienterne grupperne imellem, har dog ikke vist en signifikant effekt af behandlingen. Når gruppen blev reduceret til dem under 65 år var der stadig en tendens i retning af en hurtig forbedring på ADL, smerte og stivhed på WOMAC, og der var desuden en signifikant effekt på stivhed, når der blev lavet analyser mellem grupperne. Så forbedret bevægelighed i led der bliver behandlet med PEMF er et muligt resultat af behandlingen. For fuldt ud at forstå en mulig brugbar effekt af PEMF, bør der laves yderligere forsøg på patienter i forskellige aldersgrupper og med forskellig varigheder af behandlingerne. Kvalitetsvurdering: SST: ++ JADAD: 4 Eventuelle mangler: Ikke fyldestgørende beskrivelse af randomisering. Side 37 af 75

38 Titel Forfattere: 16. Ice and pulsed electromagnetic field to reduce pain and Swelling after distal radius fractures (64) Cheing et al. Formål med studiet: At undersøge den relative effektivitet af is terapi og / eller PEMF til at reducere smerter og hævelse efter en immobiliseringsperiode efter en distal radius fraktur (DRF). Metode: 83 ambulante patienter(55 kvinder, 28 mænd). Ingen drop outs. Single blinded forsøg FPerne inddeles i 4 grupper. A: PEMF + is B: Is + falsk PEMF C: PEMF alene D: falsk PEMF Effektmål: Smerte: VAS Bevægelighed: Goniometer Hævelse: Omfangsmåling Resultater: På dag 5 ses en signifikant større kumulativ nedsættelse i VAS samt øget ulnarfleksion i gruppe A ift. de øvrige 3 grupper. Ift. volumenmåling og pronation, klarer deltagerne i gruppe A sig bedre end personerne i gruppe D, men ikke bedre end dem i gruppe B. Konklusion: Tilføjelsen af PEMF til is behandling giver et bedre samlet behandlingsresultat end is alene, eller PEMF alene i smerte reduktion og ROM for ulnarfleksion og fleksion, for en DRF efter en immobiliseringsperiode på 6 uger. Kvalitetsvurdering: SST: + JADAD: 2 Eventuelle mangler: Ikke dobbeltblindet. Ikke fyldestgørende beskrivelse af randomiseringen. Side 38 af 75

39 5.0 Diskussion 5.1 Metodekritik Generelt I løbet af processen er vi blevet bevidste om fejl og svagheder ved vores studie. En del har vi kunnet rette, og andre har vi af ressourcemæssige årsager ikke kunnet rette op på. I dette afsnit vil vi beskrive de væsentligste af de fejl, vi er bevidste om, dels for selv at kunne gøre det bedre en anden gang, og dels for at de, der skal læse og bruge studiet senere, kan se studiets mangler. Ift. den kritiske vurdering af litteraturen havde det været en fordel, hvis vi havde større erfaring i at læse og vurdere videnskabelig litteratur og analysere dens data og metoder. Ifm. litteratursøgningen kunne vi have udvidet vores facet 1 med flere synonymer for PEMF, fx pulsed magnetic therapy, electromagnetic fields eller magnetic field therapy, da dette kunne have resulteret i en mere fyldestgørende søgning, hvilket kunne give flere eller andre resultater Inklusionskriterier Vi har kun medtaget litteratur publiceret på dansk, engelsk, norsk og svensk, hvilket er en bias, da vi dermed ikke kan være sikre på, at vi har fundet alle relevante studier. Samtidigt har vi ikke læst alle studierne på deres originalsprog, hvilket kan betyde, at oversættelsen kan påvirke indholdet. Man ved, at oversættelser til engelsk har en tendens til at gøre resultaterne mere positive og at visse udtryk og holdninger ikke så godt lader sig oversætte (44). I vores eget uddrag af artiklerne har vi ligeledes været nødt til at oversætte til dansk og samtidigt uddrage essensen af artiklerne, hvilket medfører, at det er vores subjektive forståelse af artiklerne, der ligger til grund for dette studies resultater. Vi har forsøgt at oversætte så direkte som muligt for at genskabe resultater og konklusion så objektivt, som vi har kunnet. Samtidigt har vi valgt kun at inddrage litteratur publiceret efter d , og dette betyder, at mulig relevant forskning, publiceret før denne dato, ikke er inddraget. Begrænsningen er valgt pga.studiets størrelse, og at vi fik tilstrækkeligt med hits indenfor denne periode. Vi har kun valgt litteratur af evidensniveau 1a og 1b, da vi ønskede at basere vores litteraturstudie på så valide kilder som muligt, selvom det kan tænkes, at der er gået nyttig viden tabt på denne bekostning. Side 39 af 75

40 5.2 Resultatdiskussion I vores gennemgang af litteraturen har vi fundet en del artikler om brugen af PEMF på muskuloskeletale lidelser, og det er forsøgt anvendt på mange forskellige diagnoser med varierende resultater. Herunder diskuteres de vigtigste resultater fra litteraturgennemgangen, startende med knæ OA Osteoartrose I et review af Vavken et al.(51) konkluderes der, at PEMF behandling til OA patienter ikke har nogen signifikant effekt på smerte eller stivhed, men at behandlingen fører til forbedringer i patienternes ADL. Studiet inkluderede ni forsøg, alle med max score på Jadad. Reviewets høje kvalitet gør, at konklusionen kan ses på som valid. Selv om de ikke fandt signifikant effekt på smerte, efterlader reviewets resultater plads til, at resultaterne vil kunne blive signifikante i større studier og de anbefaler behandlingen som et supplement til den nuværende OA behandling. Det påpeges, at PEMF viste bedre smertereduktion end det smertestillende præparatet acetaminophin og fysioterapi sammenlignet med placebo i et af de inkluderede RCTs. I modsætning til Vavken et al. (51) finder McCarthy et al. (53) i deres review, baseret på 5 RCTs, at der hverken målt på smerte eller funktionelle scores ses nogen signifikant eller klinisk relevant effekt af behandlingen til OA patienter. Selv om der kun blev inkluderet studier af høj kvalitet, har studiet muligvis nogle mangler, da de kun har inkluderet engelsk litteratur. Selvom Hulme et al. (52) og McCarthy et al. (53) har benyttet samme søgestrategi, er de kommet frem til vidt forskellige resultater. Hulme et al. (52) finder i deres review, at der er en moderat til lille effekt af PEMF, når man kigger på smerte, smerte under bevægelse og ADL. Hulme et al. (52) har inkluderet studier med max score på Jadad, hvorimod McCarthy et al. (53) har inkluderet studier, der har scoret 3 eller opefter. Det er også forskellige studier, der er inkluderet, da Hulme et al. (52) har søgt på al tilgængelig litteratur til og med 2001, hvor McCarthy et al. (53) har søgt fra uden at inkludere nogle af de samme studier. McCarthy et al. (53) konkluderer, at der med den nuværende evidens ikke er grund til at tro, at PEMF kan blive en brugbar behandling til OA patienter, og at de midler, der bliver brugt på forskning af PEMF, bør anvendes på andre områder. Vavken et al. (51) finder derimod, at der er effekt specielt på ADL. Selvom de effekter, der er på smerte ud fra de nuværende studier, viser sig ikke at være signifikante, kan de blive det, hvis der laves større studier. Vavken et al. Side 40 af 75

41 (51) opfordrer ligesom Hulme et al. (52) til større studier for at afdække effekterne af PEMF. Så tre relativt nye reviews, alle af høj metodisk kvalitet, hvor to endda benytter samme søgestrategi, kommer ikke frem til nogen enslydende konklusion. Hvis vi kigger nærmere på de inkluderede RCTs, der omhandler OA, kan man finde lignende uenigheder. Özgüçlü et al. (56) kommer i deres RCT frem til, at der ikke er effekt på hverken smerte, stivhed eller funktion, når PEMF anvendes som supplement til traditionel behandling. Samme resultat har Ay et al. (62) ift. smerte, men de finder signifikante forbedringer på morgenstivhed og ADL målt på Lequesne index. Pipitone & Scott (65) har omvendt fundet, at PEMF har effekt på lige præcis smerte og dysfunktion målt på WOMAC og EuroQol scores hos knæ OA patienter, der er resistente overfor konventionel behandling, mens Thamsborg et al. (18) finder, at der for knæ OA patienter under 65 år var en tendens til forbedring af smerte, stivhed og ADL målt på WOMAC. Således ender RCTerne også med forskellige konklusioner på trods af, at de alle scorer minimum 4 på Jadad og ++ på SSTs checkliste. Özgüçlü et al. (56) diskuterer deres resultater ift. de laboratorieforsøg, der er lavet med PEMF. De konkluderer, at der ikke var forskel på PEMF gruppen og placebogruppen efter 2 ugers behandling. Men på baggrund af dette kan de ikke afskrive de gode effekter, PEMF har haft på celleniveau i laboratorie- og dyreforsøg. Ay et al. s forsøg (62), der løber over 3 uger, viser effekter på morgenstivhed og ADL, men ikke på smerte. De fremhæver også de gode laboratorieforsøg, der gør videre forskning interessant. At Özgüçlü et al. (56) og Ay et al. (62) ikke finder samme resultater som Pipitone & Scott (65,61) og til dels Thamsborg et al. (18) kan muligvis forklares ud fra forsøgenes varighed. Pipitone & Scotts forsøg (65), der løber over 6 uger, finder næsten ingen forskel mellem den aktive PEMF gruppe og placebogruppen efter 2 uger, men efter 4 uger ses en markant forbedring, som efter 6 uger bliver lidt bedre. Resultaterne af studierne er vidt forskellige, og det kan diskuteres, om studierne er sammenlignelige. Udover at forsøgene har vidt forskellige varighed, er der også stor forskel på, hvordan PEMF er brugt i studierne, ift. indstillinger, behandlingstid m.m. De fire RCTs, vi har inddraget, har alle brugt PEMF som et add-on til øvrig behandling. Den øvrige behandling, som patienterne modtog, bestod for Ay et al. (62) og Özgüçlü et al. s (56) vedkommende af TENS eller ultralyd, varmepakninger og isometriske quadriceps øvelser. I Pipitone & Scott (65) og Thamsborg et al. s forsøg (18) måtte de derimod gerne få medicin, og deltagerne fortsatte deres øvrige behandling uden krav om, hvad den måtte bestå af dvs. at det ikke vides, hvilke confoundere, der kan influere på resultatet. Samtidigt har studierne tilsammen Side 41 af 75

42 anvendt seks forskellige outcome measures til at måle effekten af behandlingen. Det er derfor svært at sammenligne studierne pga., at antallet af confoundere, i form af anden medicin, andre former for elterapi og anden fysioterapeutisk behandling, gør det vanskeligt at måle den isolerede effekt af PEMF. PEMF er afprøvet til andre former for OA. Sutbeyaz et al. (63) afprøvede PEMF på cervikal OA og fandt, at der var en betydelig reduktion i smerte, forbedring i funktionel status og bevægelighed i fleksion og ekstension efter behandling. For OA generelt ses der altså forskellige resultater Andre muskuloskeletale lidelser PEMF er også undersøgt ift. mange andre muskuloskeletale lidelser, bl.a. carpaltunnel syndrom (CTS), hvor Weintraub et al. (54) fandt, at der var en signifikant effekt af PEMF målt på PGIC scoren, men at effekten ikke var stor nok til, at man kan sige, at den skal tilbydes til patienterne. Uzunca et al. (57) undersøgte effekten af PEMF på lateral epicondylitis (LE), hvor det viste signifikant gavnlige effekter på natlige smerter og smerter ved aktiv bevægelse af håndleddet. Aktas et al. (12) fandt, at PEMF, som behandling til subacromialt impingement syndrom (SIS), ikke har bedre effekt end placebo målt på VAS og CSS. Et fællestræk for de tre nævnte lidelser er, at der opstår inflammation i muskel og/eller senevæv. Andre kliniske studier og laboratorieforsøg har vist, at PEMF har en positiv effekt på reduktion af inflammation (31,24,25,26), så derfor skulle man tro, at PEMF ville have en positiv effekt på disse lidelser. Uzunca et al. (57) diskuterer, om nogle få ugers behandling er tilstrækkeligt for at opnå biologisk effekt på menneskeligt væv, der kan måles klinisk, fx smerte målt på VAS. Det, der modstrider denne tankegang er, at Weintraub et al. s studie (54) på 2 mdr. alligevel ikke viste at have en signifikant effekt. Igen er det svært at komme med en entydig konklusion om, hvorvidt PEMF har en effekt på disse muskel-/sene lidelser, eftersom der sås en signifikant gavnlig effekt hos patienter med LE, men ikke på patienter med CTS og SIS. Forklaringen på dette kan være den manglende konsensus omkring apparatets indstillinger, behandlingstid, varighed, og at lidelserne er forskellige. Fælles for studierne er, at de eftersøger flere og større studier, samt at der efterlyses studier, der afprøver forskellige former for PEMF på samme lidelse, herunder med forskellige indstillinger og tid. Side 42 af 75

43 Thomas et al. (55) afprøvede PEMF på patienter med kroniske smerter eller fibromyalgia (FM). De fandt, at FM patienternes smerte faldt, men det var ikke statistisk signifikant. I gruppen med øvrige kroniske smertepatienter blev der ikke registreret noget fald i smerte. Shupak et al. (59) viste, at PEMF har en positiv effekt på smerte hos patienter med RA, mens resultaterne på FM patienter er blandede og ikke adskiller sig væsentligt fra placebogruppen. Det resultat er i kontrast til et studie af Sutbeyaz et al. (60), som fandt, at der er en signifikant effekt på VAS score og FIQ scoren hos FM patienter efter endt behandling. De konkluderer, at der ses tendens til effekt på funktion, smerte, træthed og generel status hos FM patienter. Zorzi et al. (58) viste, at patienter behandlet med PEMF efter artroskopisk operation af brusk i knæet, får en statistisk signifikant bedre KOOS score efter både 45, 90 dage og 3 år efter operationen. Cheing et al. (64) har også undersøgt PEMF ift. hævelse, smerte og bevægelighed efter en distal radius fraktur. Her fandt de, at der efter 5 dages behandling med PEMF sammen med is ses en signifikant større nedsættelse af smerte målt på VAS og øget ulnarfleksion, end der ses i grupper, der bliver behandlet med is eller PEMF alene. Der er vidt forskellige resultater af studierne af PEMF, når studier af samme eller forskellige lidelser sammenlignes. Alle disse forskelle kan muligvis tilskrives variation i indstillingerne af apparatet, behandlingstid, forløbets varighed samt manglende viden om, hvordan PEMF kan anvendes til de forskellige lidelser. Ved gennemgangen af litteraturen tillægges specifikationerne for det anvendte apparat umiddelbart ikke ret stor betydning for studiets resultat, selvom de muligvis kan være en medvirkende årsag til de forskellige resultater. Dette illustreres godt i et review af Quittan et al. (12), der har undersøgt brug af PEMF på muskuloskeletale lidelser og rapporterer om behandlingstider mellem 15 minutter til 24 timer pr. døgn, varighed fra 3 uger til 18 mdr., og indstilling på apparaterne fra gauss og frekvens mellem Hz. 6.0 Konklusion På baggrund af litteraturstudiet er det ikke muligt at komme med en samlet konklusion om PEMFs effekt på hverken smerte, bevægelighed eller selvrapporteret funktion på muskuloskeletale lidelser. Der er vidt forskellige resultater de enkelte muskuloskeletale lidelser imellem, og forskellige forsøg på samme lidelse giver ikke nødvendigvis samme resultat. Nogle få af de vurderede studier viser positive resultater ift. effektmålene, og andre Side 43 af 75

44 gør ikke. For at man kan blive klogere på effekten af PEMF, skal der laves flere studier, der undersøger effekterne ved forskellige intensiteter, behandlingstider og forløbsvarighed for de enkelte lidelser, som man ønsker at undersøge. Generelt opfordrer vi til, at disse studier bliver af længere varighed, med større og mere homogene grupper samt beskriver PEMF apparatets indstillinger bedre. 7.0 Perspektivering Vi har i denne opgave undersøgt om PEMF har en effekt på smerte bevægelighed eller selvrapporteret funktion på muskuloskeletale lidelser generelt. Vi har fundet studier, der har vist effekt på OA, RA, LE og distal radius fraktur. Andre studier har imidlertid ikke vist nogen effekt selvom de har undersøgt effekten af PEMF på samme lidelser. Det har således været svært at komme med en entydig konklusion på baggrund af litteraturstudiet, men vi kan konkludere, at PEMF er et begreb, der spænder vidt, bliver brugt meget forskelligt og er forsøgt anvendt på mange forskellige lidelser. Den manglende konsensus om, hvordan apparaterne skal bruges og indstilles, gør det svært at sammenligne studierne og deres resultater. Denne uenighed har en uheldig konsekvens for forskningen indenfor området, da den resulterer i at selv studier af høj metodisk kvalitet kan komme frem til modstridende resultater til forvirring for både forskere og klinikere. Vi vil derfor opfordre til, at der forskes mere på hvilke fysiologiske effekter, der ses ved forskellige behandlingstider, intensiteter, impulsformer samt induktionsmetoder, så det er muligt at systematisere PEMF forskningen. Da vi har fundet gode effekter af PEMF i nogle studier, og ingen af de inkluderede studier eller litteraturen i øvrigt har rapporteret om bivirkninger, kunne PEMF være et godt behandlingsalternativ til andre mere bivirkningsprægede behandlinger. Side 44 af 75

45 Forsøgsprotokol Gennem hele protokollen bruges forkortelsen FP om forsøgsperson. 8.0 Teori om Re5 Regeneration 8.1 Generelt om Re5 Re5 Aps blev stiftet i 2000, og har på baggrund af biologisk og klinisk forskning, udviklet behandlingskonceptet Re5 Regeneration (Re5). Re5 er nu medicinsk dokumenteret og godkendt til behandling af slidgigt og belastningsskader i bevægeapparatet (13). Behandling med Re5 udføres af certificerede fysioterapeuter og kiropraktorer, og bruges i dag på 75 klinikker landet over (13). Re5 apparatet består af: Re5 Independent, Re5 strømforsyning, Re5 Applikator og et Re5 SmartCard (For billeder se bilag 7). Re5 Independent er hovedapparatet, hvorfra behandlingen styres, og er en patenteret pulsgenerator, der producerer pulserende elektriske felter. Disse pulserende elektriske felter appliceres via et spoleapparat kaldet Re5 Applikator, der består af enten 4 eller 6 spoler placeret i bikubestruktur (14). Ideen med bikubestrukturen er, at spolerne arbejder sammen og skaber et mere ensartet felt ift., hvis det bare var en enkelt spole, der inducerede feltet, som ved fx pulserende kortbølge. Bikubestrukturen resulterer således i, at behandlingsfeltet er kraftigst mellem spolerne (14). Rationalet bag pulsformen i spolerne er, at den ligner de elektriske pulser, der er i kroppens nerver og muskler (bilag 8) (15). Når spolerne er aktive, udsendes impulserne med en frekvens på 50 Hz, og i løbet af 10 ms skifter spændingen i spolerne mellem -50 mv og +50 mv. Impulsen indledes med en spænding på +50 mv, og efter 3 ms skifter spændingen til -50mV. Efter 6 ms er spændingen i spolerne igen 0 og efter en pause gentages impulsen (15). For at Re5 Independent udsender elektriske impulser til Re5 Applikator, skal der anvendes et Re5 SmartCard. Re5 SmartCard er et chipkort, der indeholder forudindlæste behandlinger i form af en behandlingsstreng. Det er den forudindlæste behandlingsstreng, der afgør, om behandlingen er aktiv eller placebo. Da behandlingsstrengen kun kan aflæses i det IT system, der laver kortet, kan hverken patient eller behandler se forskel på, om der gives aktiv eller placebo behandling (14). Side 45 af 75

46 8.2 Fysiologiske mekanismer Regeneration betyder at genetablere en normaltilstand. De elektriske impulser, der induceres via spolerne, stimulerer kroppens naturlige biokemiske processer, skaber cirkulation og opbygger energirige fosfatforbindelser. Alt dette øger samspillet mellem cellerne og fremmer kroppens naturlige helingsprocesser (14). I laboratorieforsøg er det påvist, at der umiddelbart efter en behandling med Re5 ses en øgning af vækstfaktorer, øget nydannelse af kar samt øget blodgennemstrømning i det behandlede område. Forsøg med Re5 behandling på hornhinden ved mus har vist, at der ved tilstedeværelsen af vækstfaktoreren VEGF ses en øget karnydannelse i det behandlede område. I samme forsøg viste det sig også, at Re5 ikke har nogen effekt på karnydannelse i væv, hvor der ikke er vækstfaktorer tilstede (15). Studier vedr. patologien i FS har vist, at der er en øget aflejring af cytokiner og vækstfaktorer i vævet fra en FS ift. vævet fra et normalt skulderled (11,39). Cytokiner har en central funktion som regulator af immunsystemet, og vækstfaktorer spiller en central rolle i reguleringen af regeneration og vævsheling. Det er tilstedeværelsen af disse cytokiner og vækstfaktorer, der er årsagen til, at vi vil undersøge, om Re5 kan have en positiv effekt på patienter med diagnosen FS (39). 8.3 Hypotese - Arbejdshypotese (Ha): Der ses en signifikant forskel målt på smerte, bevægelighed eller selvrapporteret funktion hos patienter med FS i den akutte fase, behandlet med aktiv Re5 ift. en placebogruppe. - Nulhypotese (H0): Der ses ikke en signifikant forskel målt på smerte, bevægelighed eller selvrapporteret funktion hos patienter med FS i den akutte fase, behandlet med aktiv Re5 ift. en placebogruppe. 9.0 Metode og design Forsøget er designet som et klinisk randomiseret, tripple-blindet, placebokontrolleret forsøg og består af to grupper, en interventionsgruppe, der modtager aktiv Re5 (aktiv) samt en kontrolgruppe, der modtager placebo-re5 (placebo). Forsøget er uparret og forløber parallelt (66) (oversigt over forsøget bilag 9). Forsøget gennemføres som et add-on RCT, hvilket vil sige, at de FPer, der inkluderes i forsøget, bliver tilbudt aktiv Re5 eller placebo-re5 i tillæg til den fysioterapeutiske Side 46 af 75

47 vejledning, der normalt tilbydes patienter med FS i den akutte fase (11). Den fysioterapeutiske vejledning, der tilbydes FPerne, vil bestå af en standardiseret informationspjece om lidelsen, vejledning i håndtering af de symptomer, der opleves i den akutte fase samt en række gode råd ifm. fx ADL. Interventionen forløber over 4 uger, hvor der gives 12 behandlinger á 30 min. med enten aktiv eller placebo Re5 (13). Der er follow-up ved behandlingernes afslutning (1. follow-up) samt 3 mdr. efter sidste behandling (2. follow-up). Allokeringen til de forskellige grupper sker ved blokrandomisering, hvor FPerne randomiseres i blokke af 6. I hver blok er der 3 aktive og 3 placebo chipkort. Blokrandomiseringen anvendes for at sikre en ligelig fordeling af patientantallet mellem grupperne (67). Allokeringen foregår efter baselineundersøgelsen ved at FPen trækker et chipkort mærket med et identifikationsnummer (id. nr.) fra en uigennemsigtig kuvert. Id. nr. et refererer til en randomiseret liste, der har delt chipkortene op i en gruppe x og y. Listen over numrene til grupperne og koden til hvilken gruppe, der er den aktive, opbevares og administreres af Re5 Aps, som har fordelt chipkortene efter listen i blokke af 6. Da chipkortene er mærket med et tilfældigt nummer, er det ikke muligt for hverken FPerne, undersøger eller biostatistiker at vide, hvilken gruppe de hører til. For udførlig beskrivelse af forsøget bilag 10 samt oversigt over de involverede parter se bilag Rekruttering af forsøgspersoner Patienter med diagnosen FS henvises til fysioterapi fra egen læge. Lægen er informeret via et brev (bilag 12), hvori forsøg og inklusionskriterier kort er beskrevet. Herefter kommer FPen til inklusionsundersøgelse hos den forsøgsansvarlige fysioterapeut og læge, hvor der gives yderligere information om forsøget, laves undersøgelser og evt. inklusion, hvis inklusionskriterierne er opfyldt. Inden behandling af en FP indledes, skal denne underskrive informeret samtykke (44). For at give FPen et grundlag for at skrive under, gives der en fyldestgørende information fra de forsøgsansvarlige parter i form af skriftlig og mundtlig information om forsøget (for patientinformation og informeret samtykke se bilag 13). Side 47 af 75

48 11.0 Beregning af det nødvendige antal personer til forsøget Det er vigtigt at beregne det nødvendige antal FPer, der skal inkluderes i studiet, for at vurdere, om det kan betale sig, og om det er etisk forsvarligt at gennemføre forsøget (66). Viser det sig ved beregningen, at der skal bruges flere FPer, end det er realistisk at rekruttere, vil det være både uetisk og spild af ressourcer og FPernes tid at gennemføre undersøgelsen (66). Det nødvendige antal FPer (N), der skal bruges i hver gruppe kan beregnes ud fra det primære effektmål vha. følgende formel:!!!!!!!!!!!!!!!"!!"#$%"&! (67). N = antal af FPer i hver gruppe ved et uparret parallelt forløb med to randomiseringsgrupper (67). Z 2! : er z-værdien for den standardiserede normalfordeling til signifikansniveauet. Alfa (!) er en betegnelse for signifikansniveauet og angiver risikoen for at begå en type 1 fejl. En type 1 fejl vil sige, at man forkaster en nulhypotese, der er sand. Vi sætter signifikansniveauet til 5 %. Z 2! aflæses i appendix B i Sundhedsvidenskabelig forskningsmetode (67) til 1,96. Z " : er z-værdien til studiets styrke. Beta (") er risikoen for at begå type 2 fejl, dvs. acceptere en nulhypotese, der er falsk.1- " angives normalt som studiets styrke. Vi vælger, at studiets styrke skal være 80 % og dermed bliver " 20 %. Z " aflæses i Appendix B i Sundhedsvidenskabelig forskningsmetode (67) til 0,84. SD = standard deviationen (67). MIREDIF = mindste kliniske relevante difference mellem grupperne efter interventionen (67). MIREDIF og SD finder vi på baggrund af vores primære effektmål VAS. Optimalt ville det være at finde tallene fra lignende studier eller et pilotforsøg. Da der os bekendt ikke findes studier, der har undersøgt Re5 s effekt på smerter hos patienter med FS, har vi fundet andre studier, der bruger VAS som primært effektmål til skulderpatienter. I et studie af Tahisjan et al. (68) er MIREDIF estimeret til 14 mm på VAS hos patienter med rotatorcuff lidelser. I et andet studie af Cheing, So & Chao (69) er fælles SD for 3 grupper patienter med FS, behandlet med henholdsvis elektroakupunktur, interferential elektroterapi og ingen behandling, 20 mm. Med de valgte variable beregnes antallet af FPer i hver gruppe til: Side 48 af 75

49 N =!!!!"!!!!"!!!!!!"!!"! = 32 For at tage højde for eventuelle dropouts lægger vi 10 % til det beregnede antal og får derved at vi i hver gruppe skal have: 32 x 1,1 = 35,2 # 36 Ialt skal 72 patienter med FS inkluderes i forsøget. Beregningen af antal FPer er altid behæftet med usikkerheder, da tallene er bestemt ud fra tidligere studier og under antagelse af, at data er normalfordelt (66) Inklusionsundersøgelse Den første inklusionsundersøgelse foregår ved undersøger A, der er fysioterapeut med speciale i skulder. Denne undersøgelse består af følgende: - Anamnese af sygdomsforløbet, inkl. smertedebut, karakter og udbredelse. - Passiv bevægelighedsundersøgelse, inkl. goniometer måling af passiv smertefri udadrotation af både raske og afficerede side. - Registrering af smerte på VAS. Her registreres på 3 forskellige VAS skalaer, en for henholdsvis om natten, i hvile og ved bevægelse. - Ultralydsscanning (UL) af skulderleddet. UL foregår for at udelukke cufflæsioner, bursitter, calcifikationer m.m. (11). Samtidig undersøges, om der er væske omkring bicepssenen (70). Væske omkring bicepssenen ses ved størstedelen af frosne skuldre, og altid på medialsiden af senen (70). Inkluderes personen hos undersøger A, skal der laves inklusionsundersøgelser ved undersøger B, som er specialeansvarlig overlæge inden for skulder- og albuekirurgi. Undersøgelsen består af følgende: - Anamnese af sygdomsforløbet, inkl. smertedebut, karakter og udbredelse. - Passiv bevægelighedsundersøgelse, inkl. goniometer måling af passiv smertefri udadrotation af både raske og afficerede side. - Undersøgelse af kraftforhold i skulderen. - Ultralydsscanning af skulderleddet (11). - Røntgenundersøgelse af skulderregionen for at udelukke patologi i de ossøse strukturer (11). Side 49 af 75

50 Inkluderes personen også af undersøger B, er personen endeligt inkluderet i forsøget Inklusionskriterier - Nedsat udadrotation, abduktion og fleksioni art. glenohumerale $ 25 % iforholdtilikkeafficerede side (20,11). - Personer >18 år og <65 år. - Smerter i skulderen i min. 3 uger uden bedring og max 12 uger. - Min. 40 mm i smerter på VAS skala. Begrundelse for valg af inklusionskriterier: - Da udadrotation er den bevægelse, der primært nedsættes er denne et væsentligt inklusionskriterie (8,11). Vi har valgt, at der som minimum skal være $ 25 % ift. ikke afficerede side, og oftest ses der en nedsættelse af udadrotationen med op til 50 % (11). - Aldersgrænsen på 18 år er valgt af etiske årsager, da FPerne skal være myndige (67). Aldersgrænsen på 65 år er valgt, da studiet af Thamsborg et al. (18) viste bedre resultater for stimulation af vækstfaktorerne på personer under 65 år behandlet med Re5 (18). Desuden er målemetoden VAS ikke fundet valid til personer over 65 (71). - Smerterne i skulderen skal have været til stede i min. 3 uger uden bedring for at udelukke andre skulderlidelser (11). Smertevarigheden på max 12 uger er sat for at sikre, at FPerne stadig er i den akutte fase (10). - Minimumskravet på VAS ift. smerter er valgt for at kunne måle en effekt i form af smertereduktion. Dette bidrager desuden til at opnå en vis homogenitet i grupperne Eksklusionskriterier - Andre samtidige lidelser, der kræver anden ikke-medicinsk behandling. - Bilaterale symptomer. - Personer med diabetes. - Tidligere lidelser eller operation i skulderen. - Tidligere behandling af nuværende FS. - Sekundær FS. - Hvis der ved UL scanning findes andre skader. - Kontraindikationer (13). o Graviditet. o Tidligere eller aktuel cancer patient. Side 50 af 75

51 o Personer med aktiv immunsygdom. o Personer med pacemaker. Begrundelse for valg af eksklusionskriterier: - Andre lidelser, der kræver anden ikke-medicinsk behandling, da denne kan have indflydelse på effektmålene for behandlingen af den frosne skulder. - Personer med bilaterale symptomer ekskluderes, for at kunne sammenligne bevægeligheden med ikke afficerede side. - Personer med diabetes, da der hos disse personer ses en dysfunktion af glukose-, fedt og proteinstofskiftet (72), og dette evt. kan have indflydelse på behandlingen og sløre resultaterne af forsøget. Desuden tager vævsheling længere tid hos personer med diabetes (73). - Sygdom eller operation i skulderen, tidligere behandling af nuværende FS samt sekundær FS er fravalgt, for at grupperne er så sammenlignelige som muligt Krav til medicinforbrug og anden behandling under forsøget Under forsøgets forløb må FPerne ikke modtage anden behandling af den frosne skulder, da det kan have indflydelse på forsøgets resultat. Der udleveres en oversigt over den smertestillende medicin, der må tages under forsøget (bilag 14). Under forsøget må FPerne ikke tage NSAID, da det virker antiinflammatorisk (74), og vi gerne vil minimere de variable, der kan have indflydelse på forsøget. FPerne skal som en del af forsøget registrere deres medicinforbrug i et skema (bilag 14). Forbruget registreres, så en evt. ændring heri kan observeres, da en ændring i smertens intensitet kun giver mening, hvis det sammenholdes med indtaget af smertestillende medicin (71). Tager FPerne medicin for en anden lidelse, og dette forbrug ændres undervejs, skal dette registreres og den forsøgsansvarlige læge afgøre, om FPen skal ekskluderes. Registreringen af medicinforbruget foregår dagligt indtil 1. followup og i sidste uge inden 2. follow-up Eksklusion under forsøget Opstår der under forsøget omstændigheder, der gør, at FPen opfylder et eller flere eksklusionskriterier, eller der opstår kontraindikationer, kan FPen ekskluderes fra forsøget. Side 51 af 75

52 Den forsøgsansvarlige læge afgør om FPen skal ekskluderes. FPen kan til enhver tid vælge at trække sit udsagn om deltagelse tilbage (66) Effektmål 15.1 Smerte VAS Vi har valgt at bruge VAS, som det primære effektmål, da den akutte fase er præget af smerter (8,11). Til vurdering af smertens intensitet er VAS fundet reliabel, hvis der stilles et relevant spørgsmål, og dette spørgsmål gentages på samme måde hver gang. VAS er et validt måleredskab til at vise en evt. ændring i smerteniveau hos voksne personer (71). VAS bør dog ikke anvendes systematisk til personer over 65 år, da den ikke er fundet valid til aldersgruppen 65+ og folk med kognitive problemer (71). Desuden anbefales det, at der spørges ind til smerten over det seneste døgn, samt den laveste smerte og den aktuelle. Herefter tages et gennemsnit af disse tre mål, som giver et godt billede af en persons smerteintensitet (71). Det er vigtigt, at FPen instrueres grundigt i brug af VAS inden start, da det er vigtigt for de efterfølgende scoringer, at FP og behandler er enige om, hvordan VAS forstås og anvendes (71). Vi bruger VAS ved at sætte en 100 mm lang streg på et stykke papir. For den ene ende af stregen skal der stå Ingen smerte og ved den anden ende skal der stå Værst tænkelige smerte. Der skal ingen ord eller tal stå midt på stregen, da dette kan forstyrre FPens vurderingsevne (71). På VAS scores aktuelle smerte, smerten over seneste døgn og laveste smerte for hhv. i hvile, ved bevægelse og om natten. Der scores en gang ugentligt på et skema (bilag 15) med 3 VAS skalaer (i hvile, ved bevægelse og om natten). Det udfyldte skema lægges i kuverten for den respektive uge Selvrapporteret funktion - DASH I stedet for at vise nedsat smerte kan man nogle gange se uændret smerte, men øget aktivitetsniveau efter smertebehandling (71). For at kunne se et evt. øget aktivitetsniveau har vi valgt Disabilities of the arm, shoulder and hand (DASH), som afdækker fysisk funktion, symptomer og livskvalitet hos personer med funktionsnedsættelse (75). Side 52 af 75

53 Skemaet (bilag 16) består af 30 spørgsmål, der omhandler ADL funktioner samt en valgfri del om arbejdsevne og en valgfri del til sportsudøvere og kunstnere på hver 4 spørgsmål (75). FPerne skal kun udfylde de 30 spørgsmål vedr. ADL. I forsøget bruges den danske udgave af DASH, da denne er fundet valid (75). Desuden anvendes DASH på klinikken, hvor forsøget skal udføres, den er let at score og dækker over mange ADL funktioner. DASH udfyldes én gang ugentligt. Der er ved opstart af forsøget udleveret et DASH-skema til hver uge. Når DASH er udfyldt, lægges det i kuverten til den respektive uge. For at udregne en score skal mindst 27 ud 30 spørgsmål være besvaret (76). De enkelte pointgivende sektioner i DASH måles på en ordinalskala fra 1 til 5, hvor 1 = ingen besvær og 5 = stort besvær. Den samlede DASH score omregnes til en ratio-interval-skala fra 0 til 100 point, hvor 0 er ingen besvær og 100 er max. besvær. I udregningen tages der højde for antallet af besvarede spørgsmål. Til udregning af scoren bruges følgende formel:!!"##$%!!"!!!!"#$!!!!!!", hvor n er lig med antallet af korrekte besvarelser (76) Bevægelighed - goniometer Vi har valgt kun at bruge den passive bevægelighed som effektmål, da vi ikke ønsker at provokere FPernes smerter mere end højest nødvendigt. Til alle målinger anvendes det samme goniometer, da forskellige redskaber kan give forskellige resultater (77). Den samme undersøger udfører undersøgelsen hver gang, da intertester reliabiliteten er størst ved ledmåling med goniometer (77). Gradtallet, for målingerne, angives i 1 intervaller for at reducere tilfældige målefejl og forbedre reliabiliteten (77). Beskrivelse af procedure for måling af passivbevægelighed PROM ses på bilag Baselineundersøgelse Det er undersøger A, der foretager baseline undersøgelsen, som indeholder følgende: - Anamnese af sygdomsforløbet, inkl. smertedebut, karakter og udbredelse. - Passiv bevægelighedsundersøgelse. - Udfyldelse af DASH-skema. - Registrering af smerte på VAS. Her registreres på 3 forskellige VAS skalaer, en for henholdsvis om natten, i hvile og ved bevægelse. - Ultralydsscanning for at afgøre om der er væske omkring bicepssenen. Side 53 af 75

54 Alle undersøgelsens fund noteres i registreringsskemaet til baselineundersøgelse (Bilag 18) Intervention De første 2 behandlinger foregår på Arkadens Fysioterapi, da FPen skal instrueres grundigt i brugen Re5 Independent og placeringen af Re5 Applikator. Derefter vil behandlingen foregå som hjemmebehandling. Dette er muligt, da Re5 er en simpel form for behandling, hvor behandlingen er forudbestemt af de informationer, der ligger på chipkortet (14). Hjemmebehandling har desuden de fordele, at FPerne sparer tid på transport, og at de selv kan bestemme, hvornår behandlingerne skal foregå. Disse omstændigheder minimerer antallet af drop-outs. FPen skal behandle sig selv med Re5 3 x ugentligt. Hver behandling varer 30 min. (14). FPen skal montere Applikatoren, som vist, udenpå tøjet (Se bilag 19). Behandlingen startes ved tryk på ON, chipkortet isættes og der trykkes OK (14). I et skema registrerer FPerne indtag af smertestillende og anden medicin. En gang ugentligt udfyldes DASH og VAS på papir, samtidig noteres arbejdssituation. Papirerne lægges i kuverten til den respektive uge. Kuverter til opbevaring af skemaer er udleveret ved forsøgets start. Der vil være en nummereret kuvert for hver uge, hvor der skal udfyldes skemaer. Kuverterne indsamles af undersøger C ved 1. follow-up og 2. follow-up Follow-up undersøgelse For at kunne vurdere både den umiddelbare effekt og effekten på længere sigt laves der follow-up undersøgelser, hvor målinger fra baseline gentages. Undersøger A laver begge follow-up undersøgelser. 1. follow-up laves efter 12. behandling, og skal være afsluttet senest ved udgangen af 5. uge. 2. follow-up laves 3 mdr. efter 12. behandling Forsøgets varighed og sted Forsøgets varighed afhænger af, hvor hurtigt de 72 FPer kan inkluderes. M. Harbo ser i gennemsnit 4 patienter med FS om md. og forudsat, at de alle inkluderes, vil det tage 18 mdr. at inkludere 72 FPer, såfremt patienttilgangen er uændret. Sidste follow-up vil være afsluttet Side 54 af 75

55 efter 21 mdr. Herefter beregnes 6 mdr. til databearbejdning og artikelskrivning. Dvs. at forsøgets samlet set vil strække sig over ca. 27 mdr. Det forventes, at inklusionen forløber hurtigere, da der er andre på Arkadens Fysioterapi, der har patienter med FS, samt at der annonceres med forsøget hos de praktiserende læger. Det forventes derfor, at denne beregning angiver den maksimale længde af forsøget. Forsøget kommer til at foregå flere steder. Inklusionsundersøgelse 1, baselineundersøgelse, randomisering, de 2 første behandlinger samt begge follow-up undersøgelser kommer til at foregå i lokalerne i Arkadens Fysioterapi, hvor der stilles lokaler til rådighed. Anden inklusionsundersøgelse kommer til at foregå i konsultationen hos undersøger B. Behandling 3-12 kommer til at foregå i FPens eget hjem Afblinding Re5 Aps har koden til, hvilke chipkort, der indeholder henholdsvis den aktive behandlingsstreng og placebobehandlingsstrengen. De har på forhånd bestemt, hvilken gruppe der er x, og hvilken der er y. Chipkortene mærkes med et nr., der hører i enten gruppe x eller y ud fra en randomiseret liste. Koden til hvilken gruppe, der er den aktive samt listen over hvilke chipkort, der hører til hvilken gruppe, opbevares hos Re5 Aps, indtil al data er bearbejdet. Ved afblinding afsløres først, hvilke kort der er i hvilken gruppe, og dernæst hvilken gruppe der er aktiv, og hvilken der er placebo. Efter afsløringen af grupperne har alle FPer mulighed for at få at vide, hvilken behandling, de modtog ved personlig henvendelse til den forsøgsansvarlige læge. Alle FPer spørges efter 2. follow-up om, hvilken gruppe de tror, de var allokeret til. Disse vurderinger kan bruges til at evaluere, hvorvidt blindingen har været effektiv Data 21.1 Datahåndtering Når FPen er inkluderet i forsøget, oprettes en elektronisk journal, hvor oplysningerne fra inklusionsskemaet indtastes. Journalen bruges herefter til indtastning af data fra de forskellige undersøgelser. Der skal indtastes data fra følgende: baselineundersøgelse, ugentlige skemaer for DASH, VAS og jobsituation samt medicinforbrugsskema, 1. follow-up og 2. follow-up. Undersøger C indsamler og indtaster data og er den eneste, der har adgang til den elektroniske Side 55 af 75

56 journal under forsøget. Alle skemaer og bilag vedr. FPerne er forsynet med FPens CPR. nr., så det er muligt at identificere dem under forsøget. Når alle data er tastet ind i journalen, sendes det anonymiseret til en biostatistiker, som bearbejder og analyserer rådataen. Data anonymiseres ved at erstatte CPR. nr. med det id. nr., FPens SmartCard har Præsentation af databearbejdning Vores statistiske analyse udføres efter ITT, hvilket vil sige, at alle FPer, der er randomiseret til en gruppe, medtages i den endelige analyse (67). Rent praktisk foretages analysen efter princippet last-observation-carried-forward. Her bruges den sidste måling, der er foretaget på FPen i den endelige analyse (67). Data for de to grupper ved baseline rangordnes og stilles op i et skema. For begge grupper udregnes middeltal og SD på alder, symptomvarighed, VAS-score, DASH score og PROM, og der anvendes uparret t-test til at beregne en p-værdi. P-værdien bruges til at afgøre, om der er signifikant forskel mellem de to grupper ved baseline (66,78). Kønsfordelingen og hyppigheden af identificeret væske omkring bicepssenen angives i procent. Hermed gives et overblik over gruppernes homogenitet. Formålet med den statistiske analyse er at teste vores hypotese. Her arbejdes med at falsificere nulhypotesen (78). Inden hypotesetestningen vurderes det, om data på de forskellige effektmål er normalfordelt. Dette kan gøres ved at fremstille de forskellige effektmål for hver gruppe grafisk i et histogram (66).Hvis data er normalfordelte, kan parametriske tests anvendes for at sammenligne resultaterne, hvis ikke må non-parametriske tests anvendes (66). Vi antager, at data for de respektive effektmål er normalfordelte, og da de alle er målt på intervalskala, udregnes middeltal (--) og standarddeviation (SD). Disse tal præsenteres i et skema som skema 1: Side 56 af 75

57 21.3 Databearbejdning Følgende data ønskes bearbejdet: - VAS score ved baseline med VAS score ved 1. follow-up for hver gruppe. - Forskellen på VAS score fra baseline med VAS score ved 1. follow-up mellem grupperne. - DASH score ved baseline med DASH score ved 1. follow-up for hver gruppe. - Forskellen på DASH score fra baseline med DASH score ved 1. follow-up mellem grupperne. - PROM ved baseline med PROM ved 1. follow-up for hver gruppe. - Forskellen på PROM fra baseline med PROM ved 1. follow-up mellem grupperne. - Det testes, om der er korrelation mellem indtaget af smertestillende og VAS-score imellem grupperne. - Yderligere testes, om der imellem grupperne er forskel på, om der er væske omkring bicepssenen før og efter. Side 57 af 75

58 VAS scoren: - Parret t-test bruges til at beregne, om der er en signifikant forskel på resultaterne mellem baseline og 1. follow-up, mellem 1. follow-up og 2. follow-up samt mellem baseline og 2. follow-up i henholdsvis Re5 gruppen og placebogruppen. - Uparret t-test bruges til at beregne, om der er en signifikant forskel på resultaterne fra baseline til 1. follow-up imellem grupperne (67). DASH scoren: De enkelte pointgivende sektioner i DASH måles på en ordinalskala fra 1 til 5, hvor 1 = ingen besvær og 5 = stort besvær. Den samlede DASH score omregnes til en ratio-interval-skala fra 0 til 100 point. Det kan diskuteres, om det er acceptabelt at lave en sådan omregning, men det foretrækkes at bruge tests på ratio-interval-skala for den statistiske styrkes skyld. Vi har valgt at bruge uparret t-test til at teste, om der er en signifikant forskel på DASH scoren mellem grupperne ved 1. follow-up og parret t-test til at teste for signifikant forskel i hver gruppe mellem baseline og 1. follow-up. PROM: For sammenligningen af PROM laves samme analyse som på det primære effektmål VAS Etiske overvejelser Forsøget vil følge Helsinkideklarationen (Appendix A Sundhedsvidenskabelig forskningsmetode (67)), hvilket bl.a. indebærer, at protokollen inden start sendes til godkendelse ved Videnskabsetisk komité (VEK) (66). Desuden anmeldes forsøget til Datatilsynet, og personfølsomme oplysninger vil være beskyttet af tavshedspligt (67). Undersøgelsens indikation er nøje overvejet, da det ikke er etisk korrekt at bruge tid og penge på eller at udsætte FPer for en undersøgelse, der allerede er udført tilfredsstillende eller en undersøgelse, der er dårligt tilrettelagt (66). Af etiske årsager skal FPerne kun betale for første konsultation. Inkluderes personen i forsøget, vil al behandling, der er en del af forsøget, være gratis. Ekskluderes man fra forsøget, vil man have mulighed for at fortsætte behandling på samme klinik, dog mod alm. betaling pr. konsultation. Side 58 af 75

59 22.1 Bivirkninger og kontraindikationer Der er i den for os bekendte litteratur ikke beskrevet nogle kendte bivirkninger ved brugen af Re5, og i inklusionsundersøgelsen tages der højde for kontraindikationer. Da FPernes sikkerhed prioriteres højt, vil der under hele forsøget blive registreret uønskede hændelser og evt. bivirkninger. Opstår der uønskede hændelser, bivirkninger og/eller kontraindikationer undervejs, er FPerne instrueret i at kontakte den forsøgsansvarlige læge, der registrerer hændelsen og tager stilling til det videre forløb. På baggrund af ovenstående mener vi, at det er etisk forsvarligt at tilbyde FPerne at deltage i forsøget Interessekonflikt Flere af de deltagende parter i forsøget har interesse i, at forsøgets resultater viser en positiv effekt af behandlingen med Re5. Re5 Aps har markedsførings- og salgsmæssig interesse i, at forsøget viser en positiv effekt af Re5 behandlingen på FS. Arkadens Fysioterapi har også markedsførings- og salgsmæssig interesse i et positivt resultat af forsøget, da det vil være et godt argument for brugen af Re5 i behandlingen af patienter med FS samt at kunne markedsføre sig som en klinik med en ny og god behandling til denne lidelse. Disse ovenstående interessekonflikter forsøges løst vha. blinding, så de forskellige parter ikke kan påvirke resultatet i hverken positiv eller negativ retning Medicinering For at opnå så pålidelige resultater som muligt, må FPerne ikke indtage NSAID under forsøget, da det virker antiinflammatorisk (74). Vi mener, at dette er etisk forsvarligt, da FPerne gerne må indtage anden smertestillende medicin under forsøget. Kan FPerne ikke honorere disse krav, kan de til enhver tid trække sig fra forsøget. På baggrund af ovenstående etiske overvejelser vurderes risici ved at deltage i forsøget at være minimale Legale aspekter Da forsøget har med mennesker at gøre, skal det anmeldes til den regionale VEK. Ved anmeldelse til VEK skal et standardiseret skema udfyldes (bilag 20). Herved lægges den videnskabelige protokol, patientinformation og et forslag til en samtykkeerklæring (66). Side 59 af 75

60 Forsøget anmeldes til Datatilsynet, da det behandler personfølsomme oplysninger (bilag 20). De registrerede personoplysninger ved Datatilsynet giver den registrerede ret til indsigt i de oplysninger, der behandles (66). Den forsøgsansvarlige læge søger for registrering og indberetning af evt. uønskede hændelser og bivirkninger Økonomi Da dette er et bachelorprojekt, er de økonomiske forhold endnu ikke klarlagt. Der skal forelægge en realistisk tidsplan for projektet, og denne skal give grundlag for at beregne projektets budget (66). Ifm. finansiering af et forskningsprojekt kan diverse fonde søges disse ønskes undersøgt, og om muligt ansøgt. Der kan ydermere søges om forskerløn til undersøger A til at dække tabt lønindtægt Publikation Forsøget ønskes publiceret uanset resultatet. Det er oplagt at forsøge at få undersøgelsens resultater publiceret i fagrelevante danske og udenlandske tidsskrifter for at bidrage til udbredelsen af evidensbaseret klinisk praksis. Publikation kommer til at foregå ved samarbejde mellem de i forsøget involverede parter og alle medtages som forfattere Diskussion 26.1 Metode og design Vi har valgt at lave en protokol til et RCT, da dette design er det mest optimale ift. at undersøge effekten af en intervention (79). Vi har valgt, at vores kontrolgruppe skal være en placebogruppe, da det ikke vil være muligt at blinde en kontrolgruppe, der ikke modtager noget add-on ift. råd og vejledning. Vi kunne også have valgt, at kontrolgruppen skulle have en anden behandling, men da formålet med forsøget er at vise, om der er nogen signifikant forskel på Re5 s effekt sammenlignet med placeboeffekten, og ikke ift. en anden behandling, har vi valgt at gøre, som vi gør. Vi har undervejs i processen diskuteret, hvorvidt vi skulle lave en stratificeret allokering til forsøget, da en uafhængig variabel som alder kunne tænkes at have direkte indflydelse på Side 60 af 75

61 resultaterne, hvis aldersfordelingen mellem grupperne bliver skæv. Grunden til dette er, at yngre mennesker har et større vækstpotentiale og dermed bedre mulighed for regeneration (18). Af hensyn til forsøgets metodemæssige kvalitet og validitet har vi valgt at blinde FPer, undersøger samt biostatistiker. Dette er for at undgå, at FPernes, undersøgerens eller biostatistikerens præferencer skal have indflydelse på forsøgets resultat. Afblindingen sker ved forsøgets samlede afslutning for at sikre, at hver enkelt FP efter endt deltagelse ikke kommer til at røbe hvilken behandling, de har modtaget over for andre FPer eller for undersøgeren. Hvis der var løbende afblinding, ville der være en risiko for afsløring af, hvilken gruppe, der er den aktive Materiale Inklusions- og eksklusionskriterier er nøje valgt udfra overvejelser om, hvad der er karakteriserende for patientgruppen med FS. Kriterierne er en afvejelse af, at vi gerne vil være helt sikre på, at det er en FS og ikke en lignende skulderlidelse. Samtidig ønsker vi, at vores stikprøve skal repræsentere en adækvat del af populationen med FS. Selvom kriterierne er udformet, så vi vælger en del patienter fra, mener vi stadig, at det er realistisk at inkludere det antal, der er nødvendigt. Selve beregningen af det nødvendige antal FPer er behæftet med usikkerhed, da tallene er taget fra andre studier. Man kan derfor undervejs i forsøgets forløb gentage beregningen med de tal, man har fået fra sine foreløbige resultater VAS Smertens intensitet vurderes vha. af VAS på en kontinuert intervalskala. Da smerteintensiteten er en subjektiv opfattelse, kan det diskuteres, hvorvidt en evt. smertereduktion på VAS kan opfattes som målt på interval, da en smertereduktion fra 20 til 10 mm ikke nødvendigvis repræsenterer det samme som en smertereduktion fra 80 til 70 mm (44, 71). I stedet kan man opfatte VAS som en ordinalskala, hvor scoren i stedet kan rangordnes, således at en score på 50 mm betyder værre smerte end en score på 20 mm. Med tanke på den statistiske analyse og styrken af denne, valgte vi imidlertid at bruge VAS som intervalskala i vores analyse. Det kan diskuteres, hvor valid VAS reelt er, da det har vist sig, at patienter er tilbøjelige til at sætte deres streg i det gyldne snit (ved 66 % eller 33 %) (80), hvis ikke der gives en ordentlig forklaring i brugen af VAS. Vi har derfor forsøgt at standardisere brugen af VAS ved at lave Side 61 af 75

62 faste linier med et ankerord for hver ende, samt ved at skrive et konkret spørgsmål til hver måling. På denne måde er FPen ikke i tvivl om, hvad han skal sætte sin markering ud fra. Man kan minimere tendensen til at patienterne sætter deres streg i det gyldne snit ved at bruge flere ord på linjen (80), men det kan som tidligere omtalt være med til at forvirre FPens vurdering og er derfor fravalgt (71) PROM Måling af bevægelighed med goniometer er forbundet med bias, og vi har i gruppen diskuteret, hvorvidt man kunne måle bevægeligheden ved at tage et billede af start- og slutposition, og måle vinklen mellem dem i programmet The GNU Image Manipulation Program (GIMP). Dette er imidlertid forbundet med et stort arbejde, da der skal laves en opstilling, så kameraet er direkte ud for/oven over nulpunktet, og det vil kræve, at opstillingen bliver stående under hele forsøget. Derudover vil det kræve en ekstra mand til undersøgelserne, da der både skal være en til passivt at føre FPens arm, og en til at tage billedet. Fordelene ved GIMP er, at det er lettere at bestemme et nøjagtigt omdrejningspunkt, samt at GIMP udregner vinklen. Vi har imidlertid forsøgt at undgå målefejl ved at lave måling med goniometer tre gange. Vi har valgt at bruge goniometer af flere årsager. Goniometeret er det mest anvendte måleredskab til at måle bevægeligheden i ekstremiteter blandt fysioterapeuter i Danmark (77), og det er den metode, der bruges på klinikken. Desuden er goniometeret en hurtigere og mere simpel metode end at bruge GIMP. Vi har standardiseret proceduren for ledmålingen for at højne reliabiliteten og opretholde en lav risiko for målefejl. Vi har valgt at standardisere udgangspositionen, sådan at FPen altid sidder på samme måde, da ændring i udgangspositionen kan betyde en ændring i målingen med op til 20 % (77). Det er den samme undersøger, der med samme goniometer foretager alle baseline og follow-up målinger i forsøget Follow-up Det kunne være hensigtsmæssigt med en follow-up undersøgelse efter 12 mdr., da man her vil kunne vurdere en langtidseffekt af behandlingen ift. den frosne skulders forløb, udover den akutte fase. Vi har valgt at lave follow-up efter 12 behandlinger og 3 mdr. efter endt behandling af flere årsager. En senere follow-up vil gøre, at FPerne i en længere periode ikke har mulighed for at modtage anden behandling. En længere forsøgsperiode vil også øge Side 62 af 75

63 risikoen for flere dropouts. Flere undersøgelser vil kræve flere midler, og dermed spiller de økonomiske aspekter også en rolle. Den tidsmæssige ramme om projektet er også fastsat på baggrund af en vurdering af, hvor længe det er etisk forsvarligt at tilbyde patienter i klinisk praksis en behandling, der muligvis ikke virker eller hvor længe det er etisk forsvarligt ikke at tilbyde dem en behandling, der virker Konklusion Med udarbejdelse af denne forsøgsprotokol har vi givet et kvalificeret bud på, hvordan man kan undersøge effekten af Re5 behandling til patienter med FS i den akutte fase, målt på smerte, bevægelighed og selvrapporteret funktion ud fra den naturvidenkabelige forskningsmetode Perspektivering Forsøgsprotokollen er udarbejdet som forarbejdet til et RCT, der skal udføres på Arkadens Fysioterapi i samarbejde med fysioterapeut M. Harbo og specialeansvarlig overlæge Steen Lund Jensen. Når forsøget er udført, vil nulhypotesen enten være accepteret eller forkastet. Hvis nulhypotesen forkastes, kan det konkluderes, at der ses en signifikant effektforskel mellem gruppen behandlet med aktiv Re5 ift. placebogruppen. Hvis dette er tilfældet kan Re5 indføres som en del af evidensbaseret praksis i den kliniske hverdag til patienter med FS i den akutte fase. Det vil betyde, at vi som fysioterapeuter kan tilbyde denne patientgruppe andet end råd og vejledning om deres sygdom i denne fase. Hvis nulhypotesen derimod accepteres, kan det konkluderes, at der ikke er nogen signifikant effektforskel mellem de to grupper. Hvis dette er tilfældet, bør Re5 behandling ikke implementeres som en del af klinisk praksis. Et RCT tilhører den naturvidenskabelige metode, hvor man tester troværdigheden af en påstand eller en hypotese. Det adskiller sig fra den humanvidenskabelige tilgang, hvor der udvikles hypoteser og nye forståelser om menneskers oplevelse eller fortolkning af bestemte fænomener. Med en humanvidenskabelig tilgang kunne man have interviewet de patienter, der allerede har afprøvet Re5 behandlingen for at opnå viden om, hvorvidt disse patienter har Side 63 af 75

64 oplevet en effekt som følge af behandlingen. Med denne viden kunne man opstille hypoteser om, hvilke effekter behandlingen har. Da vi allerede havde opstillet denne hypotese, valgte vi at besvare vores problemformulering vha. en forsøgsprotokol udformet til et RCT, der skal teste hypotesen. Hvis vi havde valgt en kvalitativ indgangsvinkel, kunne vi have forstærket baggrunden for udførelse af projektet med mere end M. Harbos kliniske erfaringer og have haft et bedre indblik i patienternes mening om og oplevelse af behandlingen. Side 64 af 75

65 29.0 Ansvarsfordeling Fælles ansvar er følgende: Problembaggrund afsnit 1.0; Definition af nøgleord afsnit 1.4; Formål afsnit 1.2; Problemformulering afsnit 1.3; Hypotese afsnit 8.3; Konklusion afsnit 6.0 og afsnit 27.0 og Perspektivering afsnit 7.0 og afsnit Henrik Aagaard Christensen er ansvarlig for følgende: Frossen skulder afsnit 2.2; Fysiologiske mekanismer afsnit 8.2; Kvalitetsvurdering af studier afsnit 3.4; Jadad afsnit ; Sundhedsstyrelsen afsnit ; Osteoartrose afsnit 5.2.1; Materiale afsnit 26.2; Inklusionsundersøgelse afsnit 12.0; Selvrapporteret funktion DASH afsnit 15.2; Økonomi afsnit 24.0; Baselineundersøgelse afsnit 16.0; Databearbejdning afsnit Kristine Hjorth Andersen er ansvarlig for følgende: Forskellige former for PEMF afsnit 2.1.1; Metode til litteraturstudie afsnit 3.0; Søgematrix afsnit 3.2; Inklusionskriterier afsnit 5.1.2; VAS afsnit 26.3; PROM afsnit 26.4; Metode og design afsnit 9.0; Beregning af det nødvendige antal personer til forsøget afsnit 11.0; Eksklusionskriterier afsnit 12.2; Afblinding afsnit 20.0; Follow-up undersøgelse afsnit Steffen Falk Andersen er ansvarlig for følgende: Pulserende Elektromagnetiske Felter (PEMF) afsnit 2.1; Generelt om Re5 afsnit 8.1; Søgeresultat afsnit 3.3; Inklusionskriterier afsnit 3.3.1; Udvælgelse af artikler afsnit 3.3.2; Opsamling på litteraturstudiet afsnit 4.0; Resultatdiskussion afsnit 5.2; Andre muskuloskeletale lidelser afsnit 5.2.2; Follow-up afsnit 26.5; Inklusionskriterier afsnit 12.1; Intervention afsnit 17.0; Forsøgets varighed og sted afsnit 19.0; Præsentation af data afsnit 21.2; Bevægelighed goniometer afsnit 15.3; Publikation afsnit Rikke Bundgaard er ansvarlig for følgende: Etiske overvejelser afsnit 22.0; Bivirkninger og kontraindikationer afsnit 22.1; Interessekonflikt afsnit 22.2; Medicinering afsnit 22.3; Fysioterapeutiske behandlingsmuligheder afsnit 2.2.1; Andre behandlingsmuligheder afsnit 2.2.2; Søgestrategi afsnit 3.1; Processen i kvalitetsvurderingen afsnit 3.4.3; Generelt afsnit 5.1.1; Metode og design afsnit 26.1; Rekruttering af forsøgspersoner afsnit 10.0; Krav til medicinforbrug og anden behandling under forsøget afsnit 13.0; Smerte VAS afsnit 15.1; Legale aspekter afsnit 23.0; Eksklusion under forsøget afsnit 14.0; Datahåndtering afsnit Side 65 af 75

66 30.0 Referencer 1. Danneskiold-Samsøe B, Lund H, Avlund K. Klinisk reumatologi for ergoterapeuter og fysioterapeuter. 1. udgave ed. Kbh.: Munksgaard Danmark; Christensen AI, Eriksen L. Langvarig sygdom. I: Ekholm OE, Kjøller M, Davidsen M, Hesse U, Eriksen L, Christensen AI, et al, red. Sundhed og sygelighed i Danmark & udvikling siden København: Statens institut for Folkesundhed; s Gigtforeningen. Gigtforeningens nøgletal 2008 [Internet]. Gigtforeningen. c2008 [lokaliseret 2011/5/27]. Tilgængelig fra: 4. Ekholm O. E., Kjøller M., Davidsen M., Hesse U., Eriksen L., Christensen A. I., et al. Sundhed og sygelighed i danmark & udvikling siden København: Statens institut for Folkesundhed; Bojsen-Møller F, Tranum-Jensen J, Simonsen EB. Bevægeapparatets anatomi. 12. udgave ed. Kbh.: Munksgaard Danmark; Poltawski L, Watson T, Byrne G. Physiotherapists' perceptions of problematic musculoskeletal soft tissue disorders. INT J THER REHABIL. 2008;15(10): Pødenphant J., Jacobsen S., Manniche C., Steengaard-Pedersen K., Tarp U. Reumatologi: Opslags- og lærebog om diagnostik, behandling og forebyggelse af bevægeapparatets medicinske sygdomme. 2. udgave ed. Kbh.: FADL; Side 66 af 75

67 8. Brue S, Valentin A, Forssblad M, Werner S, Mikkelsen C, Cerulli G. Idiopathic adhesive capsulitis of the shoulder: A reviewspringer Berlin / Heidelberg; Buchbinder R, Green S, Youd JM, Johnston RV. Oral steroids for adhesive capsulitis. Cochrane Database Syst Rev. 2006;(4)(4):CD Wong PL, Tan HC. A review on frozen shoulder. Singapore Med J. 2010;51(9): Kelley MJ, McClure PW, Leggin BG. Frozen shoulder: Evidence and a proposed model guiding rehabilitation. J Orthop Sports Phys Ther. 2009;39(2): Aktas I, Akgun K, Cakmak B. Therapeutic effect of pulsed electromagnetic field in conservative treatment of subacromial impingement syndrome. Clin Rheumatol. 2007;26(8): Re5 Aps. Re5.com [Internet]. [cited 5/26/2011]. Available from: Re5 Aps. Re5 regeneration brugervejledning for Re5 independent og Re5 applikator. In press. (Grå litteratur - bilag 20) 15. Dissing S. et al. Mode of action (Grå litteratur - bilag 20). In press. 16. Ciombor DM, Aaron RK, Wang S, Simon B. Modification of osteoarthritis by pulsed electromagnetic field--a morphological study. Osteoarthritis Cartilage. 2003;11(6): Guldager A., Kusnitzoff U. Patienten får det bere, men er det nok? Fysioterapeut. 2011;92. årgang(3):8. Side 67 af 75

68 18. Thamsborg G, Florescu A, Oturai P, Fallentin E, Tritsaris K, Dissing S. Treatment of knee osteoarthritis with pulsed electromagnetic fields: A randomized, double-blind, placebocontrolled study. Osteoarthritis Cartilage. 2005;13(7): Leclaire R, Bourgouin J. Electromagnetic treatment of shoulder periarthritis: A randomized controlled trial of the efficiency and tolerance of magnetotherapy. Arch Phys Med Rehabil. 1991;72(5): Carette S, Moffet H, Tardif J, Bessette L, Morin F, Fremont P, et al. Intraarticular corticosteroids, supervised physiotherapy, or a combination of the two in the treatment of adhesive capsulitis of the shoulder: A placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2003;48(3): Harbo Christiansen M, Lisby H. El-terapi. 2. udgave ed. Kbh.: FADL; Bjordal JM, Johnson MI, Couppè C. Clinical electrotherapy: Your guide to optimal treatment. Kristiansand: HøyskoleForlaget; Kitchen S, Bazin S. Electrotherapy: Evidence-based practice. 11. ed. ed. Edinburgh: Churchill Livingstone; Bassett CA. Beneficial effects of electromagnetic fields. J Cell Biochem. 1993;51(4): Fini M, Torricelli P, Giavaresi G, Aldini NN, Cavani F, Setti S, et al. Effect of pulsed electromagnetic field stimulation on knee cartilage, subchondral and epyphiseal trabecular bone of aged dunkin hartley guinea pigs. Biomed Pharmacother. 2008;62(10): Side 68 af 75

69 26. Markov M.S. Expanding use of pulsed electromagnetic field therapies. Electromagnetic Biology and Medicine Diniz P, Shomura K, Soejima K, Ito G. Effects of pulsed electromagnetic field (PEMF) stimulation on bone tissue like formation are dependent on the maturation stages of the osteoblasts. Bioelectromagnetics. 2002;23(5): Wetzel BJ, Nindl G, Swez JA, Johnson MT. Quantitative characterization of rat tendinitis to evaluate the efficacy of therapeutic interventions. Biomed Sci Instrum. 2002;38: Lee EW, Maffulli N, Li CK, Chan KM. Pulsed magnetic and electromagnetic fields in experimental achilles tendonitis in the rat: A prospective randomized study. Arch Phys Med Rehabil. 1997;78(4): Green S, Buchbinder R, Hetrick S. Physiotherapy interventions for shoulder pain. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(2)(2):CD Bassett CA, Becker RO. Generation of electric potentials by bone in response to mechanical stress. Science. 1962;137: Robertson VJ, Low JL, Ward A, Reed A. Electrotherapy explained: Principles and practice. 4. ed. ed. Edinburgh: Elsevier Butterworth-Heinemann; Griffiths DJ. Introduction to electrodynamics. 3. ed. ed. Upper Saddle River, N.J.: Prentice Hall; Cleland J, Durall CJ. Physical therapy for adhesive capsulitis: Systematic review [with consumer summary]. Physiotherapy. 2002;88(8): Side 69 af 75

70 35. Shaffer B, Tibone JE, Kerlan RK. Frozen shoulder. A long-term follow-up. J Bone Joint Surg Am. 1992;74(5): Tasto JP, Elias DW. Adhesive capsulitis. Sports Med Arthrosc. 2007;15(4): Nevasier JS. Arthrography of the shoulder joint: Study of the findings in adhesive capsulitis of the shoulder. study of the findings in adhesive capsulitis of the shoulder. J Bone Joint Surg Am. 1962;44-A: Neviaser RJ, Neviaser TJ. The frozen shoulder. diagnosis and management. Clin Orthop Relat Res. 1987;(223)(223): Bunker TD, Reilly J, Baird KS, Hamblen DL. Expression of growth factors, cytokines and matrix metalloproteinases in frozen shoulder. J Bone Joint Surg Br. 2000;82(5): Cleland J, Durall CJ. Physical therapy for adhesive capsulitis: Systematic review. Physiotherapy. 2002;88(8): Green S, Buchbinder R, Hetrick S. Physiotherapy interventions for shoulder pain (cochrane review) [with consumer summary]. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2003(2). 42. Buchbinder R, Green S, Youd JM. Corticosteroid injections for shoulder pain. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(1)(1):CD Herbert R. Evidensbaseret praksis. 1. udgave ed. Kbh.: Munksgaard Danmark; Lund H, Bjørnlund IB, Sjöberg NE. Basisbog i fysioterapi. 1. udg. ed. Kbh.: Munksgaard Danmark; Side 70 af 75

71 45. The George Institute for Global Health. PEDro scale [Internet]. Australia: The George Institute for Global Health. c2011 [updated 2011/5/2]; [cited 5/26]. Available from: SveMed+. [Internet].. c2009 [cited 2011/5/20]. Available from: Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: Is blinding necessary? Control Clin Trials. 1996;17(1): Christensen R, B, EM. Evidensbaseret behandling af bevægeapparatet - virker den pågældende behandling og hvornår kan den anbefales. Forskning i Fysioterapi [Internet] [Lokaliseret 5/26/2011];4(12. obtober):1-8. Tilgængelig fra: artelsem_ffy_oktober2006.pdf. 49. Sundhedsstyrelsen. Checkliste 1 - systematiske oversigtsartikler og metaanalyser [Internet].. c2011 [lokaliseret 2011/3/23]. Tilgængelig fra: ring/checkliste_1.aspx. 50. Sundhedsstyrelsen. Checkliste 2 - randomiserede kontrollerede undersøgelser [Internet].. c2011 [lokaliseret 2011/3/23]. Tilgængelig fra: ring/checliste_2.aspx. Side 71 af 75

72 51. Vavken P, Arrich F, Schuhfried O, Dorotka R. Effectiveness of pulsed electromagnetic field therapy in the management of osteoarthritis of the knee: A meta-analysis of randomized controlled trials. J Rehabil Med. 2009;41(6): Hulme J, Robinson V, DeBie R, Wells G, Judd M, Tugwell P. Electromagnetic fields for the treatment of osteoarthritis. Cochrane Database Syst Rev. 2002;(1)(1):CD McCarthy CJ, Callaghan MJ, Oldham JA. Pulsed electromagnetic energy treatment offers no clinical benefit in reducing the pain of knee osteoarthritis: A systematic review. BMC Musculoskelet Disord. 2006;7: Weintraub MI, Cole SP. A randomized controlled trial of the effects of a combination of static and dynamic magnetic fields on carpal tunnel syndrome. Pain Med. 2008;9(5): Thomas AW, Graham K, Prato FS, McKay J, Forster PM, Moulin DE, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial using a low-frequency magnetic field in the treatment of musculoskeletal chronic pain. Pain Res Manag. 2007;12(4): Ozguclu E, Cetin A, Cetin M, Calp E. Additional effect of pulsed electromagnetic field therapy on knee osteoarthritis treatment: A randomized, placebo-controlled study. Clin Rheumatol. 2010;29(8): Uzunca K, Birtane M, Tastekin N. Effectiveness of pulsed electromagnetic field therapy in lateral epicondylitis. Clin Rheumatol. 2007;26(1): Zorzi C., Dall Oca NC., Cadossi R., Setti S. Effects of pulsed electromagnetic fields on patients' recovery after arthroscopic surgery: Prospective, randomized and double-blind study. Side 72 af 75

73 In: Knee surgery, sports traumatology, arthroscopy : official journal of the ESSKA. ; p Shupak NM, McKay JC, Nielson WR, Rollman GB, Prato FS, Thomas AW. Exposure to a specific pulsed low-frequency magnetic field: A double-blind placebo-controlled study of effects on pain ratings in rheumatoid arthritis and fibromyalgia patients. Pain Res Manag. 2006;11(2): Sutbeyaz ST, Sezer N, Koseoglu F, Kibar S. Low-frequency pulsed electromagnetic field therapy in fibromyalgia: A randomized, double-blind, sham-controlled clinical study. Clin J Pain. 2009;25(8): N P, DL S. Magnetic pulse treatment for knee osteoarthritis: A randomised, double-blind, placebo-controlled study. In: Current medical research and opinion. ; p Ay S, Evcik D. The effects of pulsed electromagnetic fields in the treatment of knee osteoarthritis: A randomized, placebo-controlled trial. Rheumatol Int. 2009;29(6): Sutbeyaz ST, Sezer N, Koseoglu BF. The effect of pulsed electromagnetic fields in the treatment of cervical osteoarthritis: A randomized, double-blind, sham-controlled trial. Rheumatol Int. 2006;26(4): Cheing GL, Wan JW, Kai Lo S. Ice and pulsed electromagnetic field to reduce pain and swelling after distal radius fractures. J Rehabil Med. 2005;37(6): Pipitone N, Scott DL. Magnetic pulse treatment for knee osteoarthritis: A randomised, double-blind, placebo-controlled study. Curr Med Res Opin. 2001;17(3): Side 73 af 75

74 66. Jørgensen T, Christensen E, Kampmann JP. Klinisk forskningsmetode: En grundbog. 2. udgave ed. [Kbh.]: Munksgaard Danmark; Thomsen SF, Krogh J. Sundhedsvidenskabelig forskningsmetode. 1. udgave ed. Kbh.: FADL's Forlag; Tashjian RZ, Deloach J, Porucznik CA, Powell AP. Minimal clinically important differences (MCID) and patient acceptable symptomatic state (PASS) for visual analog scales (VAS) measuring pain in patients treated for rotator cuff disease. J Shoulder Elbow Surg. 2009;18(6): Cheing GL, So EM, Chao CY. Effectiveness of electroacupuncture and interferential eloctrotherapy in the management of frozen shoulder. J Rehabil Med. 2008;40(3): Introcaso JH, Holsbeeck MTv. Musculoskeletal ultrasound. 2. ed. ed. St. Louis, Mo.: Mosby; Maribo T. Vurdering af visuel analog skala (VAS) [visual analogue scale] til vurdering af smerteintensitet.[internet]. Danske Fysioterapeuter. c2005 [lokaliseret 2011/4/27]. Tilgængelig fra: Beyer N, Lund H, Klinge K. Træning i forebyggelse, behandling og rehabilitering. 2. udgave ed. Kbh.: Munksgaard Danmark; Diabetes.dk [Internet]. [cited 5/26/2011]. Available from: Velkommen til pro.medicin.dk [Internet]. [cited 5/26/2011]. Available from: Side 74 af 75

75 75. Disabilities of the arm, shoulder and hand (DASH) - danske fysioterapeuter [Internet]. [cited 5/26/2011]. Available from: Institute for Work & Health. Scoring the DASH [Internet]. Institute for Work & Health. c2006 [cited 2011/5/3]. Available from: Jacobsen TL,. Overordnet vurdering af måling af ekstremitetsled med goniometer (ledmåler) [Internet]. Danske Fysioterapeuter. c2009 [updated Maj]; [cited 2011/5/3]. Available from: Lund H, Røgind H. Statistik i ord. 1. udgave ed. Kbh.: Munksgaard Danmark; Zachariae B. Det vellykkede eksperiment: Introduktion til klinisk eksperimentel forskningsmetode. 1. udgave ed. Kbh.: Munksgaard; Dahl JB, Arendt-Nielsen L, Staehelin Jensen T. Smerter: Baggrund, evidens og behandling. 2. udgave ed. Kbh.: FADL; Side 75 af 75

76 Bilagsliste Bilag 1 Ordforklaring... 2! Bilag 2 Søgematrix... 3! Bilag 3 Jadad Scale... 9! Bilag 4 Sundhedsstyrelsens checkliste, reviews og RCT... 10! Bilag 5 Oversigt over vurdering af inkluderede artikler... 16! Bilag 6 Skabelon til vurdering af reviews og RCTs... 17! Bilag 7 Billeder af Re5 apparat... 18! Bilag 8 Figur over princippet i Re5 behandlingen... 19! Bilag 9 Oversigt over forsøgets forløb... 20! Bilag 10 Detaljeret beskrivelse af forsøget... 21! Bilag 11 - Oversigt over de involverede parter og deres opgaver i forsøget:... 23! Bilag 12 Brev til læger... 25! Bilag 13 Patientinformation og samtykke erklæring... 26! Bilag 14 Medicinskema... 31! Bilag 15 VAS skema... 33! Bilag 16 DASH... 34! Bilag 17 Procedure for måling af passiv bevægelighed (PROM)... 38! Bilag 18 Baseline skema... 41! Bilag 19 Placering af Re5 Applikator... 42! Bilag 20 Indhold af CD-ROM... 43! Side 1 af 43

77 Bilag 1 Ordforklaring (1) vækstfaktorer, signalmolekyler, som påvirker hyppigheden af celledelinger i en flercellet organisme med henblik på at regulere placering og mængde af forskellige celletyper. En given celletype er bl.a. kendetegnet ved at besidde en bestemt kombination af modtagemolekyler (receptorer) for forskellige vækstfaktorer og vil stimuleres til at dele sig (eller modsat hæmmes) ved påvirkning af bestemte kombinationer. (2) cytokiner, (lat., af gr. kytos 'hulrum, celle' og kinesis'bevægelse'), signalproteiner af stor fysiologisk betydning bl.a. ved reproduktion, vækst og opheling, men cytokiner har også centrale funktioner som regulatorer af immunsystemet. Cytokiner navngives efter deres oprindelse eller funktion: Lymfokiner og monokiner produceres af hhv. lymfocytter og monocytter; interleukiner påvirker hovedsagelig andre leukocytter; og kemokiner tiltrækker leukocytter ved kemotaksi. (3) fibroblaster, celletype i bindevæv Kilde (1,2,3): (4) myofibroblaster, en a-typisk fibroblast der kombinerer ultrastruktruelle elementer i en fibroblast og en glat muskelcelle. Kilde (4): Side 2 af 43

78 Bilag 2 Søgematrix SCVUA-guide til informationssøgning spørgsmålet bestemmer søgestrategien Du bliver guidet gennem følgende punkter: "#$%&!'!(!! )*+%,-.!/-&!*0$*! "#$%&!@!(!A*.-/*,! *.*$&#*<&!/-$! +56*+&,4&*6-!>6! #/=5,!*$!$B! +56$-$6! "#$%&!1!(!2!(!34.! *$!+56*+&,4&*6-! "#$%&!:!(!;-$/! /*$!#/.4<6&*! -$=>,04?>$! "#$%&!7!(!!89!-! 64$6!0*/!4&! +56*! Guiden kan også bruges i forbindelse med bookning af en bibliotekar. Navn: Kristine Hjorth Andersen, Rikke Bundgaard, Henrik Aagaard Christensen og Steffen Falk Andersen Hold, modul /semester: F08v Uddannelse: Fysioterapeut Vejleder: Betina Ringby Side 3 af 43

79 1. Emne/problemformulering Titel: Re5 behandling til patienter med frossen skulder - Fra litteraturstudie til forsøgsprotokol Formål: Formålet med projektet er at undersøge effekten af Re5 som behandling til patienter med frossen skulder i den akutte fase målt på smerte, bevægelighed og selvrapporteret funktion ift. en placebogruppe. Først udarbejdes et litteraturstudie til vurdering af effekten af PEMF på muskuloskeletale lidelser målt på smerte, bevægelighed og selvrapporteret funktion, og derefter udarbejdes en forsøgsprotokol, der undersøger effekten af Re5 behandling til patienter med frossen skulder i den akutte fase målt på smerte, bevægelighed og selvrapporteret funktion. Problemformulering: Hvad er effekten af PEMF på muskuloskeletale lidelser, målt på smerte, bevægelighed og selvrapporteret funktion? Hvordan kan man undersøge effekten af Re5 behandling til patienter med frossen skulder i den akutte fase, målt på smerte (VAS), bevægelighed (målt med goniometer) og selvrapporteret funktion (målt med DASH)? 2. Valg af informationskilder Database / informationskilde Begrundelse for valg af database / informationskilde PubMed Internationalt/amerikansk medicinsk database m/ henvisninger til over 20 millioner artikler om næsten alle medicinske emner. Cinahl w/full text Internationalt/amerikansk sundhedsfaglig database. Dækker sygepleje og nært beslægtede fag som fysioterapi og ergoterapi. Udover tidsskrift artikler medtages bøger, bogkapitler og disputatser. Side 4 af 43

80 Cochrane Library PEDro SveMed+ Elektronisk tidsskrift/ avanceret database. Indeholder information vedr. effekten af sundhedsvæsenets behandlinger. Indeholder hele tekster. Australsk database indenfor fysioterapi. Artikeldatabase med fokus på RCT og kliniske forsøg. Samler evidensen indenfor fysioterapi, og blev etableret for at give hurtig adgang til bibliografiske oplysninger og uddrag af RCT, systematiske oversigtsartikler og evidensbaseret kliniske og praktiske retningslinjer. Indeholder referencer til nordiske artikler indenfor det medicinske/sundhedsfaglige område. 3. Valg af søgetermer Facet 1 OR mellem søgetermerne Database 1 - Cinahl with full text Fritekst:! PEMF! PEMF therapy! Pulsed electromagnetic field*! Pulsed electromagnetic field! pulsed electromagnetic field* therapy! pulsed electromagnetic field therapy Facet 2 OR mellem søgetermerne Database 1 - Cinahl with full text Kontrollerede emneord:! (MH Pain+ ) (explode)! (MH Pain Measurement )! (MH Shoulder Pain )! (MH Movement+ )! (MH Rehabilitation+ ) Fritekst:! Restricted movement! Restricted movement*! restricted motion! restricted motion*! restricted range! restricted range* Database 2 - PubMed: Fritekst:! PEMF! PEMF therapy! pulsed electromagnetic field* therapy! pulsed electromagnetic field therapy! pulsed electromagnetic field! pulsed electromagnetic field* Database 2 - PubMed: Kontrollerede emneord:! Movement [Mesh]! Range of Motion, Articular [Mesh]! Pain [Mesh]! Pain measurement [Mesh]! Shoulder pain [Mesh]! Recovery of function [Mesh] Side 5 af 43

81 ! Rehabilitation [Mesh] Fritekst! restricted movement! restricted movement*! restricted motion! restricted motion*! restricted range! restricted range* Database 3 - Cochrane Library Fritekst:! PEMF! PEMF therapy! pulsed electromagnetic field* therapy! pulsed electromagnetic field therapy! pulsed electromagnetic field! pulsed electromagnetic field* Database 3 - Cochrane Library Kontrollerede emneord:! Pain [Mesh] (exploded)! Shoulder Pain [Mesh] (exploded)! Movement [Mesh] (exploded)! Pain Measurement [Mesh] (exploded)! Range of motion, Articular [Mesh] (exploded)! Rehabilitation [Mesh] (exploded)! Recovery of Function [Mesh] (exploded) Fritekst! restricted movement*! restricted motion*! restricted range* Database 4 - SveMed+ Fritekst:! Re5! PEMF! Pulsed electromagnetic field$! Pulsed electromagnetic field therapy! Electromagnetic field therapy Database 4 - SveMed+ Kontrollerede emneord:! Pain [Mesh] (exploded)! Shoulder Pain [Mesh] (exploded)! Movement [Mesh] (exploded)! Pain Measurement [Mesh] (exploded)! Range of motion, Articular [Mesh] (exploded)! Rehabilitation [Mesh] (exploded)! Recovery of Function [Mesh] (exploded) Fritekst: - Restricted movement - Restricted motion - Restricted range Side 6 af 43

82 AND mellem facetterne Fremgangsmåden i PEDro adskiller sig fra de andre databaser. Under advanced search har PEDro 11 emnerubrikker, med flere valgmuligheder under hver rubrik. Mellem hver rubrik kombinerede vi med AND. Emnerubrikker Therapy Problem Bodypart Subdicipline Valgmulighed 1 pulsed electromagnetic field* Valgmulighed 2 pulsed electromagnetic field therapy Valgmulighed 3 PEMF Dette resulterede i 92 hits, men efter grundig gennemgang fandtes 23 reelle hits, da mange af hitsene var ens mellem hver søgning. 4. Inklusions- og eksklusionskriterier valgt i databaserne Informationskilde CINAHL PubMed Cochrane PEDro SveMed+ with Full Library Text Kriterier Publikationsår < Sprog Dansk, Dansk, Dansk, Dansk, Dansk, Engelsk, Engelsk, Engelsk, Engelsk, Engelsk, Norsk, Norsk, Norsk, Norsk, Norsk, Svensk Svensk Svensk Svensk Svensk Krav til: Clinical trials medtages, hvis de bedømt med Side 7 af 43

83 Krav til artiklen (f.eks. abstract) Abstract available Abstract available >5/10 point 5. Søgning og udvælgelse af relevant information Database / Informationskilde CINAHL with Full PubMed Cochrane SweMed+ Text Library Antal hits / (antal relevante hits) (jf. pkt. 4) Facet Facet Facet 1 AND Facet 2 AND Limits Se PEDro boks under afsnit 3 for antal hits i PEDro. Side 8 af 43

84 Bilag 3 Jadad Scale Side 9 af 43

85 Bilag 4 Sundhedsstyrelsens checkliste, reviews og RCT Checkliste 1: Systematiske oversigtsartikler og metaanalyser Forfatter, titel: Tidsskrift, år: Checkliste udfyldt af: 1. Intern pålidelighed Evalueringskriterier I hvor høj grad er kriteriet opfyldt? 1.1 Er der en velafgrænset og relevant klinisk problemstilling? 1.2 Er der en beskrivelse af den anvendte metodologi? 1.3 Var litteratursøgningen tilstrækkelig grundig til at identificere alle relevante undersøgelser? 1.4 Var undersøgelsernes kvalitet vurderet og taget i betragtning? 1.5 Berører analysen alle potentielle positive og negative effekter af interventionen? 1.6 Var det rimeligt at kombinere undersøgelserne? 1.7 Kan analysens konklusion udledes fra den præsenterede evidens? 2. Overordnet bedømmelse af ANALYSEN/ARTIKLEN 2.1 I hvor høj grad forsøgte undersøgelsen at minimere bias? Anfør ++, + eller. Side 10 af 43

86 2.2 Hvis bedømt som + eller, i hvilken retning kan bias påvirke undersøgelsesresultatet? 2.3 Er analysens resultat direkte anvendeligt på MTV ens patientmålgruppe? 3. Beskrivelse af STUDIET 3.1 Hvilke typer studier inkluderes i oversigtsartiklen? (randomiserede kontrollerede forsøg (RCT), kontrollerede kliniske forsøg (CCT), Kohorte, Case-control undersøgelser). 3.2 Hvilke behandlinger (interventioner) er taget i betragtning? 3.3 Hvilke resultater (outcome) er anført? (fx gavnlige, skadelige). 3.4 Er der anført statistiske mål for usikkerheden? I hvilken retning gik den målte effekt? 3.5 Er potentielle confoundre taget i betragtning? (Dette er specielt vigtigt, hvis andre end RCT- studier er inddraget i oversigtsartiklen). 3.6 Hvad karakteriserer undersøgelsespopulationen? (køn, alder, sygdomskarakteristika i populationen, sygdomsprævalens). 3.7 Hvorfra er forsøgspersonerne rekrutteret? (fx by, land, hospital, ambulatorier, almen Side 11 af 43

87 praksis, amt). 4. GENERELLE KOMMENTARER Side 12 af 43

88 Checkliste 2: Randomiserede, kontrollerede undersøgelser Forfatter, titel: Tidsskrift, år: Checkliste udfyldt af: 1. Intern pålidelighed Evalueringskriterier I hvor høj grad er kriteriet opfyldt? 1.8 Er der en velafgrænset og relevant klinisk problemstilling? 1.9 Blev forsøgspersonerne randomiseret? 1.10 Var behandlings- og kontrolgruppen ens ved undersøgelsens start? 1.11 Var blindingsmetoden tilstrækkelig? 1.12 Blev forsøgspersonerne, behandler og forsker blindet mht. randomiseringen? 1.13 Er alle relevante slutresultater målt standardiseret, troværdigt og pålideligt? 1.14 Bortset fra den undersøgte behandling, blev grupperne så behandlet ens? 1.15 Hvor stor en del af personer, der blev rekrutteret til undersøgelsen, blev endeligt medtaget i analyserne? 1.16 Blev alle de undersøgte personer analyseret i henhold til randomiseringen? Side 13 af 43

89 1.17 Er resultaterne homogene mellem de forskellige undersøgelsessteder (multicenterundersøgelser)? 2. Overordnet bedømmelse af UNDERSØGELSEN I hvor høj grad forsøgte undersøgelsen at minimere bias? Anfør ++, + eller. Hvis bedømt som + eller, i hvilken grad kan bias påvirke undersøgelsesresultatet? 2.4 Med baggrund i kliniske overvejelser, evaluering af metoden og undersøgelsens statistiske styrke, mener du så, at sluteffekten skyldes undersøgelsens intervention? 2.5 Er resultatet af undersøgelsen direkte anvendeligt på MTV ens patientmålgruppe? 3. Beskrivelse af undersøgelsen 3.8 Hvilke behandlinger evalueres i undersøgelsen? 3.9 Hvilke måleparametre er anvendt på slutresultatet? (outcome) 3.10 Hvor mange patienter deltog i undersøgelsen? (total og i behandlings- hhv. kontrolgruppen) Hvorledes er effekten målt? Og i hvilken retning gik den målte effekt? 3.12 Er der statistiske usikkerhedsberegninger? (p-værdier eller sikkerhedsintervaller) Hvad karakteriserer befolkningstypen (=populationen)? (køn, alder, sygdomsprævalens). Side 14 af 43

90 3.14 Hvorfra er forsøgspersonerne rekrutteret? (fx by, land, hospital, ambulatorier, almen praksis, amt) Hvor mange grupper/centre er med i undersøgelsen? 3.16 Er der rejst nogen specifikke spørgsmål ved denne undersøgelse? (Anfør generelle kommentarer vedr. undersøgelsens resultater og betydningen af disse). Side 15 af 43

91 Bilag 5 Oversigt over vurdering af inkluderede artikler RCT s A Randomized Controlled Trial of the Effects of a Combination of Static and Dynamic Magnetic Fields on Carpal Tunnel Syndrome (2008) A randomized, double-blind, placebo-controlled clinical trial using a lowfrequency magnetic field in the treatment of musculoskeletal chronic pain (2007) Additional effect of pulsed electromagnetic field therapy on knee osteoarthritis treatment: a randomized, placebo-controlled study (2009) Effectiveness of pulsed electromagnetic field therapy in lateral epicondylitis (2005) Effects of pulsed electromagnetic fields on patients recovery after arthroscopic surgery: prospective, randomized and double-blind study (2006) Exposure to a specific pulsed low-frequency magnetic field: A double-blind placebo-controlled study of effects on pain ratings in rheumatoid arthritis and fibromyalgia patients (2006) Ice and pulsed electromagnetic field to reduce pain and Swelling after distal radius fractures (2005) Low-frequency Pulsed Electromagnetic Field Therapy In Fibromyalgia - A Randomized, Double-blind, Sham-controlled Clinical Study (2007) Magnetic pulse treatment for knee osteoarthritis: A randomized, double-blind, placebo controlled study (2001) The effect of pulsed electromagnetic fields in the treatment of cervical osteoarthritis: a randomized, double-blind, sham-controlled trial (2004) Therapeutic effect of pulsed electromagnetic field in conservative treatment of subacromial impingement syndrome (2006) Treatment of knee osteoarthritis with pulsed electromagnetic fields: a randomized, double-blind, placebo-controlled study (2005) The effects of pulsed electromagnetic fields in the treatment of knee osteoarthritis: a randomized, placebo-controlled trial (2008) SST Jadad Reviews Effectiveness Of Pulsed Electromagnetic Field Therapy In The Management Of Osteoarthritis Of The Knee: A Meta-Analysis Of Randomized Controlled ++ Trials (2009) Electromagnetic fields for the treatment of osteoarthritis (2009) ++ Pulsed electromagnetic energy treatment offers no clinical benefit in reducing the pain of knee osteoarthritis: a systematic review (2006) SST ++ Side 16 af 43

92 Bilag 6 Skabelon til vurdering af reviews og RCTs Reviews: Nr/Titel Titel på studie (årstal) Forfattere: Formål med studiet: Metode: Hvordan er de inkluderede studier vurderet Søgedatabaser Tidsrum Effektmål: Hvilke effektmål er brugt? Resultater: Studiets resultater Konklusion: Studiets konklusion Kvalitetsvurdering: SST: Eventuelle mangler: I forhold til Sundhedsstyrelsens checkliste. RCT s: Nr/Titel Titel på studie (årstal) Forfattere: Formål med studiet: Metode: Deltagere (eventuelle dropouts) Randomisering Blinding Effektmål: Hvilke effektmål er brugt? Resultater: Studiets resultater Konklusion: Studiets konklusion Kvalitetsvurdering: SST: JADAD: Eventuelle mangler: I forhold til Sundhedsstyrelsens checkliste og Jadad Scale. Side 17 af 43

93 Bilag 7 Billeder af Re5 apparat Billede 1: Re5 Independent Billede 2: Re5 Applikator Billede 3 Re5 SmartCard Side 18 af 43

94 Bilag 8 Figur over princippet i Re5 behandlingen Kilde: Re5 foredrag med Professor Steen Dissing Side 19 af 43

95 Bilag 9 Oversigt over forsøgets forløb Mulig forsøgsperson henvises til Arkadens Fysioterapi Inklusionsundersøgelse ved Undersøger A Forsøgsperson ekskluderes Forsøgsperson inkluderes og sendes videre til Undersøger B Inklusionsundersøgelse ved Undersøger B Forsøgsperson ekskluderes Forsøgsperson endeligt inkluderet i forsøget Baselineundersøgelse ved Undersøger A effektmål måles og registreres Blokrandomisering i aktiv- eller placebogruppe ved Undersøger C Aktiv Re5 behandling i 4 uger, i alt 12 behandlinger Placebo-Re5 behandling i 4 uger, i alt 12 behandlinger 1. Follow-up ved Undersøger A - effektmål måles og registreres. 2. Follow-up ved Undersøger A - effektmål måles og registreres Dataanalys e Afblinding samt publicering af artikel Side 20 af 43

96 Bilag 10 Detaljeret beskrivelse af forsøget Patienter henvises fra praktiserende læge til fysioterapi og er informeret om, at forsøget finder sted. Patienten tager kontakt til Arkadens Fysioterapi og får en tid til undersøgelse. Når patienten møder op i Arkadens Fysioterapi til første konsultation, gives der skriftlig og mundtlig information om forsøget af undersøger A, som er fysioterapeut med speciale i skulder. Herefter laver undersøger A sin inklusionsundersøgelse og patienten inkluderes eller ekskluderes. Inkluderes patienten af undersøger A, sendes denne videre til inklusionsundersøgelse ved undersøger B, som er specialeansvarlig overlæge for albue- og skulderkirurgi i Region Nordjylland. Undersøger B laver sin inklusionsundersøgelse og vurderer, om patienten er endeligt inkluderet i forsøget. Patienten skal inkluderes af både undersøger A og B for at kunne deltage i forsøget, hvis undersøgerne ikke er enige i afgørelsen om inklusion af en patienten, ekskluderes denne. Når en er forsøgsperson er inkluderet, ved både undersøger A og B, aftales der tid til baselineundersøgelse og opstart af behandling hos undersøger A. Efter baselineundersøgelsen skal forsøgspersonen allokeres til enten den aktive Re5 gruppe eller placebogruppen. I dette forsøg anvendes blokrandomisering. hvor forsøgspersonerne randomiseres i blokke af 6. I hver blok er der 3 aktive chipkort og 3 placebo chipkort. Blokrandomiseringen anvendes for at sikre en ligelig fordeling af patientantallet mellem grupperne (sundhedsvidenskabelig forskningsmetode). Allokeringen foregår efter baselineundersøgelsen ved, at forsøgspersonen trækker et chipkort mærket med et identifikationsnummer fra en uigennemsigtig kuvert. Identifikationsnummeret refererer til en randomiseret liste, der har delt chipkortene op i en gruppe x og y. Listen over numrene til grupperne og koden til hvilken gruppe, der er den aktive, opbevares og administreres af Re5 Aps, som har fordelt chipkortene efter listen i blokke af 6. Da chipkortene er mærket med et tilfældigt nummer, er det ikke muligt for hverken forsøgspersonerne eller undersøger at vide, hvilken gruppe de er i. Efter randomiseringen påbegynder forsøgspersonen nu behandlingen samt får råd og vejledning af undersøger D. Når første behandling er slut aftales tid for 2. behandling og forsøgspersonen får udleveret informationspjece om deres lidelse, brug af Re5 apparatet, skema til registrering af medicinforbrug samt DASH og VAS skema. Ved 2. behandling instrueres forsøgspersonen grundigt i brug af Re5-apparatet af undersøger D. Apparat og chipkort tages herefter med hjem. Forsøgspersonen står selv for de resterende 10 behandlinger hjemme og der aftales tid til 1. follow-up ved undersøger A. Ved 1. follow-up gentages de målinger, tests m.m., der blev lavet ved baselineundersøgelsen. Side 21 af 43

97 Der aftales tid til 2. follow-up ved undersøger A, hvor målinger og tests gentages. Efter 2. follow-up vurderes det, hvad det videre forløb skal være. Herefter bearbejdes de indsamlede data og resultaterne publiceres. Side 22 af 43

98 Bilag 11 - Oversigt over de involverede parter og deres opgaver i forsøget: Undersøger A: Undersøger A er fysioterapeut med speciale i diagnosticering og behandling af komplekse skulderlidelser. Undersøger A varetager følgende: ( Inklusionsundersøgelse A ( Baselineundersøgelse ( Follow-up undersøgelse i 5. uge samt 3 mdr. efter endt behandling. Undersøger B: Undersøger B er specialeansvarlig overlæge inden for skulder og albue kirugi i Region Nordjylland og er forsøgsansvarlig læge. Undersøger B varetager følgende: ( Inklusionsundersøgelse B ( Tilsyn med og indberetning af bivirkninger og utilsigtede hændelser. ( Ansvarlig for forsøgspersonernes ve og vel under forsøgets udførelse. Undersøger C: Undersøger C er fysioterapeut tilknyttet Arkadens Fysioterapi. Undersøger C varetager følgende: ( Opretter forsøgsjournal på forsøgspersonerne. ( Administrerer og ajourfører forsøgsjournalerne mht. inklusionsskema, baselineskema, ugentlige scoringer på DASH og VAS, jobsituation, medicineringsskema, 1. follow-up og 2. follow-up. ( Administrerer allokeringen af forsøgspersonerne til de to grupper. ( Udlevering af Re5 SmartCard til forsøgspersonerne. ( Registrering og administration af, hvilken gruppe hver enkelt forsøgspersonhører til. ( Samler og indtaster al data og formidler det til bearbejdning ved biostatistikeren. Undersøger D: Undersøger D er fysioterapeut fra skulderteamet på Arkadens Fysioterapi. Undersøger D varetager følgende: Side 23 af 43

99 ( Selve interventionen - Instruerer i brug af Re5 Independent, Re5 Applikator samt Re5 SmartCard. ( Giver standardiseret information, råd og vejledning om diagnosen og forløbet til forsøgspersonerne. ( Udleverer følgende til forsøgspersonerne: o Re5 SmartCard o Re5 Independent o Re5 Applikator o 4 kuverter indeholdende DASH skema, VAS-skema, medicinskema, skema til notering af bivirkninger eller utilsigtede hændelser, informationspjece. Re5 Regeneration koncernen: ( Stiller deres udstyr til rådighed under hele forsøgsperioden. ( Nummererer Re5 SmartCardene og inddeler de respektive numre i aktive og placebo kort. Sørger for, at listen over aktive kort og listen over placebo kort opbevares i en forseglet konvolut indtil forsøgets afslutning. ( Registrerer i deres centrale database hver eneste behandling, der bliver udført med deres apparater. Herved kan tjekkes om kortet og apparatet er blevet brugt i det omfang det skulle samt om behandlingerne er forløbet efter planen. Biostatistiker: ( Statistisk rådgivning. ( Bearbejdning og analyse af rå data fra de elektroniske journaler. Side 24 af 43

100 Bilag 12 Brev til læger Kære praktiserende læge Frossen skulder RCT studie Arkadens Fysioterapi laver fra d. (indsæt dato), i samarbejde med ovl. Steen Lund Jensen, specialeansvarlig indenfor skulder og albuekirurgi i Region Nordjylland og en gruppe fysioterapeutstuderende fra UCN, et studie om behandling af frossen skulder (periartrose). Vi ønsker at afprøve en ny behandlingsform, en dansk udviklet form for PEMF (Pulsed Electromagnetic Field) der hedder Re5. Hos patienter med arthrose har behandling med Re5 givet gode resultater ift. reduceret stivhed, samt øget bevægelighed og dermed færre smerter i det behandlede led. Re5 kan tilsyneladende aktivere og stimulere dannelse af blod- og lymfekar og indledende forsøg har vist god effekt på akut periartrose, og dette ønsker vi nu at efterprøve i et RCT studie. I den forbindelse efterlyser vi patienter med diagnosen frossen skulder (periarthrosishumeroscapularis) eller mistanke herom. For at være med i forsøget skal patienten: - Være > 18 år og < 65 år. - Have haft skuldersmerter i min. 3 uger. - Have nedsat bevægelighed i fleksion, abduktion og udadrotation Patienterne skal henvises på vanlig vis til fysioterapi. De undersøges og behandles ligeledes som vanligt hvorefter de som kan inkluderes vil modtage Re5 behandlingen som et gratis add-on. Studiet opstartes d. (indsæt dato) og forventes afsluttet (indsæt dato). Med venlig hilsen Michael Harbo Fysioterapeut Skulder-teamet Arkadens Fysioterapi Side 25 af 43

101 Bilag 13 Patientinformation og samtykke erklæring Patientinformation Generelle oplysninger Hej Vi henvender os til dig for at spørge, om du vil være med i vores videnskabelige forsøg. På næste side vil vi beskrive, hvad forsøget går ud på, og hvordan du skal deltage, hvis du vil være med. Det er frivilligt om du har lyst til at deltage eller ej. Selv hvis du har besluttet at deltage, kan du altid vælge at træde ud af forsøget uden at skulle give yderligere forklaring på, hvorfor du ikke ønsker at deltage alligevel. Dette gælder også selvom du har skrevet under på at ville deltage. Hvis du ikke vil være med, er du selvfølgelig sikker på alligevel at få en anerkendt behandling. Ved yderligere spørgsmål er du velkommen til at kontakte os. Med Venlig Hilsen Navn: Adresse: Tlf.: Hvis du ønsker at deltage i forsøget, bedes du skrive under neden for, og vi beder så om at få papiret tilbage med din underskrift. Jeg bekræfter herved, at jeg efter at have modtaget information om forsøget såvel mundtligt som skriftligt, og indvilger i at deltage i det beskrevne forsøg. Jeg er informeret om, at det er frivilligt at deltage, og jeg når som helst kan trække mit udsagn om at deltage tilbage uden, at dette påvirker min nuværende eller fremtidige behandling. Side 26 af 43

102 Dato: Underskrift: Patientinformation Om forsøgets forløb Formål: Forsøgets formål er at undersøge om behandling med Re5 Regeneration har en effekt på patienter med frossen skulder i den akutte fase. Baggrund: Elterapi bruges i dag i mange forskellige arter indenfor fysioterapien. Re5 Regeneration er en behandling med pulserende elektromagnetiske felter, der har været under udvikling de sidste 10 år. Re5 Regeneration er i dag godkendt til behandling af stivhed hos patienter med slidgigt i knæ, og bruges på klinikker landet over. Re5 regeneration er endnu ikke godkendt til anden behandling, da der endnu ikke er lavet forskning, der viser effekten af Re5 på andre lidelser. Den basale forskning giver et godt grundlag for at teste Re5 på lidelsen frossen skulder. Derfor vil vi gerne lave en undersøgelse på dette, sådan at der kan finde en bedre måde at hjælpe patienter med frossen skulder på. Re5 Behandling: Re5 spolerne placeres ovenpå skulderen uden på tøjet vha. en velcrolukning. Apparatet afgiver elektriske impulser, der stimulerer cellerne og fremmer de naturlige helingsprocessor i kroppen. Ved behandling med apparatet vil der ikke kunne mærkes noget udover en udvikling af varme, denne varme forekommer både ved aktiv og placebo behandling. Behandlingen varer 30 min. pr. gang, og det vil derfor være en god ide at sætte sig behageligt til rette inden behandlingen påbegyndes. Apparatet registrerer behandlingstidspunkt, varighed og om behandlingen er gennemført uden problemer. Forsøgets design: Forsøget vil i alt omfatte 72 antal personer, fordelt i to grupper. Den ene gruppe vil modtage aktiv behandling og den anden vil modtage placebo behandling. Placebo behandling vil sige, at behandlingen ligner en alm. Re5 behandling, men der bliver ikke udsendt pulserende elektromagnetiske felter fra spolerne, hvilket vil sige, at behandlingen er uden fysiologisk virkning. Side 27 af 43

103 Forsøget er tripple-blindet, hvilket vil sige, at hverken du eller din behandler ved om du modtager aktiv eller placebo behandling. Dermed har ingen af jer mulighed for at påvirke resultatet. Under forsøget må du stadig gerne bruge din skulder frit indenfor smertegrænsen. Du må også stadig indtage medicin, dog skal al indtag af medicin registreres i en dagbog, som du får udleveret, når du bliver inkluderet i forsøget. Du må ikke tage nogen form for NSAID medicin, da det virker inflammationsnedsættende, og vi ikke ønsker, at dette skal have indvirkning på behandlingen med Re5. Du vil få udleveret et skema over medicin sammen med dagbogen, så det er lettere at overskue. Hvis du tager medicin for en anden lidelse må du selvfølgelig gerne fortsætte med at tage denne. Dette skal også registreres i dagbogen. Selve behandlingen kommer til at foregå på den måde, at du får de første 2 behandlinger på klinikken, hvor du vil få en grundig instruktion i placering og brug af apparatet. Derefter får du apparatet med hjem og skal over 4 uger gennemføre de resterende 10 behandlinger derhjemme. Hvad indebærer deltagelse i projektet: Første gang du kommer til konsultation er hos en fysioterapeut i Arkadens Fysioterapi, her vil der blive spurgt ind til, hvornår smerterne i din skulder startede, deres karakter og udbredelse. Samtidig registreres din smerte på noget, der kaldes en Visuel Analog Skala. Derefter vil du få målt din passive smertefrie bevægelighed i begge skuldre, og til sidst laves der en ultralydsscanning af din skulder for at se efter evt. væske m.m. indeni leddet. Dette første besøg er en inklusionsundersøgelse, og opfylder du kriterierne kommer du videre til næste undersøgelse. Kan du ikke inkluderes bliver du tilbudt den traditionelle behandling for patienter med frossen skulder. Inkluderes du, sendes du videre til anden inklusionsundersøgelse. Denne foretages af den projektansvarlige læge og foregår i lægens konsultation på sygehuset. Undersøgelse vil minde meget om den foregående, her vil du dog også få foretaget et røntgen af din skulder. Bliver du inkluderet af både fysioterapeuten og lægen er du endeligt med i forsøget, hvilket betyder at du kommer til en baseline undersøgelse hos fysioterapeuten. Her tages de endelige målinger, der skal bruges i forsøget. Samtidig bliver der trukket lod om, hvilken gruppe du skal i, og du vil modtage første behandling samt instruktion i brug af apparatet. Dit fjerde besøg består blot af din 2. behandling, herefter får du Re5 apparatet med hjem sådan at du kan foretage de resterende 10 behandlinger hjemme hos dig selv. Samtidig aftales Side 28 af 43

104 en tid til den første follow-up undersøgelse, som skal foretages umiddelbart efter den 12. behandling. Til follow-up undersøgelsen skal du medbringe alle skemaer og registreringer, som du har gjort dig siden forsøgets start. Til selve undersøgelsen vil fysioterapeuten undersøge de samme ting, som ved baseline undersøgelsen. Herefter vil du modtage råd og vejledning om, hvordan du skal forholde dig indtil næste follow-up undersøgelse, der foregår 3 mdr. efter endt behandling. Her aftales også tid til sidste follow-up undersøgelse. Til den sidste followup lave samme undersøgelser som ved første follow-up, og herefter modtager du råd og vejledning og det videre forløb. Mulige bivirkninger, risici, fordele og ulemper ved deltagelse: Bivirkninger: Der er ingen kendte bivirkninger ved at blive behandlet med Re5 Regeneration. Hvis der mod forventning skulle opstå bivirkninger eller uventede hændelser under forsøget bedes du kontakte den projektansvarlige læge med henblik på en vurdering af det videre forløb. Fordele: Re5 Regeneration har via basalforskningen vist potentiale til at forkorte den akutte fase ved lidelsen frossen skulder. Hvis dette er rigtigt vil det resultere i en evt. forkortet sygemeldingsperiode og mindske smerterne, der er karakteristiske ved en frossen skulder. Du modtager gratis den normale behandling til patienter med frossen skulder i form af råd og vejledning fra din fysioterapeut. Behandlingen med Re5 vil efter opstart kunne udføres i dit eget hjem. Ulemper: Når du deltager i forsøget med Re5, risikerer du at komme i placebogruppen, og dermed ikke modtage den aktive Re5 behandling. Du skal bruge tid på at komme til diverse undersøgelser indtil forsøget afsluttes. Selvom der ikke er nogen kendte bivirkninger ved brugen af og behandling med Re5, vil der altid være en risiko for opståen af bivirkninger og uforudsete hændelser ved deltagelse i et videnskabeligt forsøg. Sker dette for dig skal du kontakte den projektansvarlige læge. Udelukkelse fra forsøget: Under deltagelse i forsøget vil du kunne risikere at blive udelukket fra forsøget mod egen vilje. Dette vil være tilfældet, hvis du ikke længere opfylder inklusionskriterierne eller hvis Side 29 af 43

105 der opstår kontraindikationer eller bivirkninger undervejs. Du vil blive udelukket fra forsøget, hvis du i forsøgsperioden modtager anden behandling af den frosne skulder. Behandling af personlige oplysninger: Forsøget vil følge de vedtagne regler i Helsinkideklarationen. Dine personlige oplysninger er omfattet af tavshedspligt. Du har til enhver tid ret til aktindsigt i oplysninger og journaler, der vedrører dig. Forsikrings- og erstatningsforhold: Dækket af gældende regler ang. patientforsikring? Økonomi: I forhold til de økonomiske aspekter ved deltagelse i forsøget gælder følgende: Den første konsultation/undersøgelse vil være til normal takst med tilskud fra sygesikringen. Inkluderes du i forsøget vil al behandling, der indgår som en del af forsøget være gratis. Hvis ikke du inkluderes i forsøget kan du fortsætte med den normale behandling af frossen skulder på samme klinik. Hvis dette er tilfældet betaler du på normal vis pr. konsultation med tilskud fra sygesikringen. Kontakt oplysninger: Hvis du på noget tidspunkt har spørgsmål vedrørende forsøget, kan du kontakte den projektansvarlige læge eller fysioterapeut. Projektansvarlig læge: Navn: Adresse: Telefon: Træffetid: Projektansvarlig fysioterapeut: Navn: Adresse: Telefon: Træffetid: Forsøget er bedømt af den Videnskabsetiske Komité under sag nr. XXXXXX Side 30 af 43

106 Bilag 14 Medicinskema Her følger en forklaring på, hvordan du udfylder skemaerne på de efterfølgende sider: Der er 6 skemaer 1 for hver uge, hvor du skal registrere dit medicinindtag. Registrering af medicin indtag gælder AL den medicin du indtager - både smertestillende, og medicin du tager for en evt. anden sygdom/lidelse. Husk at du ikke må indtage NSAID præparater. Er du i tvivl om hvilken gruppe din medicin indgår i, er der bagerst en liste, hvor de mest almindelige præparater er nævnt. Skemaet starter med uge 1. Hvert skema fylder 1 side, hvor hver ugedag er nævnt, og ud for hver ugedag er der opstillet klokkeslæt. Hvis du indtager smertestillende skriver du navnet på præparatet og mængden i den boks det hører under Paracetamol, Morfin præparat og/eller Anden/egen medicin. Når skemaet er udfyldt lægges det i kuverten mærket med det ugenummer, som du er kommet til (uge 1 ligges i kuvert Uge 1 ). Husk at alle andre papirer for den pågældende uge også skal i denne kuvert. (Dette gælder dit VAS-skema, DASH-skema og medicinskema). Når alle skemaer for uge 1 er samlet i kuvert Uge 1 lukkes kuverten. Når du har udfyldt alle skemaer vil du have 5 lukkede kuverter. Disse 5 kuverter medbringes til undersøgelse i uge 5, og afleveres til din fysioterapeut. For at vi får nogle registreringer vi kan bruge i forsøge, er det vigtigt, at du registrerer AL den medicin du indtager, også hvis du tager smertestillende for hovedpine, ondt i ryggen, menstruationssmerter eller andet. Herunder ses et eksempel for et skema. Side 31 af 43

107 Uge 1 Mellem klokken Paracetamol Morfin præparat Andet/Egen medicin Mandag Tirsdag Onsdag Torsdag Fredag Lørdag Søndag Side 32 af 43

108 Bilag 15 VAS skema VAS score i hvile: Marker din smerte for henholdsvis det seneste døgn, den laveste og den aktuelle. Ingen smerte smerte Værst tænkelige VAS score om natten: Marker din smerte for henholdsvis det seneste døgn, den laveste og den aktuelle. Ingen smerte smerte Værst tænkelige VAS score i bevægelse: Marker din smerte for henholdsvis det seneste døgn, den laveste og den aktuelle. Ingen smerte smerte Værst tænkelige Side 33 af 43

109 Bilag 16 DASH Side 34 af 43

110 Side 35 af 43

111 Side 36 af 43

112 Side 37 af 43

113 Bilag 17 Procedure for måling af passiv bevægelighed (PROM) Inden ledmålingen for de forskellige retninger instrueres forsøgspersonen i proceduren for selve målingen. Forsøgspersonen bedes slappe af og lade undersøgeren føre armen. Hvis der opstår smerte i bevægebanen, skal forsøgspersonen sige stop - ellers fortsættes til end-range. Her foretages ledmålingen. Hvis det målte gradtal er mellem to grader, noteres altid det laveste. Herefter gentages målingen. Måles samme gradtal, bruges dette. Hvis ikke laves en tredje måling, og gennemsnittet af de tre målinger noteres i det respektive skema. Måling af abduktion Udgangsstilling: Forsøgspersonen siddende på briks, med begge fødder i gulvet, med ryggen til undersøgeren. Forsøgspersonens holdning korrigeres således, at denne sidder med ret ryg og flekteret albue. Ledmåling: Goniometeret placeres posteriort på art. glenohumerale med omdrejningspunkt midt heri. Det ene ben på goniometeret (nulpunktet) følger lodlinien, og det andet ben følger humerus længderetning. Nulpunktet fikseres med undersøgers ene hånd, og med den anden hånd fatter han om forsøgspersonens overarm og det andet ben på goniometeret. Mens nulpunktet holdes fikseret føres forsøgspersonens arm nu i abduktion til smertesvar eller end-range. Her aflæses gradtallet. Se billede 2.. Billede 2 Måling af abduktion Måling af fleksion Udgangsstilling: Side 38 af 43

114 Forsøgspersonen siddende på briks med begge fødder i gulvet, med den afficerede side til undersøgeren. Forsøgspersonens holdning korrigeres således, at denne sidder med ret ryg og flekteret albue. Ledmåling: Goniometeret placeres lateralt med omdrejningspunktet midt i art. glenohumerale. Det ene ben (nulpunktet) følger lodlinjen, og det andet ben følger humerus længderetning. Nulpunktet fikseres med undersøgers ene hånd, og med den anden hånd fatter han om forsøgspersonens overarm og goniometerets andet ben. Undersøgeren fører nu forsøgspersonens arm i fleksion indtil smertesvar eller end-range. Her aflæses gradtallet. Se billede 3. Billede 3 Måling af fleksion Måling af udadrotation Udgangsstilling: Forsøgspersonen siddende på briks med begge fødder i gulvet, med ryggen til undersøgeren. Forsøgspersonens holdning korrigeres således, at denne sidder med ret ryg og albuen flekteret 90. Underarmen følger en vandret markering på briksen. Ledmåling: Goniometeret placeres med omdrejningspunktet midt på olecranon. Begge ben på goniometeret placeres parallelt med markeringen på briksen og underarmen. Nulpunktet fikseres med undersøgers ene hånd, og med den anden hånd fatter han om forsøgspersonens underarm og goniometerets andet ben. Undersøger fører nu forsøgspersonens arm i udadrotation indtil smertesvar eller end-range. Her aflæses gradtallet. Se billede 4 og 5. Side 39 af 43

115 Billede 4 Måling af udadrotation Billede 5 Måling af udadrotation Side 40 af 43

116 Bilag 18 Baseline skema Registreringsskema til baselineundersøgelse: 1. Dato 2. CPR. nr: 3. Køn (Mand = M, Kvinde = K) 4. Alder 5. Symptomvarighed (min. 4 uger, max 12 uger) 6. Smerteniveau målt på VAS i mm. (gennemsnit af følgende 3 scorer afsat på VAS: den aktuelle smerte, smerten i gennemsnit for det seneste døgn og laveste smerte det seneste døgn.) 7. DASH score 8. Passiv bevægelighed målt med goniometer 9. Fund ved UL-scanning: Er der væske omkring bicepssenen i sulcus intertubercularis? (J/N) Hvile: Nat. I bevægelse: Flexion: Abduktion: Udadrotation: Højre( ) Venstre( ) VAS score i hvile: Ingen smerte smerte VAS score om natten: Værst tænkelige Ingen smerte smerte VAS score i bevægelse: Værst tænkelige Ingen smerte smerte Værst tænkelige Side 41 af 43

117 Bilag 19 Placering af Re5 Applikator Billede 4 Placering af Re5 Applikator set bagfra. Billede 5 Placering af Re5 Applikator set fra siden. Side 42 af 43

118 Bilag 20 Indhold af CD-ROM Ansøgning til Videnskabs Etisk Komité (VEK) /VEK ansogning.pdf Ansøgning til Datatilsynet /DT ansogning.pdf Grå litteratur: o Mode of Action ved Dr. Prof. Steen Dissing /mode of action Re5.pdf o Re5 brugervejledning /re5 brugervejledning.pdf Side 43 af 43