Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe

Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe Version 2: Dansk Selskab for Klinisk Onkologi Mansoor Raza Mirza (formand) Morten Jørgensen Susanne Larsen Dansk Selskab for patologisk Anatomi og Cytologi Henrik Kiær (sekretær) Rita Kahn Maria Benedicte Franzmann Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi Lian Ulrich (næstformand) Tove Svarrer Gitte Ørtoft Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 1 af 55

Tak til Marianne Lidang og Jan Aalders, for deres konstruktive bidrag i 2. udgave. Medlemmer af arbejdsgruppen til 1. udgave: Morten Jørgensen Rita Kahn Nina Keldsen Henrik Kiær Ole Mogensen Marianne Nordsmark Tove Svarrer Lotte Nedergaard Thomsen Lian Ulrich Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 2 af 55

Indholdsfortegnelse Forkortelser...4 1. Indledning...5 2. Resume af kliniske rekommandationer...6 3. Epidemiologi...10 4. Ætiologi...10 5. Udredning...12 6. Visitation...14 7. Patologisk-anatomisk procedure for carcinomer og carcinosarkomer...15 8. Stadieinddeling...19 9. Kirurgisk Behandling...19 10. Non-kirurgisk behandling...25 11. Kontrol...35 12. Behandling af kvinder under 45 år med endometriecancer / atypisk hyperplasi...36 13. Carcionosarkomer...40 14. Sarkomer...41 Referencer...45 Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 3 af 55

Forkortelser AP-PA BSO BT CR CT DEMCA DGC DSOG DTIC EORTC EBRT BT FIGO G GEWF-fixativ GOG GU Gy HERS HNPCC HPF HR HT LAVH LHRH-agonist LNE MPA MR NED NIH NSGO OS PFS PCO PORTEC PR RH SERM TAH TAM TTP UL VH WAI WHI WHO WPI Antero-postero-Postero-antero Bilateral Salpingo-Oophorektomi Brachytherapy Komplet respons Computer Tomografi scanning Dansk Endometriecancer Dansk Gynækologisk Cancer Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi Dacarbazine European Organization for Research and Treatment of Cancer External Beam Radiotherapy Brachytherapy International Federation of Gynecology and Obstetrics Gestagen Glacial acetic acid, Ethanol, destilled Water and Formaldehyde. Gynecologic Oncology Group Gynækologisk Undersøgelse Gray (enhed for stråledosis) The Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study Hereditær Non-Polypøs Colo-rektal Cancer High Power Field Hormonal Replacement Hormon Treatment (hormon behandling) Laparoskopisk Assisteret Vaginal Hysterektomi Luteinizing HormoneReleasing Hormone agonist Lymphadenectomy MedroxyProgesteron Acetat MR Magnetisk Resonnans scanning magnetisk resonans skanning No Evidence of Disease National Institute of Health Nordisk Selskab for Gynækologisk Onkologi Overall Survival Progression Free Survival Poly-Cystisk Ovariesyndrom Postoperative Radiation Therapy in Endometrial Carcinoma Partial Respons Radikal Hysterektomi Selective Estrogen Receptor Modulators Total Abdominal Hysterektomi Tamoxifen Tid Til Progression UltraLyd scanning Vaginal Hysterektomi Whole Abdominal Irradiation Womens Health Initiativ World Health Organization Whole Pelvic Irradiation Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 4 af 55

1. Indledning På baggrund af et kommissorium udarbejdet af forretningsudvalget for Dansk Gynækologisk Cancer Gruppe (DGCG) har arbejdsgruppen for cancer corporis uteri udarbejdet dette referenceprogram for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af disse sygdomme. På baggrund af nye resultater fra adskillige undersøgelser er disse retningslinier revideret og en revideret 2. udgave er godkendt af Dansk Selskab for Gynækologi og Obstetrik, Dansk Selskab for Patologisk Anatomi og Cytologi samt Dansk Selskab for Klinisk Onkologi med henblik på at fungere som gældende standardbehandling af cancer corporis uteri i Danmark. Dog er det vigtigt at fremhæve, at en landsdækkende standard ikke udelukker eller overflødiggør en individuel klinisk vurdering eller brug af mere avanceret udredning og behandling. Retningslinierne vil løbende blive revideret og kan hentes fra DGCG s hjemmeside (www.dgc.eu.com). Retningslinierne overflødiggør ikke indsamling af ny viden, og arbejdsgruppen anbefaler derfor, at behandling af kvinder med endometriecancer kontinuerligt evalueres i DGCG regi. OBS: FIGO-2009 klassifikation er anvendt til disse retningslinier: Stage I* IA* IB* Stage II* Stage III* Stage IV* Tumour confined to the corpus uteri. No or less than half myometrial invasion. Equal to or more than half myometrial invasion. Tumour invades cervical stroma, but does not extend beyond the uterus.** Local and/or regional spread of the tumour. IIIA* Tumor invades the serosa of the corpus uteri and/or adnexae #. IIIB* Vaginal and/or parametrial involvement #. IIIC* Metastases to pelvic and/or para-aortic lymph nodes #. IVA* IVB* IIIC1* IIIC2* Positive pelvic nodes Positive paraortic lymphnodes with or without positive pelvic lymphnodes. Tumor invades bladder and/or bowel mucosa, and/or distant metastases. Tumor invasion of bladder and/or bowel mucosa. Distant metastases, including intra-abdominal metastases and/or inguinal lymph nodes. * Either G1, G2 or G3. ** Endocervical glandular involvement only should be considered as Stage I and no more as Stage II. # Positive cytology has to be reported separately without changing the stage. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 5 af 55

2. Resume af kliniske rekommandationer Risikofaktorer og forstadier Kontinuerlig hormonel kombinationsbehandling mindsker risikoen for endometriecancer. Atypisk hyperplasi af simpel eller kompleks type bør behandles, som endometriecancer. Endometriehyperplasi uden atypi anses ikke som værende et forstadie til endometriecancer. Tamoxifen behandling og postmenopausal østrogen og sekventiel østrogen-gestagen Diagnostik behandling samt muligvis behandling med Tibolon øger risikoen for endometriecancer Der foretages en præoperativ vaginal ultralydsscanning med henblik på at måle Visitation endometrietykkelsen og vurdere endometriets afgrænsning til myometriet samt til diagnostik af eventuelle ekstra-uterine manifestationer. Ultralydsscanningen kombineres med endometriediagnostik (vabra, pipelle, fraktioneret abrasio, hysteroskopi med biopsi/polypfjernelse etc.). Alle patienter skal videre henvises til en af landets 5 gyn-onkologiske enheder. Behandling Operation af patienter med tidlig stadie (stadium I-II) Total abdominal hysterektomi og bilateral salpingo-ooforektomi er primær standardbehandling for kvinder med endometriecancer. Kvinder med stadium II tumorer behandles med en radikal hysterektomi. Lymfeknude dissektion skal foretages for at tage stilling til om patienter pga høj risiko for recidiv har brug for efterbehandling. Pelvine lymfeknuder fjernes ved: o Præ-eller peroperativ påvist differentierings grad 3 endometrioidt adenocarcinom stadium Ia & Ib. o Præ-eller peroperativ påvist 50 % myometrieinvasion (stadium Ib). o Stadium II. o Clear cell, serøst, karcinosarkom og udifferentieret karcinom. Metastasesuspekte para-aortale lymfeknuder fjernes. Det anbefales, at gennemføre undersøgelser til estimering af myometrieindvæksten præoperativt (UL/MR/PET-CT skanning). Anvendelse af LAVH som alternativ til TAH som behandling og stadieinddeling af kvinder med endometriecancer bør, indtil der foreligger yderligere information vedrørende overlevelsen, kun foretages som led i en protokolleret undersøgelse. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 6 af 55

Vaginal hysterektomi kombineret med BSO bør kun udføres, såfremt der er relativ eller absolut kontraindikation imod et abdominalt indgreb. Patienter med clearcelle, serøst & udifferentieret carcinom skal have foretaget TAH, BSO, LNE og omentektomi. Skyllevæske skal sendes til cytologi. Operation af patienter med avanceret stadie (stadium III-IV) Der anbefales TAH, BSO, omentektomi samt optimal debulking. Adjuverende kemoterapi Stadie I-II lymfeknude-negativ patienter: Evidensen for, at kemoterapi alene som postoperativ behandling, for lymfeknude-negative patienter, kan forbedre overlevelsen er svag (level 2b), og der er behov for randomiserede undersøgelser. Derfor kan stadium I og II node-negative patienter tilbydes at indgå i fase 3 undersøgelse (kemoterapi vs. observation). Udenfor klinisk studie bør disse patienter observeres. Stadie I-II lymfeknude-positiv samt stadie III-IV patienter: Node-positive stadium I-II patienter, samt radikalt opererede stadium III patienter skal tilbydes adjuvant kemoterapi. Adjuverende kemoterapi og ekstern strålebehandling Evidensen for at kemoterapi kombineret med ekstern strålebehandling som postoperativ behandling kan forbedre overlevelsen i tidlige stadier (I-II) kommer fra randomiserede undersøgelse af ringe kvalitet. Kun ganske få patienter i undersøgelserne har fået foretaget lymfeknudefjernelse. Kombination af alle tre modaliteter øger toksiciteten. Vel vidende at strålebehandling ikke influerer på overlevelsen, samt øger toksiciteten, kan kombination af ekstern strålebehandling og kemoterapi ikke anbefales til stadie I-II sygdom udenfor kliniske forsøg. Der foreligger adskillige retrospektive kohortestudier af postoperativ strålebehandling og kemoterapi for avancerede stadier (III-IV). Evidensen for kombinations postoperativ behandling for avancerede stadier (III-IV) er for svag (level 4) til at man kan anbefale kemoterapi kombineret med strålebehandling. Adjuverende ekstern strålebehandling Supplerende adjuverende ekstern strålebehandling kan evt. tilbydes i individuelle tilfælde f.eks. ved ikke frie marginer med henblik på at nedsætte frekvensen af lokalt recidiv, men det øger ikke overlevelsen. Adjuverende brachyterapi Brachyterapi nedsætter risikoen for lokalrecidiv. Adjuverende brachyterapi kan evt. tilbydes i individuelle tilfælde f.eks. ved ikke frie marginer med henblik på at nedsætte frekvensen af lokalt recidiv, men det øger ikke overlevelsen. Adjuverende endokrin behandling Anbefales ikke. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 7 af 55

Primær strålebehandling Kurativ strålebehandling hos medicinsk inoperable patienter er mulig. Med moderne anæstesi og operationsteknik bør denne behandling været forbeholdt et meget begrænset antal patienter. Kurativt intenderet recidiv behandling Patienter med vaginaltops- eller ikke fikseret pelvint recidiv som er strålenaive bør vurderes mhp. kurativt intenderet strålebehandling evt. efter kirurgisk resektion. Anden mulighed er kirurgisk eksenteration. Livsforlængende og palliativ behandling Primær debulking kirurgi efterfulgt af kemoterapi: patienter med stadium III og IV sygdom skal tilbydes debulking operation efterfulgt af kombinationskemoterapi (paclitaxel + carboplatin) Patienter med ikke-kurabel dissemineret/recidiverende endometriecancer som ikke kan tilbydes debulking operation kan tilbydes kombinationskemoterapi med palliativt sigte. Palliativ endokrin behandling med gestagen kan anvendes til dissimineret endometriecancer. Tamoxifen eller aromatesehæmmer kan forsøges som anden linie behandling til patienter, der har responderet godt på gestagen. Palliativ strålebehandling kan tilbydes udvalgte patienter. Kontrol Arbejdsgruppen anbefaler kontrol efter primær behandling: Stadium 1A grad 1-2 samt stadium 1B grad 1 patienter hver 4-6 måned i 3 år. Alle andre patienter hver 4-6 måned i 5 år. Carcinosarkomer Carcinosarkomer betragtes behandlingsmæssigt som carcinomer og ikke som sarkomer. Både den kirurgiske og non-kiurgiske behandlinger er som ved carcinomer. Sarkomer Kirurgi: Den kirurgiske behandling er individuel, og der henvises til teksten senere i dette dokument. Strålebehandling og kemoterapi: Der findes ingen dokumentation for effekten af postoperativ adjuvant stråleterapi eller kemoterapi ved sarkomer. Adjuverende pelvin strålebehandling bør overvejes ved højmaligne sarkomer. Adjuverende kemoterapi bør kun tilbydes i klinisk forsøg. Recidivbehandling. Kirurgisk fjernelse af lungemetastaser har et kurativt potentiale. Der er moderat til beskeden effekt af Adriamycin, Ifosfamid, Cisplatin og Taxol, hvorfor behandling fortrinsvis bør gives i rammerne af en behandlingsprotokol. Kontrol. Sarkomer metastaserer primært hæmatogent, og patienter med sarkomer bør derfor kontrolleres med røntgen af thorax. Kontrollen bør fortsætte i 5 år. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 8 af 55

Kirurgiske behandlings anbefalinger Diagram 1 Endometriecancer Henvises til Gyn-Onk Center Stadium IA & Grad 3 endometrioidt carcinom eller Stadium IB eller Stadium I type 2 histologi eller > stadium I Stadium IA & Grad 1-2 endometrioidt adenocarcinom TAH + BSO Stadium I TAH + BSO + LNE Stadium II RH + BSO + LNE Stadium III-IV TAH + BSO + optimal debulking Clearcelle, serøst, Udifferentieret TAH + BSO + LNE + omentektomi + optimal debulking Non-kirurgiske behandlings anbefalinger Diagram 2 Postoperativ adjuverende behandling samt non-kirurgisk behandling af st. III-IV Ia Ib II III-IV & Node-pos Stadium I-II G 1-2 endomet. carcinom Node-neg G 1-2 endomet. carcinom Færdigbehandlet Færdigbehandlet Node-neg G 3 endom. & Type 2 histologi Node-neg G 3 endom. & Type 2 histologi Observation eller Klin. studie Observation eller Klin. studie Observation eller Klin. studie kemoterapi Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 9 af 55

3. Epidemiologi 1-6 Cancer corporis uteri er den 6. hyppigste cancer type blandt kvinder i Danmark og den næsthyppigste gynækologiske cancer efter ovariecancer. Fra 1943 til 1980 er det årlige antal diagnosticerede endometriecancere mere end tredoblet og incidensen næsten fordoblet. Den aldersstandardicerede incidensrate per 100.000 er i Danmark nu ca. 13, som dog dækker over en rate på under 1 hos kvinder under 45 år (under ½ hos kvinder under 40 år) og 65 blandt kvinder over 55 år. Incidensen har været konstant de sidste 20 år med ca. 600 nye tilfælde per år (Kilder: Sundhedsstyrelsen, Cancerregisteret, Danmarks Statistik og Kræftens Bekæmpelse). I årene 2005-7 er I DGCG regi registreret hhv 645, 658 og 589 tilfælde af endometriecancer samt 51, 41 og 45 tilfælde af atypisk hyperplasi 166. Sammenlignet med andre europæiske lande er incidensen i Danmark relativ høj, men lav i forhold til USA 1. Generelt har danske kvinder en livstidsrisiko på 2 %, men endometriecancer er sjælden (ca. 15 årlige tilfælde) før 45 års alderen og aldersmaksimum er omkring 70 års alderen. Ca. en tredjedel af kvinderne dør af deres cancer corporis uteri og over 60 % af de kvinder, der dør er mere end 70 år gamle. Man taler om mindst to hovedtyper af endometriecancer. En østrogenafhængig som udvikler sig fra et atypisk hyperplastisk endometrium, og som har en god prognose. Den anden type er ikke østrogenafhængig, opstår i et atrofisk endometrium og udvikler sig til serøse adenocarcinomer og andre mere maligne typer 2-4. Cancere, der findes i stadium I, har en god prognose med en overlevelse, der efter operation ikke er væsentlig forskellig fra baggrundsbefolkningens. Baseret på danske DEMCA 5 tal er 5-års overlevelsen i stadium I lavrisiko gruppen (histologisk grad 1 og 2 og < 50 % nedvækst) over 90 %, mens den i stadium II er 60 % og i stadium III 40 % 6. Fra DGCD foreligger foreløbig kun tal for 3-års overlevelse; men disse er ikke væsentlig forskellige fra de anførte DEMCA tal. Det er derfor vigtigt at diagnosticere endometriecancer, mens sygdommen er lokaliseret til corpus uteri (stadium I). Baseret på DEMCA er 89 % af cancere i stadium I-III endometrioide adenocarcinomer, 5 % adenosquamous og de resterende 6 % udgøres af papillifere serøse cancere (2 %), clear cell cancere (1 %), udifferentierede (1 %) og diverse andre sjældne former. De tilsvarende tal fra den nyeste DGCD rapport er at knap 83 % af samtlige endometriecancere (Exclusiv sarkomer og atypiske hyperplasier) er endometrioide adenocarcinomer, mens knap 4 % er karcinosarkomer og ligeledes knap 4 % er serøse adenocarcinomer. Knap 2 % er clearcellecarcinomer. Af 1214 diagnosticerede cancere i perioden 1986-88 (2 år) var 53 % i stadium I lavrisiko, 19 % i stadium I højrisiko (grad 3 eller >50 % nedvækst), 9 % havde stadium II tumorer, 5 % havde radikalt opererede stadium III tumorer og 14 % havde ikke radikalt opererede stadium III og IV sygdom. Ifølge DGCD rapporten var der 6,7 % atypiske hyperplasier, 61,2 % var stadium I, 12 % stadium II, 12,2 % stadium III, 3,7 % stadium IV og 2,8 % sarcomer. Af de 61,2 % istadium I var 62 % i lavrisikogruppen, 25,6 % i mellemrisikogruppen, 8,1 % i højrisikogruppen og 4,5 % uoplyst. 4. Ætiologi 7-9 Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 10 af 55

Arvelighed HNPCC (Hereditær non-polyposis colorectal cancer) er forbundet med 60-80 % livstidsrisiko for colorectal cancer, og sygdommen er også forbundet med en øget livstidsrisiko for cancer corporis uteri. Nogle udenlandske undersøgelser viser en livstidsrisiko op til 60 % 7. Det danske HNPCC register 8 angiver at 12 % af alle kvinder med HNPCC udvikler endometriecancer, hvilket er væsentlig lavere end i den udenlandske litteratur. Nyere artikler 9 tyder desuden på at andre arvelige faktorer kan være af betydning. Østrogenniveau 10-12 Risikoen for endometriecancer er især relateret til et højt eksogent eller endogent betinget østrogenniveau. Overvægtige kvinder, kvinder med PCOs (Poly Cystisk Ovariesyndrom) og diabetikere har en øget risiko for at udvikle sygdommen. Det samme gælder kvinder i længerevarende behandling med østrogen uden gestagen tilskud eller med for lav dosis/for kort varighed/for sjælden administration af gestagen. Den forøgede risiko for kvinder, der tidligere har modtaget østrogen behandling i mere end et år uden gestagen tilskud er 5-10 gange og vedvarer mere end ti år efter behandlingens seponering 10-12. SERM (Selective Estrogen Receptor Modulators) og andre østrogenlignende stoffer 13-17;142-144 Behandling med tamoxifen giver næsten samme risikoøgning som ovenfor beskrevet. Sammenlignes endometriecancerraten hos behandlede og ikke behandlede fås en relativ risiko på 2-4. Risikoen er også her proportional med behandlingslængde og persisterer efter behandlingens ophør. Efter 2 års behandling er den relative risiko øget 2-3 gange og risikoen stiger til 7 efter mere end 5 års behandling. Hertil kommer at endometriecancer hos tamoxifenbehandlede muligvis er lavere differentieret og af mere malign type end den østrogen relaterede cancer. Dette er imidlertid fortsat under diskussion, da ikke alle studier finder denne forskel. Raloxifen er et derivat af tamoxifen, men store kliniske studier tyder alligevel ikke på en øget risiko for endometrie hyperplasi og cancer ved denne behandling. Det samme har man troet var tilfældet med tibolon, som er et kunstigt molekyle med østrogen, gestagen og androgen effekt, og som indtil 2005 kun var undersøgt i mindre eller kortvarige studier. Nyligt publicerede undersøgelser tyder dog på, at Tibolon behandling muligvis er forbundet med en øget risiko for endometriecancer. Denne risiko er højere end for sekvensbehandling med østrogen og gestagen og måske af samme størrelsesorden som den med rent østrogen behandling forbundne risiko. Der er dog fortsat begrænset evidens på området, idet Tibolon kun indgår i få store epidemiologiske studier. 10; 18;145-146 Østrogen-gestagen sekvensbehandling Man har tidligere ment, at disse kvinder havde samme risiko for endometriecancer som baggrundsbefolkningen. Nyere undersøgelser tyder imidlertid på at dette ikke er korrekt. Risikoforøgelsen afhænger af behandlingslængde, gestagen type, længden af gestagen fase og Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 11 af 55

gestagen dosis. Patienter i østrogen-gestagen sekvensbehandling med blødning sjældnere end hver måned har af samme grund en yderligere øget risiko, som ligger mellem sekvensbehandlede og ren østrogen behandlede. 10; 18-21 Kontinuerligt østrogen-gestagen Kvinder i behandling med kontinuerlig kombination af østrogen og gestagen har i modsætning til sekvensbehandlede en risiko, som er den samme eller mindre end baggrundsbefolkningens, igen afhængig af gestagen type og dosis. Hvis man udelukkende fokuserer på endometriet, bør langtidshormonbehandling derfor ændres til kontinuerlig kombinationsbehandling få år efter menopausen. Præmaligne forstadier 22-36 Kompleks hyperplasi uden atypi udvikler sig over en årrække til endometriecancer i ca. 10 % af tilfældene 22-25. Opfølgningen af et sådant fund, afhænger af patientens alder. Hyperplasi uden atypi findes hos 10-12 % af perimenopausale kvinder pga. den relative endogene østrogen-overvægt i perimenopausen og er et hyppigt fund op til 3-5 år postmenopausalt 26. Hyperplasi mere end 5 år efter menopausen og hos unge kvinder er derimod tegn på en patologisk østrogen stimulation af endometriet og bør give mistanke om en øget risiko for endometriecancer. Hyperplasi uden atypi regredierer spontant i 56-82 % af tilfældene 24;27-28; 30 og kan derfor følges med kontrol efter 3-6 måneder eller behandles med gestagen. Denne tilstand betragtes ikke som et forstadium til endometriecancer. Ved atypisk hyperplasi af simpel eller kompleks type er der i 17-52 % af tilfældene en samtidig ikke diagnosticeret endometriecancer 29-36, og risikoen for at udvikle cancer er fundet at være fra 9 til 44 % eller endda højere i ældre studier 24; 25; 27; 28; 30. Kvinder med atypisk hyperplasi af simpel eller kompleks type bør således behandles, som om de havde endometriecancer. 5. Udredning Traditionelt har man undersøgt alle kvinder med blødningsforstyrrelser, hvilket har resulteret i et meget stort antal histologiske undersøgelser af endometriet hos kvinder i perimenopausen, hvor blødningsforstyrrelser er hyppige og endometriecancer sjælden. Risikoen for endometriecancer ved postmenopausal blødning hos ubehandlede øges fra under 1 % hos 50 årige kvinder til 10-15 % hos 60-80 årige og til ca. 25 % hos over 80 årige 37. Udredning med endometriehistologi er således kun meget sjældent indiceret hos kvinder under 40-45 år, mens postmenopausal blødning hos ikke hormon-behandlede kvinder altid indicerer udredning med vaginal ultralydsscanning og evt. endometriesug, hydrosonografi og/eller hysteroskopi ved mistanke om fokale forandringer. Hertil kommer at endometriecancer ikke altid manifesterer sig ved tidlig blødning. I et sektionsmateriale Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 12 af 55

på 50.000 sektioner fandt man således en prævalens af asymptomatisk endometriecancer på 2-3 promille 38. I overensstemmelse med dette har en større screenings-undersøgelse af symptomløse kvinder vist en prævalens på 7 promille hos postmenopausale, hvoraf 22 % var i østrogenbehandling 39. Dette kan være medvirkende til, at vi konstant de seneste årtier har diagnosticeret 70 % i stadium I og resten i højere stadier vi er med andre ord ikke blevet bedre til at diagnosticere endometriecancer de sidste mange årtier. Blødningsforstyrrelser på hormonbehandling er hyppige skønsmæssig måske omkring ca. 50 % af behandlede på årsbasis og blødningsmønstre hos hormonbehandlede er ikke relateret til endometriehistologi 40;147. Dette resulterer i et stort antal formodentlig unødige endometrieundersøgelser hos kvinder i hormonbehandling. Hvordan disse blødningsforstyrrelser håndteres er i nogen grad afhængig af patientens alder og typen af hormonbehandling (se blødnings guideline, www.dsog.dk). Diagnose Diagnosen stilles ved histologisk undersøgelse af endometriet. Materiale til histologisk undersøgelse fås sædvanligvis ved ambulant udsugning fra endometriet (pipelle, vabra med videre) en undersøgelse som hos de fleste kan foretages uden anæstesi. Der kan også foretages en fraktioneret abrasio eller hysteroskopisk biopsi (www.dsog.dk). Ultralyd Der henvises også til DSOG s Ultralydsguideline (blødningsguideline, www.dsog.dk). Ubehandlede postmenopausale kvinder med et skarpt afgrænset endometrium under 4 mm har ekstremt sjældent endometriecancer. Endometrietykkelsen hos hormonbehandlede kvinder er derimod mere afhængig af præparat end af histologi 41. Kvinder i behandling med kontinuerlig kombination af østrogen og gestagen har næsten altid en endometrietykkelse under 4 mm. Hyperplasi såvel som cancer er set hos kvinder i behandling med kontinuerlig kombinations hormonbehandling og med en endometrietykkelse under 4mm. Ved sekvensbehandling er endometriet ofte over 4mm og næsten alle kvinder i Tamoxifen behandling har endometrietykkelser på over 5mm. Mere end 50 % af tamoxifenbehandlede har et endometrium der er tykkere end 8 mm også selvom endometriet ved hysteroskopi eller biopsi viser sig at være atrofisk 42-44. Den skarpe afgrænsning er vigtig i alle tilfælde. Hvis afgrænsningen ikke med sikkerhed kan afgøres er der indikation for histologisk undersøgelse. Ved Doppler undersøgelse kan ses tumorkar, men denne undersøgelse er fortsat eksperimentel. Kvaliteten af de forskellige undersøgelsesmetoder Abrasio blev introduceret af Recamier i 1850 og har i mange år været den primære metode til endometriecancer diagnostik. Imidlertid fås ved abrasio væv fra mindre end halvdelen af uterinkaviteten og falsk negative undersøgelser er beskrevet hos op til 20% 45. Især fokale Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 13 af 55

forandringer i polypper diagnosticeres ofte ikke ved abrasio 46. Risikoen ved metoden inkluderer perforation, blødning, infektion og anæstesikomplikationer. Ambulant endometriesug er i flere undersøgelser 4748 vist mindst lige så effektivt som abrasio, men fortsat med falsk negative undersøgelser 49 og samme komplikationer som abrasio bortset fra anæstesi komplikationerne. Til gengæld er indgrebet forbundet med nogen smerte for patienten. En nyere undersøgelse har vist en høj frekvens af cancer, selvom den primære undersøgelse viste hyperplasi med atypi, idet 45 % efter vabra og 30 % efter abrasio havde cancer ved den endelige histologi 187. Hysteroskopi er af flere forfattere beskrevet som gold standard blandt undersøgelsesmetoderne, men heller ikke denne metode er sufficient uden biopsier 46. En kombination af enten hydrosonografi eller hysteroskopi og endometriehistologi sikrer imidlertid i meget høj grad at heller ikke cancere i polypper overses. Præoperativ udredning Denne foretages på baggrund af resultatet af en vaginal ultralydscanning kombineret med endometriediagnostik (vabra, pipelle, fraktioneret abrasio etc.). Den nøjagtige dybdevækst i myometriet kan være vanskelig at bedømme alene med ultralyd og kan med fordel suppleres af MR scanning. Den præoperative udredning omfatter derudover et røntgen af thorax og ved sarkomer en MR scanning af abdomen og det lille bækken samt en CT scanning af thorax. Screening Generel screening og screening kun baseret på alder er ikke indiceret og ikke omkostningseffektivt pga. af sygdommens ringe udbredelse og relativt gode prognose. Selvom generel screening ikke er omkostnings effektivt, kan screening af kvinder i langtidsbehandling med østrogen eller med Tamoxifen (5 år eller mere) samt kvinder med genetisk disposition måske retfærdiggøres. 6. Visitation Behandling af corpuscancer er ikke blot simpel hysterektomi og BSO men indebærer differentierede strategier i relation til type, differentieringsgrad og stadie, med bl. a. lymfedenektomi, derfor bør canceren behandles steder, hvor man har høj tværfaglig ekspertise og behandler minimum 100 ptt. på årsbasis. Corpuscancer anbefales derfor i lighed med de øvrige gynækologiske cancere, centraliseret på landets 5 gynækologisk onkologiske centre. Dog bør kvinder under 45 år (10-15 om året) pga særlige forhold i forbindelse med rådgivning vedrørende fordele og ulemper ved evt fertilitetsbevarende operation, evt. bevarelse af normale ovarier og mulighed for forskning samles på Rigshospitalet. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 14 af 55

Ifølge DGCD opereredes corpuscancer patienter i årene 2005-7 på 27 forskellige afdelinger i Danmark. Af disse afdelinger opererede 1/3 under 10 patienter årligt for corpuscancer. Samtidig fremgår det af den seneste årsrapport, at mindre end 50% af højrisiko patienterne fik foretaget den ifølge guidelines anbefalede kirurgi, mens ca 10% af lavrisiko patienterne har fået foretaget ikke indiceret lymfeknudefjernelse. Dette kan skyldes manglende mulighed for teknisk at udføre det anbefalede indgreb ved højrisiko cancere, hvor diagnosen ikke er stillet på forhånd eller manglende kendskab til de efterhånden i forhold til tidligere mere komplicerede guidelines for behandling af corpuscancer. Jo færre afdelinger disse patienter opereres på, des større rutine og dermed formodentlig større chance for korrekt kirurgisk behandling. I FIGO (2006) er 3 års overlevelsen i stadium 1 stratificeret på understadier opgjort til 80,8-97,7%. I Danmark er den samlede overlevelse i stadium 1 87% og stratificeret på risikogrupper: 78,6-95%. Hvis vi fremover skal have mulighed for at vurdere behandlingsstrategien i Danmark, hvor vi i mindre grad end i udlandet efterbehandler vore corpuscancer patienter, er det vigtigt at guidelines for kirurgisk behandling følges. Da vi i følge de nu reviderede guidelines ønsker at efterbehandle endda færre patienter end tidligere, er det uhyre vigtigt, at stadieinddelingen er korrekt og guidelines for kirurgisk behandling følges. I modsat fald risikerer vi et øget antal recidiver pga fejlagtigt for lavt stadie og desuden reduceret mulighed for at anvende data i forskningsmæssigt øjemed. 7. Patologisk-anatomisk procedure for carcinomer og carcinosarkomer Formål Den patoanatomiske procedure skal opfylde klinikernes krav med henblik på diagnostisk stadieinddeling og behandling. Formålet er at opnå en histopatologisk klassifikation samt fastlægge prognostiske faktorer, først og fremmest tumortype, malignitetsgrad og dybdeindvækst i myometriet. Corpus abrasio/vabrasio Makroskopisk procedure Hele materialet indstøbes i et passende antal klodser. Mikroskopisk procedure Hyperplasi: Klassificeres efter WHO 2003. Tumor: Klassificeres efter WHO 2003, såfremt der er nok tumorvæv tilstede. Specielt bør en højmalign tumortype/tumorundertype, som serøs og udifferentieret carcinom samt clear-cell adenocarcinom angives uanset hvor lille den procentmæssige andel er. Endometrioide adenocarcinomer og varianter heraf skal graderes, såfremt mængden af tumorvæv tillader dette. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 15 af 55

Graderingen angives som skøn, og skal kun angives i selve mikroskopibeskrivelsen og ikke anføres i diagnosen. Den endelige grad angives først i diagnosen efter den samlede vurdering af abrasiomateriale og tumorrest i hysterektomipræparatet. Operationspræparater Makroskopisk procedure Hvis uterus modtages ufikseret, peroperativt til vurdering af myometrieinvasionsdybden mhp. evt. lymfeknudedissektion, afskrælles parametrierne først (så man undgår tumorforurening) og lægges i separate kapsler. Herefter udtages uterinhjørnerne og lægges ligeledes i separate kapsler. Uterus måles i tre dimensioner og åbnes derefter ved opskæring/opklipning i siderne. Fundus lades urørt. Uterus foldes ud og tumors flade udbredning vurderes. Til vurdering af invasionsdybden lægges der 1-2 snit gennem tumor, vinkelret på myometriet. Efter vurdering fikseres uterus som vanligt til senere udskæring. For at bevare orienteringen bør man tilstræbe kun at lægge et enkelt, allerhøjst 2 snit gennem tumor. Udskæringsproceduren tilrettelægges således, at den giver svar på følgende forhold: A. Tumortype og histologisk malignitetsgrad B. Tumorindvækst i myometriet C. Nedvækst i cervix D. Tumorspredning til parametrier og/eller serosa. E. Metastaser til adnexa og/eller andre lokalisationer. F. Metastaser til evt. udtagne lymfeknuder. Minimumsudskæring. Følgende anbefales: 1. Parametrier. 2. Uterinhjørner 3. Vagina, hvis til stede. 4. Ostium internum cervicis uteri. 5. Sagittale/længdesnit fra cervix. 6. Tumorsnit. 7. Ikke tumorinfiltreret endometrium. 8. Fokale forandringer. 9. Tubae og ovarier. 10. Evt. lymfeknuder. Ad 1: Parametriet er det helt uterusnære, karholdige stroma, der er lokaliseret svarende til uterusrandene fra ligamentum rotundum til proksimale del af cervix. Parametriet afskrælles og deles op i 1-3 blokke afhængigt af behov. Det er ikke meningen, at hele parametriet skal indstøbes, men malignitetssuspekte områder skal medtages. Parametriesnit udtages før Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 16 af 55

udskæringen af den øvrige del af uterus. Højre og venstre parametrium indstøbes i separate kapsler. Ad 2: Uterinhjørnerne er overgangen mellem uterus og tubae. Uterinhjørner udtages før udskæringen af den øvrige del af uterus. Ad 4: Fuldt tværsnit af cervix svarende til ostium internum, som er det snævreste sted mellem cavum uteri og canalis cervicis. Dette sted er lokaliseret i isthmus-området, og slimhinden kan dels være endocervical, dels isthmusslimhinde og dels en blanding af de to typer slimhinde. Snittet deles evt. op i flere. Ad 5: Ved makroskopisk normal cervix og portio udtages portio-cervixsnit kl. 12 og 6. Hvis der er makroskopisk påviselig tumornedvækst i cervix tages også sagittale/længdesnit fra hele det tumorinfiltrerede område omfattende portios resektionsrand og laterale rand med paracervikale væv. Stromal invasion skal rapporteres som stadium 2 (jf. FIGO-klassifikation 2009). Ad 6: Tumorstørrelse. Det angives om tumor er lokaliseret, multifokal eller diffus. Tumors største diameter anføres kun ved lokaliseret tumor. Hvis der ikke kan påvises resttumor, eller hvis der i abrasio-/vabrasio materialet kun er fundet atypisk hyperplasi, indstøbes hele endometriet med en passende bræmme af tilgrænsende myometrium. Tumorindvækst. Den dybeste myometrieindvækst vurderes primært makroskopisk. Den makroskopisk vurderede afstand i mm til serosa konfirmeres eller justeres herefter mikroskopisk (se nedenfor). Af hensyn til påvisning af evt. undertyper, anbefales det, at indstøbe hele tumoren hvis den er under 2cm i største udstrækning. Ved større tumorer bør som hovedregel udtages 2 snit pr. cm af tumors maksimale diameter, dog modificeret efter heterogenicitet. Hvis der i et eller flere snit findes små foci af clear cell carcinom, serøst carcinom eller udifferentieret carcinom, bør der indstøbes yderligere væv med henblik på mere nøjagtig vurdering af, hvor stor en procentdel af tumor, der udgøres af denne komponent. Ad 7: Der udtages et snit af om muligt ikke tumorinfiltreret endometrium. Ad 8+9: Antallet af snit må rette sig efter, hvad man finder ved den makroskopiske undersøgelse. Er der ingen suspekte områder, er minimumsproceduren at tage et snit fra tuba og et fra ovariet. kapsler. Ad 10: Antallet af lymfeknuder anføres og hver lymfeknude indstøbes in toto i separate Mikroskopisk procedure Klassifikation. Tumortypen klassificeres efter WHO 2003 og som baggrund for den histologiske vurdering af tumortype og malignitetsgrad anvendes alt udtaget tumorvæv (både materialet fra abrasio/vabrasio/pipelle og resttumorvæv i hysterektomipræparatet). Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 17 af 55

Tumortype. Ved angivelse af tumortype anføres den dominerende type først. Mængden af de forskellige histologityper angives procentuelt og alle carcinomtyper kodes. Undertype(r) angives såfremt disse udgør mere end 10 % af det samlede tumorvæv. Er undertypen serøst carcinom, clear cell carcinom eller udifferentieret/småcellet carcinom angives procenten også, selvom den er under 10 %, da et sådant fund kan have prognostisk betydning. Den planocellulære komponent skal udgøre minimum 10 % af et endometrioidt carcinom for at tumor kan klassificeres som endometrioidt adenocarcinom med planocellulær uddifferentiering. Anden malign epitelial tumortype omfatter: Carcinosarkom og sjældne carcinomtyper som verrukøst carcinom, neuroendokrint carcinom, kæmpecellecarcinom, adenoid cystisk carcinom, mesonefrisk adenocarcinom, transitionalcellecarcinom, hepatoidt adenocarcinom og signetringcellecarcinom. Tumor nedvækst i myometriet: Vurderingen foretages på totalsnit omfattende tumor og hele myometriet, inklusiv serosa, svarende til området med makroskopisk dybeste indvækst. Totalsnittet deles op i det nødvendige antal blokke. Tumornedvæksten vurderes ved at afmærke den perifere tumorbegrænsning på det mikroskopiske præparat og derefter måle afstanden fra mærket til myometrieudsiden. Tumorindvæksten skønnes nu på baggrund af det tilgrænsende eller kongruente, normale myometries tykkelse. Tumorforekomst i kar profund for dybeste indvækststed regnes ikke med i dette mål.. Tumorinfiltration i adenomyosefoci skal ikke medregnes som myometrieinvasion så længe der ikke er carcinominfiltration i selve myometriet. Er der tumorinfiltration i myometriet fra adenocarcinomfocus i adenomyose måles dybden fra det pågældende adenomyosefocus til dybeste infiltrationssted, og dette mål sammenholdes med den totale myometrietykkelse. Det er underordnet, om det pågældende focus ligger i den kavitetsnære halvdel af myometriet eller i den perifere halvdel, og afstanden fra uterinkavitetens lumen til det pågældende invasionsfocus, skal ikke måles. Karinvasion: Kun tumorinvasion i blodkar/lymfekar udenfor tumor registreres som karinvasion. Lymfeknudemetastaser: Totalt antal lymfeknuder og antal lymfeknuder med metastase samt evt. perinodal vækst angives. Gradering Det er kun den dominerende komponent, der skal graderes. Det endometrioide adenocarcinom graderes efter WHO-retningslinjer, der er de samme som FIGO s. Grad 1 (højt differentieret) højst 5 % ikke-plano, ikke-morular, solid tumorvækst. Grad 2 (middelhøjt differentieret) 6-50 % ikke-plano, ikke-morular, solid tumorvækst. Grad 3 (lavt differentieret) mere end 50 % ikke-plano, ikke-morular, solid tumorvækst. Differentieringsgraden hæves med 1, hvis den nukleære atypi svarer til grad 3 i hovedparten af de Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 18 af 55

neoplastiske celler i arkitekturelle grad 1-og grad 2-tumorer. Nukleær atypigrad 1: Ensartede, runde til ovale kerner med ensartet kromatin og uanseelige nukleoler. Nukleær atypigrad 2: Irregulære, ovale kerner med uregelmæssig kromatin og nukleoler af moderat størrelse. Nukleær atypigrad 3: Store, pleomorfe kerner med grov kromatin og store, irregulære nukleoler. Sekretorisk, cilieret og mucinøst adenocarcinom samt den adenomatøse komponent i adenocarcinom med pladeepiteldifferentiering graderes som det endometrioide adenocarcinom jf. ovenfor. Ved carcinosarkom anføres om sarcomkomponenten er homolog eller heterolog. Hvis man skønner det muligt, kan man typebestemme og gradere carcinomkomponenten. Clear cell carcinom, det serøse adenocarcinom og det rent planocellulære carcinom graderes om muligt cytologisk. 8. Stadieinddeling Endometriecancer (carcinomer og carcinosarkomer) stadieinddeles i henhold til FIGO-2009 (www.figo.com), som er beskrevet i indledning. Vurdering af peritonealvæske (ascitis og skyllevæske) skal rapporteres. Et røntgenbillede af thorax eller andet billeddiagnostik bør indgå som en rutinemæssig del af stadieinddelingen. DEMCA risikostratificering af FIGO stadium I Lavrisiko Stadium I, grad 1-2 med myometrienedvækst på < 50 % Mellemrisiko Stadium I, grad 3 med nedvækst i myometriet på <50 %. Stadium 1, grad 1+2 med nedvækst i myometriet på > 50 % Højrisiko Stadium I, grad 3 og en nedvækst i myometriet på > 50 % eller clearcell carcinom, serøst og udifferentieret carcinom, uafhængigt af invasionsdybden, ifald denne komponent udgører > 10 % af tumorvævet. Anden risikostratificering er foreslået på baggrund af myometrieinvasion delt i tertiler 52. 9. Kirurgisk Behandling Kirurgi Total abdominal hysterektomi Den primære kirurgiske behandling af kvinder med endometriecancer har igennem mange år bestået af en total abdominal hysterektomi (TAH) og bilateral salpingo-ooforektomi (BSO). Denne behandling hviler på et empirisk grundlag. For at kunne foretage en nøjagtig stadieinddeling udføres peritoneal skylning ved indledningen af operationen og skyllevæsken sendes til cytologisk undersøgelse. Der bør desuden foretages palpation af lymfeknuderne i det lille bækken samt paraaortalt og forstørrede/suspekte lymfeknuder fjernes uanset stadium.. Der henvises i øvrigt til Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 19 af 55

afsnittet om lymfeknudefjernelse. Uterus bør fjernes i eet stykke for at undgå spredning af cancerceller til peritonealkaviteten ligesom supravaginal hysterektomi må anses for kontraindiceret. Total abdominal hysterektomi og bilateral salpingo-ooforektomi er standard i den primære behandling af kvinder med endometriecancer dog udføres radikal hysterektomi ved stadium II cancer. Radikal hysterektomi Den primære behandling ved stadium II tumorer er radikal hysterektomi, hvor der medtages parametrium og vaginalkrave som ved operation for cervixcancer. Evidensen for denne anbefaling er svag, men det forekommer logisk at anbefale kirurgi svarende til behandling af cervixcancer ved nedvækst af endometriecancer i cervix ud fra generelle kirurgiske principper om radikalitet. Resultater fra flere mindre serier samt tre store retrospektive opgørelser tyder på en bedre overlevelse ved radikal hysterektomi sammenlignet med simpel hysterektomi ved stadium 2 endometriecancer uden yderligere forbedret overlevelse ved adjuverende strålebehandling 190-193. I en nyere retrospektiv undersøgelse undersøges effekten af radikal hysterektomi hos 1577 med stadium II endometriecancer 188. De finder ingen effekt på overlevelsen af radikal hysterektomi alene men en øget overlevelse ved kombinationen af strålebehandling og radikal hysterektomi. Idet undersøgelsen er retrospektiv må man formode at kun patienter med synlig tumor på cervix og dermed større tumorbyrde er blevet tilbudt radikal hysterektomi. Endvidere må det forventes at en del af patienter med udbredt cervical involvering også har lymfeknudemetastaser og derfor er ekskluderet af undersøgelsen pga højere stadium. Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 20 af 55 Det er tidligere vist at 12 % af patienter med stadium II sygdom har parametrie metastaser mens 52.9 % af stadium III sygdom havde parametriel involvering 189. Radikal hysterektomi anbefales derfor ved stadium II tumorer, når disse er erkendt præoperativt, vel vidende, at evidencen er relativt svag, at der ikke findes prospektive randomiserede studier til at understøtte denne anbefaling og at stadium II kan være vanskelig at diagnosticere præoperativt 79, 166. Laparoskopisk assisteret vaginal hysterektomi Fordele og ulemper ved laparoskopisk assisteret vaginal hysterektomi (LAVH) er udførligt behandlet i Referenceprogram for hysterektomi på benign indikation (http://www.sst.dk/planlaegning_og_behandling/sfr/introduktion/hysterektomi.aspx) og vil ikke blive yderligere omtalt her. Der er publiceret en randomiseret undersøgelse 54, hvor 70 patienter med FIGO stadium I-III endometriecancer blev allokeret til LAVH eller TAH. Der blev foretaget lymfeknude dissektion hos henholdsvis 25 og 24 af patienterne. Overlevelsen var den samme i de to grupper, men pga. et lille antal patienter og en forholdsvis kort observationstid er undersøgelsens resultat ikke konklusiv. Derudover er der publiceret ca. 80 artikler omhandlende anvendelsen af 54-56; 57-58 LAVH til behandling og stadieinddeling af endometriecancer. Kun få af undersøgelserne angiver overlevelse og ingen af studierne har et patientantal nok til at drage endelige konklusioner

vedrørende TAHs og LAVHs indflydelse på overlevelsen. Det er usikkert, hvorvidt manipulationen af uterus under den laparoskopiske procedure giver anledning til et øget antal recidiver i vaginaltoppen 59-60. Anvendelse af intrauterine manipulatorer giver en øget frekvens af cancerceller i den peritoneale skyllevæske 61-62, men den kliniske relevans af dette er ukendt. Portmetastaser (implantationsmetastaser) er beskrevet som et sjældent fænomen 63-65. En dansk undersøgelse af LAVH ved stadium I endometriecancer er publiceret i 2008 167. Den viste, at operationen var gennemførlig uden væsentlige per- eller postoperative komplikationer i denne patientgruppe. Pga undersøgelsens størrelse og varighed, var det ikke muligt at vurdere recidiv risiko eller overlevelse. Vi afventer derfor fortsat overlevelses resultater fra GOG-LAP2 fase III undersøgelsen og anbefaler derfor stadig at LAVH som alternativ til TAH kun udføres i protokollerede undersøgelser af hensyn til opfølgning af disse ptt. 168. Anvendelse af LAVH som alternativ til TAH i behandling og stadieinddeling af kvinder med endometriecancer bør indtil der foreligger yderligere information vedrørende den recidivfri overlevelse og den total overlevelse kun udføres som led i en protokolleret undersøgelse. Vaginal hysterektomi Intraabdominal palpation per vaginam er ikke mulig, og en vaginal hysterektomi (VH) kombineret med BSO bør derfor kun udføres såfremt, der er relativ/absolut kontraindikation imod abdominal hysterektomi. VH kan imidlertid kombineres med en laparoskopisk inspektion af abdomen og lymfeknudefjernelse 66;68, men litteraturen er sparsom og tillader ingen konklusion. Vaginal hysterektomi kombineret med BSO bør kun udføres, såfremt der er relativ eller absolut kontraindikation imod et abdominalt indgreb. Lymfeknudedissektion Resultater af to fase III, randomiseret undersøgelser (ASTEC studie 67 ; den Italienske undesøgelse 164 ) viser ingen overlevelses-gevinst ved lymfeknudedissektion og øget både akute samt sene post-operative bivirkninger. Det var dog ganske få patienter i ASTEC studie, som fik foretaget para-aortal lymfeknudefjernelse. Dog er beslutningen om postoperativt behandling er afhængig af lymfeknude stadieindeling af stadium I og II patienter. Derfor skal følgende patienter i tidligt stadie have foretaget lymfeknude dissektion: stadium Ia grad 3 endometrioidt karcinom stadium Ib endometrioidt karcinom stadium I type 2 histologi stadium II Lymfeknudedissektionen udføres ved at fjerne fedtvæv og lymfeknuder beliggende omkring vasa iliaca communis, iliaca interna og externa samt i fossa obturatorii. Indgrebet kan være mere eller mindre ekstensivt, og der er ikke enighed om definitionen af begreberne lymfeknudebiopsi, Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 21 af 55

sampling, lymfeknude exairese, ekstensiv kirurgisk stadieinddeling etc. Formål: At vurdere sygdoms udbredelse så nøjagtigt som muligt med henblik på korrekt stadieinddeling og beslutning om adjuverende behandling. En registrering af lymfeknudestatus i det lille bækken og para aortalt samt undersøgelse af skyllevæske fra abdomen indgår i FIGO s klassifikation af endometriecancer. To prospektive fase 3 undersøgelser viser ingen overlevelses gevisnst ved lymfeknude dissiktion, men retrospektive undersøgelser peger på, at lymfeknudesampling hos kvinder med højrisiko sygdom øger overlevelsen 69-70; 72. Denne øgede overlevelse kan være resultat af stage-migration. Det er vist, at risikoen for lymfeknudemetastaser er relateret til invasionsdybden i myometriet samt tumors differentieringsgrad (Tabel 1). Risikoen er øget hvis tumor indholder serøst karcinom, clearcell og udifferentieret karcinom. Det er ligeledes vist, at risikoen for paraaortale lymfeknudemetastaser er lav (1-9 %) 52; 71-73, såfremt der ikke er metastaser til lymfeknuderne i det lille bækken. Ved en gennemgang af litteraturen fandt Orr 74, at ekstensiv kirurgisk staging af tilsyneladende stadium 1 tumorer diagnosticerede ekstrauterin sygdom i 23 % af tilfældene. Det fremgår af Tabel 1, at risikoen for lymfeknudemetastaser hos patienter med grad 1-3 tumorer med 1/3 myometrienedvækst er lav (3-9 %), hvorimod risikoen for lymfeknudemetastaser blandt tumorer der invaderer myometriets yderste 1/3 er høj (11-34 %). Tabel 1. Lymfeknudemetastaser i relation til myometrieinvasion og differentieringsgrad, ved 52; 53. stadium I endometrioidt adenokarcinomer Myometrieinvasion Grad 1 Grad 2 Grad 3 Kun i endometriet 0 3 0 Inderste 1/3 3 5 9 Midterste 1/3 0 9 4 Yderste 1/3 11 19 34 Myometrieinvasion Grad 1 Grad 2 Grad 3 Kun i endometriet 0 4 0 < 50 % myometrieindvækst 0 10 7 > 50 % myometrieindvækst 0 17 28 Alle tal er i pct. I et nyere studie publiceret fra Mayo klinikken i 2008 viste Mariani et al 169 en højere risiko for spredning til paraortale lymfeknuder end tidligere vist. Patientmaterialet bestod af 422 patienter med endometriecancer af hvilke 112 tilhørte lavrisikogruppen (grad 1 og 2 <50 % nedvækst). Af disse fik 302 udført lymfeknudefjernelse heraf 22 fra lavrisiko gruppen. Af de 422 ptt. var 108 i stadium 3 og 4. Fordelingen af lymfeknude Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 22 af 55

metastaser i relation til histologi hos de 281 ptt. der ikke tilhørte lavrisiko gruppen ses af nedenstående tabel: Histologisk type Antal ptt. Total (n=281) Positive lymfeknuder ( n=63) Prevalens % Endometrioid 209 34 16 Non-endometrioid 72 29 40 Fordelingen af metastaser på pelvine og paraortale lymfeknuder hos ptt. Der havde lymfeknudemetastaser fremgår af nedenstående tabel: Hyppighed af observerede metastaser til pelvine og paraortale lymfeknuder hos ptt. Med spredning til lymfeknuderne som fik foretaget sytematisk lymfeknude fjernelse 169. Lymfeknude Endometrioid Nonendometrioid Total lokalisation Antal (%) (n=32) Antal (%) (n=25) Antal (%) (n=57) Kun pelvis 12 (37) 7 (28) 19 (33) Pelvis + paraortalt 14 (44) 15 (60) 29 (51) Kun Paraortal 6 (19) 3 (12) 9 (16) Lymph-vascular invasion (LVI) synes at have stor prognostisk betydning uafhængigt af tumorstadie eller strålebehandling med en øgning af recidivraten specielt fjernmetastaser 170-173. Et nyere studie, på ikke-kirurgisk stadieinddelte patienter, har vist, at LVI var den eneste uafhængige risikofaktor, der kunne prædikere risikoen for udvikling af fjernmetastaser 171. Briet et al. 170 undersøgte 609 patienter med lav- eller høj-risiko kirurgisk behandlet endometriecancer, hvoraf 239 blev kirurgisk stadieinddelt. Risikoen for positive lymfeknuder på diagnosetidspunktet var øget hos patienter med LVI (43,8 %) sammenlignet med patienter uden LVI (13,8 %) (P > 0,0001). I hele gruppen fandtes en større recidivfrekvens hos patienter med LVI hos såvel stadium I lav-risiko (fra 14,4 % til 27,8 %) som hos stadium I høj-risiko patienter (fra 22,1 % til 43,3 %). Af de patienter der havde kirurgisk verificerede negative lymfeknuder på diagnosetidspunktet, gav fundet af LVI en 2,6 gange øgning af recidivrisikoen. Feltmate fandt en 93 % sygdomsspecifik 5 års overlevelse hos 65 patienter, der var kirurgisk behandlet for stadium IIa/IIb sygdom. 85,7 % fik postoperativ strålebehandling. Ti patienter fik recidiv, (6 fjernmetastaser, 2 vaginale og 2 pelvine). Af disse havde alle fået enten postoperativ pelvin strålebehandling (7) eller/og brachi-terapi (6). Ni ud af ti patienter med recidiv var behandlede med kirurgisk pelvin lymfeknudedissektion. LVI var den eneste faktor, der signifikant kunne prædikere recidiver hos patienter ved multivariant analyse 173. LVI er således et fund, der kan inddrages i planlægningen af efterbehandling. Morbiditet. Operationstiden forlænges, når der udføres lymfeknudedissektion 67. Dr findes level 1b evidens for at lymfeknudedissektion øger både akutte samt sene post-operative bivirkninger 67. En Retningslinier for visitation, diagnostik, behandling og kontrol af cancer corporis uteri Side 23 af 55