Majbritt Blume-Hellesøe, ES11146 Katrine Lorenzen, ES11118 Susanne Hørlyk Schmidt, ES11125. Side 1 af 73

Side 1 af 73

Indholdsfortegnelse Resumé... 4 Abstract... 5 Indledning... 6 Formål... 7 Problemformulering... 7 Afgrænsning... 7 Metode... 8 Opgavens struktur... 8 Videnskabsteori... 8 Det randomiserede kontrollerede forsøg... 9 Validitet og reliabilitet... 10 Vurdering af statistisk signifikans... 10 Bias... 10 Validitet... 11 Reliabilitet... 11 Litteraturindsamling... 11 Litteratursøgning... 11 Gennemlæsning af studier... 20 Inklusionskriterier... 21 Begrebsafklaring... 22 Diagnosekriterier for PCOS... 25 Den normale ovulation... 25 Anovulation ved PCOS... 26 PCOS... 27 Ætiologi... 27 Patofysiologi... 27 Kulhydrat... 28 Glykæmisk indeks... 28 Glykæmisk load... 29 Insulin... 30 Insulindannelse... 30 Insulinresistens... 31 Hyperinsulinæmi... 32 Analyse og diskussion... 32 Resumé... 32 Marsh et al., 2010... 32 Douglas et al., 2006... 33 Goss et al, 2014... 34 Gower et al., 2013... 35 Barr et al., 2013... 35 Studiedesign... 36 Side 2 af 73

Forsøgspersoner... 36 Studielængde... 37 Frafald... 37 Compliance... 37 Fejlkilder og bias... 39 Validitet og reliabilitet... 43 Resultater... 44 Delkonklusion... 45 KISS-kost... 45 Teori... 45 Sukkerindeks (SI)... 45 Analyse og diskussion af KISS-kosten... 46 Delkonklusion... 52 Praksisrelaterede overvejelser... 52 Kritik og vurdering af egen metode... 55 Den udvalgte litteratur... 55 Konklusion... 57 Perspektivering... 59 Litteraturliste... 60 Bilag... 66 Bilag 1: Studienotater... 66 Bilag 2: Checklister... 67 Bilag 3: Sammenligning af studier... 69 Side 3 af 73

Resumé Titel: Forbedrer en diæt med lavt GI og/eller lavt kulhydratindtag den metaboliske profil hos kvinder med PCOS og BMI <25 kg/m 2? Det estimeres, at ca. 15 % af kvinder i den fertile alder har polycystisk ovarie syndrom (PCOS). Der mangler evidensbaserede retningslinjer til brug i diætvejledningen, da den nuværende rammeplan overvejende omhandler vægttab. Dette kan være problematisk for de normalvægtige kvinder, hvor vægttab ikke er en mulighed. I de senere år er der i Danmark kommet fokus på KISS-kosten, som omhandler insulinsænkende fødevarer. Denne kost anbefales endvidere af PCO Foreningen. Formålet med dette kvantitative bachelorprojekt er at undersøge, hvilken evidens der eksisterer for anbefaling af en specifik diæt med lavt glykæmisk indeks og/eller lavt kulhydratindtag (<45 E%) til normalvægtige kvinder med PCOS. Bachelorprojektet er opbygget som et litteraturstudie, hvor der inkluderes relevante studier samt en gennemgang af KISS-kostens referencer med fokus på PCOS og kulhydrater. Det kan konkluderes, at der mangler forskning på området i forhold til diætvejledning af normalvægtige kvinder med PCOS. Dog ses en tendens til, at lavt glykæmisk indeks og/eller lavt kulhydratindtag kan forbedre henholdsvis insulinsensitiviteten og fastende insulin. Endvidere kan det konkluderes, at vi som kliniske diætister ikke kan vejlede ud fra KISSkosten, da evidensen bag denne er utilstrækkelig i forhold til målgruppen. Ud fra bachelorprojektets konklusion bør diætvejledningen af målgruppen have fokus på indtag af en varieret kost med vægt på fuldkorn og fibre. Side 4 af 73

Abstract Title: Will a diet with low GI and/or a low carbohydrate intake improve the metabolic profile in women with PCOS and BMI <25 kg/m 2? It is estimated that approximately 15 % of women in the fertile age have polycystic ovary syndrome (PCOS). As registered dietitians we need new evidence-based guidelines in the treatment of women with PCOS and BMI <25 kg/m 2. The current dietary guideline recommends weight loss, which might be problematic for women where weight loss is not an option. During the past few years attention in Denmark has come upon the KISS-kost, which deals with insulin-lowering food items. The Association of PCO furthermore recommends this diet. The purpose of this quantitative assignment is to examine the evidence behind a recommendation for a specific diet with low glycemic index and/or low carbohydrate intake (<45 E%) for normal-weight women with PCOS. The assignment is structured as a literature study, where an analysis of relevant studies and references of the KISS-kost aiming PCOS and carbohydrates is performed. In conclusion there is a lack of research in relation to dietary guidance in normal-weight women with PCOS. However, there seems to be is a tendency towards that low glycemic index and/or low carbohydrate intake may improve insulin sensitivity and fasting insulin. Furthermore, it can be concluded that using the KISS-kost as a guideline is not an option for registered dietitians. The evidence behind the diet is insufficient in relation to the target population. Based on the conclusion of this study the dietary guidance of the population should aim for a consumption of a balanced diet focusing on whole grains and fibers. Side 5 af 73

Indledning Det anslås, at ca. 15 % af danske kvinder i den fertile alder har polycystisk ovarie syndrom (PCOS), men det reelle tal er ukendt (PCO Foreningen A, u.å.). Ifølge den estimerede procentsats svarer dette til, at ca. 50.000 kvinder i alderen 25-35 år har PCOS (Danmarks Statistik, 2014). PCOS påvirker i høj grad den metaboliske, endokrine og kliniske profil og herved øges risikoen for udvikling af blandt andet diabetes og hjertekarsygdomme (Knudsen & Mattrup, 2009, Hilsted, Borch-Johnsen & Christensen, 2012). Ifølge en kvantitativ spørgeskemaundersøgelse, foretaget på kliniske diætister i Storbritannien, savner 64 % af disse evidensbaserede guidelines til brug i diætvejledningen af kvinder med PCOS. Undersøgelsen viste endvidere, at 15 % af kvinderne med PCOS havde fået diætvejledning hos en klinisk diætist, og 3 % havde fået mere end to diætvejledninger. 21 % havde modtaget kostvejledning fra lægen (Jeanes et al., 2009). Om denne parallel kan trækkes til de kliniske diætister i Danmark er uvis, men erfaring fra praktikperioderne tyder på, at den kliniske diætist mangler evidensbaseret vejledningsmateriale og derfor er nødsaget til at ty til egne holdninger og erfaringer. Dette kan gøre diætvejledningen meget forskellig fra diætist til diætist, hvilket kan være problematisk. PCO foreningen anbefaler kostomlægning og motion som den mest optimale behandling af PCOS. På trods af dette ses en tendens til, at det bliver mere almindeligt at behandle insulinresistens med Metformin (PCO Foreningen B, u.å.), og der kan i så fald sættes spørgsmålstegn ved, hvorvidt kvinder med PCOS får tilbud om diætvejledning hos en klinisk diætist. Den nuværende diætetiske rammeplan anbefaler vægttab til kvinder med PCOS, men da 40 % af disse kvinder er normalvægtige (Knudsen & Mattrup, 2009), mangler der i høj grad forskning på området. Der forelægger færre studier på normalvægtige kvinder med PCOS i forhold til overvægtige, og dermed er den dominerende anbefaling vægttab (Moran et al., 2013, Crosignani et al., 2003). Hvis man kunne konkludere, at en specifik diætsammensætning har en gavnlig effekt, ville man i højere grad være i stand til at behandle både overvægtige og normalvægtige kvinder med PCOS og dermed forbedre de metaboliske forstyrrelser. Flere studier har fokus på at undersøge, hvordan mængden og typen af kulhydrat kan påvirke insulinsensitiviteten hos kvinder med PCOS. Således menes en lavt glykæmisk indeks/- Side 6 af 73

load (GI/GL) diæt at kunne forbedre insulinsensitiviteten samt at en nedsat mængde kulhydrat kan forebygge hyperinsulinæmi (Marsh et al., 2010). I de seneste år er der i Danmark kommet fokus på KISS-kosten, som blandt andet er udarbejdet af gynækolog Bjarne Stigsby. Denne diæt har fokus på insulinsænkende fødevarer ud fra GI/GL og anbefales af PCO foreningen (PCO Foreningen A, u.å.). Formål Vi vil med vores bachelorprojekt undersøge, hvilken evidens der eksisterer for at sammensætte en specifik diæt i behandlingen af PCOS, samt om denne evidens matcher KISS-kostens anbefalinger. Fokus i bachelorprojektet vil være, hvordan en mulig diætsammensætning kan forbedre den metaboliske profil. Problemformulering Hvilken evidens er der for at anbefale en diæt med lavt glykæmisk indeks og/eller lavt kulhydratindhold (<45 E%) til kvinder med PCOS og BMI <25 kg/m 2 for at forbedre den metaboliske profil? Hvad ligger bag anbefalingerne for det reducerede kulhydratindtag i KISS-kosten i behandlingen af kvinder med PCOS og BMI <25 kg/m 2? Hvordan kan vi anvende ovenstående viden i vores profession som kliniske diætister? Afgrænsning Dette bachelorprojekt afgrænses til at omhandle kvinder med PCOS og BMI <25 kg/m 2. Den nuværende anbefaling til kvinder med PCOS er vægttab, men da 40 % (Knudsen & Mattrup, 2009) af disse kvinder er normalvægtige er det i høj grad relevant at se på, om en specifik diætsammensætning kan være gavnlig. Bachelorprojektet fokuserer kun på PCOS frem for PCO, da det er interessant at undersøge, hvorvidt en diæt kan påvirke den metaboliske profil, som kun er aktuel, hvis man har PCOS. Der holdes fokus på insulin og dermed fravælges andre metaboliske anormaliteter samt den endokrine og kliniske profil (ibid). Derfor vil det fremover i bachelorprojektet være underforstået, at der hentydes til insulin, når den metaboliske profil nævnes. Side 7 af 73

Bachelorprojektet fokuserer på en diætsammensætning med lavt kulhydratindhold (<45 E%) og derved afgrænses der fra resterende makronæringsstoffer. Grunden til dette er, at det i højere grad er kulhydrater, der påvirker den metaboliske profil. I forbindelse med analyse og diskussion af de inkluderede studier ser bachelorprojektet på den diætetiske betydning og undlader derfor at komme nærmere ind på de psykologiske, sociologiske og pædagogiske aspekter. Der afgrænses desuden fra diverse følgesygdomme i forbindelse med PCOS. Metode Opgavens struktur For at besvare problemformuleringen er dette bachelorprojekt struktureret på følgende måde. Opgaven er blevet introduceret med en indledning og formål, der præsenterede emnet samt dets relevans, hvilket ledte ud i problemformuleringen og en afgrænsning af området. Metodeafsnittet indeholder videnskabsteori, hvor tilgangen til opgaven uddybes. Yderligere præsenteres det randomiserede kontrollerede forsøg samt teori om validitet, reliabilitet og bias. Litteraturindsamling, -søgning og -gennemgang præsenteres og inklusionskriterier opstilles. Derudover forefindes en begrebsafklaring, uddybning af diagnosekriterier for PCOS samt ætiologi og patofysiologi. Relevant teori vedrørende kulhydrat og insulin præsenteres, og efterfølgende forefindes analyse og diskussion af de inddragede studier. Bachelorprojektet fortsætter med teori om KISS-kosten samt analyse og diskussion af evidensen bag denne i forhold til kulhydratindtag og/eller -typer samt PCOS. Afsluttende forefindes praksisrelaterede overvejelser, kritisk vurdering af egen metode, konklusion og perspektivering. Videnskabsteori Bachelorprojektet og de inkluderede studier tager udgangspunkt i den kvantitative tilgang. Den kvantitative metode har rod i positivismen, hvis udgangspunkt er, at videnskabelig viden er verificerbar og selve udgangspunktet i iagttagelsen er objektiv (Thisted, 2010). Side 8 af 73

Hvis der ses nærmere på de randomiserede kontrollerede forsøg er det mere passende at den kvantitative tilgang har et kritisk rationalistisk udgangspunkt. Karl Popper er grundlægger af denne videnskabsteoretiske filosofi og hævder herudfra, at videnskabelig teori er hypoteser, som er falsificerbare (Thisted, 2010). Den eneste måde at bekræfte noget på, er at få bekræftet, at det ikke er forkert. Vores viden er altid midlertidig. I stedet for at bekræfte noget, skal vi gøre alt for at afkræfte det, og kun på denne måde kan en teori blive videnskabelig. Hermed opstår de anvendte nul-hypoteser i studierne, som enten bekræftes eller forkastes af den alternative hypotese. Fælles for positivismen og Poppers kritiske rationalisme er, at begge retninger udspringer fra naturvidenskaben, hvor en årsagsforklaring på et eventuelt problem søges. Designet i de inkluderede studier er kvantitativt og handlingsorienteret, hvor målet gennem intervention er at løse årsagen til problemet (Thisted, 2010). Det randomiserede kontrollerede forsøg Det kliniske kontrollerede forsøg (RCT: Randomized Clinical Trial) har et eksperimentelt design, hvilket vil sige, at det forsøger at finde en forklaring på de undersøgte sammenhænge. Formålet med dette studie er at afprøve en hypotese, ofte en behandlingstype, og se om den har en effekt på interventionsgruppen sammenlignet med kontrolgruppen. Ofte er RCT det mest velegnede design at anvende til forskning inden for diætintervention. Man bør dog være opmærksom på, at designet også har sine ulemper. Der kan være etiske aspekter i at nægte en behandling til kontrolgruppen. Derudover er studiet dyrt i forhold til indsamling af data og bearbejdning. Blinding/dobbeltblinding er ofte ikke muligt i diætinterventioner. Ydermere kræver studiet en forholdsvis stor gruppe af deltagere for at kunne opnå statistiske signifikante resultater og høj validitet (Thisted, 2010). RCT betragtes som en af de bedste måder til at opnå evidens og ligger dermed som en af de øverste i evidenshierakiet (Thomsen & Dahlerup, u.å) 1. Dette gælder især de studier, som benytter placebo behandling (Kamper-Jørgensen, Almind & Jensen, 2011). Dette har ikke været muligt i de studier, der er inddraget i bachelorprojektet. 1 Evidens: Ib og styrke: A Side 9 af 73

I nogle af de studier, der undersøges i bachelorprojektet, har randomisering ikke været muligt. Der er i så fald tale om et kvasi-eksperimentelt forsøg, idet metoden afviger fra det traditionelle RCT (Larsen & Vejleskov, 2006). Det er vigtigt at være opmærksom på disse afvigelser, når man vurderer studiet med henblik på bias. En særlig form for RCT er det såkaldte cross-over studie, hvor forsøgspersonerne gennemgår samme intervention i en randomiseret rækkefølge (Thomsen & Dahlerup, u.å). På denne måde fungerer forsøgsgruppen som deres egen kontrolgruppe. Denne type studie er anvendt i tre ud af de fire studier, der inkluderes i bachelorprojektet. Validitet og reliabilitet De behandlede studier i dette bachelorprojektet vurderes kritisk med henblik på validitet og reliabilitet. Derfor fokuseres der på signifikansniveau, metoder og bias. Vurdering af statistisk signifikans P-værdi er en procentmåling, der giver udtryk for sandsynligheden for, at resultatet i et eksperiment er tilfældigt eller reelt. For at udregne p-værdi opstilles en nul-hypotese, for eksempel at der ingen forskel er i fastende insulin hos kvinder med PCOS efter diætintervention. Eksperimentet vil så enten bekræfte eller forkaste denne nul-hypotese. En lav p-værdi indikerer statistisk signifikans og for at kunne kalde et resultat for statistisk signifikant opereres oftest med en p-værdi på <0,05 (Thisted, 2010). I alle de inkluderede studier anvendes p-værdi og et signifikansniveau på 95 %. Bias I de inkluderede studier vurderes validiteten ud fra tilstedeværelsen af confounders og bias. Confounders kan for eksempel opstå, hvis der er flere etniciteter i eksperimentet (Larsen & Vejleskov, 2006). Herved kan der opstå tvivl om resultatet påvirkes af genetik. Der sættes desuden fokus på, hvorvidt studierne er opmærksomme på eventuelle bias, som kan påvirke udfaldet. Dette kan for eksempel være et stort frafald i deltagerantal, hvor man bør være opmærksom på, om de tilbageværende stadig udgør en repræsentativ del af populationen. Et frafald på over 50 % kan give risiko for selektionsbias, hvilket kan resultere i ugyldige undersøgelsesresultater (ibid). Side 10 af 73

En anden form for bias, der bør vurderes, er informationsbias, som i RCT især kommer til udtryk i forbindelse med manglende compliance og blinding. Hvis deltagerne ikke efterlever den diæt, de er tildelt, vil det give en skævvridning af resultaterne. Manglende blinding kan også påvirke resultaterne, da viden om den pågældende diæt, deltagerne følger, kan påvirke andre faktorer i livsstilen, som så kan være med til at nedsætte transparensen i resultaterne (Thisted, 2010). Validitet Studiernes validitet vurderes ud fra, hvor troværdige undersøgelserne er. I denne vurdering tages højde for, hvor sikkert, man måler det, der skal måles, hvilket er den interne validitet. Den eksterne validitet omhandler, hvorvidt resultaterne af målingerne kan generaliseres til den population, som stikprøven udgør en del af (Thisted, 2010). Reliabilitet Hvorvidt studierne er reproducerbare er af stor betydning. Studiernes reliabilitet vurderes ud fra, hvor nøje beskrevet deltagerudvælgelsen samt metodeafsnittet er. Antallet af deltagere samt hvilke målemetoder, der anvendes i eksperimentet, har betydning for resultatet og dermed reliabiliteten. Litteraturindsamling Nedenstående afsnit omhandler, hvordan litteratursøgningen og gennemlæsningen af litteratur til bachelorprojektet har foregået samt hvilke inklusionskriterier, der er opstillet til udvælgelse af relevante studier. Litteratursøgning Litteratursøgningen blev indledt med en bevidst tilfældig søgning for at vurdere mængden af videnskabelige artikler på området, samt hvor meget forskning, der eksisterede om emnet. Herefter blev søgningen mere systematisk ud fra de fokusområder, der var opstillet. Side 11 af 73

Fokus 1 Fokus 2 Fokus 3 Polycystic ovary syndrome Polycystic ovarian syndrome PCO PCOS Carbohydrate Glycemic/glycaemic index Glycemic/glycaemic load Low carb* Diet* Eucaloric Isocaloric Dietitians Ovulation Kiss-kosten / diet Bjarne Stigsby Insulin Lean Nonobese Nutrition Til at kombinere søgeordene anvendtes de boolske operatorer AND og OR, som er med til henholdsvis at afgrænse og udvide søgningen (Glasdam, 2012). Derudover er frasesøgning og trunkering brugt i forbindelse med fritekstsøgning. MeSH (Medical Subject Headings) termer blev brugt for at opnå en mere detaljeret søgeproces. Cinahl Headings bygger på MeSH systemet og giver ligeledes en mere grundig søgning. Afslutningsvis er der blevet fundet en del artikler ved hjælp af kædesøgning. Dette bachelorprojekts primære litteratur er artikler fundet ved ovenstående søgemetoder og forskellige søgedatabaser, hvor bachelorprojektets sekundære litteratur er i form af faglitteratur, rapporter og reviews. Den primære litteratur er fundet gennem søgedatabaserne PubMed, Cinahl, Google Scholar, Cochrane samt bibliotekets søgedatabase på University College Syddanmark. PubMed indeholder artikler inden for medicin, sygepleje, sygdom og sundhed. Cinahl indeholder artikler inden for biomedicin, syge- og sundhedspleje, fysioterapi, ergoterapi og ernæring (UC Syddanmarks Bibliotek, u.å.). Google Scholar er blevet brugt i forbindelse med bevidst tilfældig søgning, da den søger bredt. Cochrane indeholder reviews i fuld tekst og er en international kvalitetsvurderet og evidensbaseret søgedatabase (ibid). Søgeord og antal hits i de forskellige databaser kan ses i nedenstående tabeller. Side 12 af 73

Side 13 af 73

Figur 1: Litteratursøgning på Cochrane Side 14 af 73

Side 15 af 73

Side 16 af 73

Figur 2: Litteratursøgning på PubMed. Side 17 af 73

Side 18 af 73

Side 19 af 73

Figur 3: Litteratursøgning på Cinahl. Gennemlæsning af studier Efter litteratursøgning blev flere artikler uddelt til gennemlæsning. Forinden var der blevet udarbejdet et skema, som skulle udfyldes for hver artikel, se bilag 1. Notaterne i skemaet blev brugt til at skabe overblik over indholdet i artiklerne, hvorved det var lettere at sammenligne artiklerne og udvælge de mest relevante til bachelorprojektet. Desuden blev de gennemlæste studiers referencelister gennemgået med henblik på at kontrollere, hvorvidt forskerne anvendte et bredt udpluk af tidligere forskning på området. Flere studier blev herefter udvalgt og gennemgået i fællesskab ved hjælp af en checkliste til studiedesignet (RCT), se bilag 2. Checklisten skulle resultere i en vurdering af artiklen og dybdegående gennemgang af metode, resultater og bias. Notaterne, checklisterne og selve artiklerne blev brugt til at udfylde et udarbejdet oversigtsskema over samtlige inddragne artikler, hvorved man bedre kan sammenligne resultaterne, bias og herudfra validere de enkelte studier, se bilag 3. En systematisk gennemgang af et review (Moran et al., 2013) resulterede i inspiration til opsætning af bachelorprojektets første del. Desuden inspirerede reviewet til udarbejdelse af det ovennævnte oversigtskema til sammenligning af studierne. Side 20 af 73

Inklusionskriterier Ud fra problemformuleringen er der udvalgt følgende inklusionskriterier for primærlitteratur: Studiedesign: RCT/RCT cross-over. Interventionsgruppen: Kvinder i alderen 18-50 år 2, diagnosticeret med PCOS ud fra Rotterdam eller NIH kriterierne og uden andre endokrine og/eller metaboliske sygdomme. Oprindelig var et af inklusionskriterierne, at studierne skulle omhandle kvinder med BMI <25kg/m 2, men grundet få brugbare studier har det været nødvendigt at inddrage studier omhandlende overvægtige. Der er taget højde for eventuelle bias i forbindelse med dette valg ved gennemgang af artiklerne, og hvordan dette kan have indflydelse på resultaterne. Studierne skulle ekskludere brugen af insulinsensitiverende medikamenter, for eksempel Metformin. Hvis disse alligevel blev inddraget, skulle det være kontrolleret og ikke overskygge en eventuel effekt af diætinterventionen. Geografi og årstal: De inkluderede studier er lavet i den vestlige verden, da denne livsstil matcher den danske bedst. Studier nyere end 2004 inkluderes. Dette skæringspunkt er sat for at undgå forældet litteratur. Intervention: Skulle omhandle en diætintervention, hvor der var fokus på kulhydraternes kvalitet (GI) og/eller kvantitet (<45 E%). Effektmål: Det var et inklusionskrav, at studierne målte på insulinfølsomhed, - koncentration og/eller -sekretion. Sprog: Der er kun inkluderet artikler på engelsk. 2 Skæringsalderen på 50 år er opstillet, da kvindens menstruation oftest stopper omkring denne alder (Rigshospitalet, u.å.). Side 21 af 73

Begrebsafklaring Nedenstående forefindes en begrebsafklaring på de begreber, der anvendes i bachelorprojektet. Accelerometri: Objektiv metode til måling af fysisk aktivitet (Overgaard, 2012). AIRg: Akut insulin respons til glukose (Douglas et al., 2006). Amenorré: Udeblivelse af menstruation i mere end et halvt år. Amenorré, der omtales i bachelorprojektet vil være sekundær amenorré, da den er knyttet til PCOS (Nørgaard, 2008). Androgener: Fællesbetegnelse for de mandlige steroidhormoner, som forårsager kønsudvikling i mandlig retning (Nørgaard, 2008). Anovulation: Betegnelse for manglende ægløsning (Nørgaard, 2008). CHO: Kulhydrat. CHD: Forkortelse for kulhydrat diæt, hvor kulhydratindtaget lever op til de nordiske næringsstofanbefalinger (kulhydrat 45-60 E%) (Nordic Council of Ministers, 2012). Side 22 af 73

Eucaloric: Diæt som er sammensat, så der opnås energibalance. Follikler: Æggeblærerne i æggestokkene, som indeholder en æggecelle (Nørgaard, 2008). HP: Diæt med proteinindhold over de generelle anbefalinger på 10-20 E% (Nordic Council of Ministers, 2012). Hirsutisme: Abnorm maskulin kropsbehåring hos kvinder, for eksempel skægvækst (Nørgaard, 2008). Hyperinsulinæmi: Tilstand med forhøjede værdier af insulin i blodet. IR: Insulinresistens. Isokalorisk: Kan defineres på flere måder. 1) Diæt, som er sammensat så energifordelingen er ligelig mellem næringsstofferne, det vil sige, 1/3 fra henholdsvis kulhydrat, 1/3 fra protein og 1/3 fra fedt. 2) Diæt, som er sammensat så der opnås energibalance. I bachelorprojektet forstås isokalorisk som definition nummer 2. LC: Lav kulhydrat diæt, hvor kulhydratindholdet ligger under anbefalingerne. Side 23 af 73

Metformin: Præparat, der øger insulinfølsomheden, hæmmer glukoseabsorptionen fra tarmen, øger den perifere glukoseoptagelse i cellerne og hæmmer glukoneogenesen i leveren (pro.medicin.dk, 2014). MUFA-diæt: Diæt hvor indholdet af mono-umættede fedtsyrer ligger over de nordiske næringsstofanbefalinger (MUFA 10-20 E%) (Nordic Council of Ministers, 2012). 3 Ovulation: Ægløsning, hvor æggeblæren brister, og det modne æg udstødes (Nørgaard, 2008). Oligoovulation: Forstås som ægløsning med irregulær ovulation, defineret med en cyklus på 36 dage eller <8 cyklusser pr. år (Wikipedia, 2013). SHBG: Kønshormonbindende globulin. En hæmning af SHBG vil medføre en stigning i androgener (Haugaard, Vestergaard & Skouby, 2010). STD: Forkortelse for standarddiæt, hvor fordelingen af næringsstoffer lever op til de nordiske næringsstofanbefalinger (kulhydrat 45-60 E%, protein 10-20 E% og fedt 25-40 E%) (Nordic Council of Ministers, 2012). 3 Studiet, der omhandler MUFA-diæten, er udarbejdet i 2006, og der var anbefalingerne for indtaget af monoumættede fedtsyrer i denne periode 10-15 E% (Nordic Council of Ministers, 2004). Side 24 af 73

Testosteron: Mandligt steroidhormon, som er det grundlæggende kønshormon til afvigelse fra feminin kønsudvikling (Nørgaard, 2008). Diagnosekriterier for PCOS Der har i mange år ikke eksisteret specifikke diagnosekriterier for PCOS. I 1990 afholdt National Institut of Health (NIH) en konference, hvor det blev besluttet, at PCOS skulle defineres som kronisk anovulation med klinisk og/eller biokemisk hyperandrogenisme med eksklusion af andre lignende diagnoser som for eksempel stofskifteproblemer (Roe & Dokras, 2011). I 2003 foreslog en arbejdsgruppe fra Rotterdam European Society for Human Reproduction og American Society of Reproductive Medicine, at diagnosen skulle indeholde 2 ud af følgende 3 kriterier (ibid): 1) Oligo- og/eller anovulation 2) Klinisk og/eller biokemisk hyperandrogenisme 3) Polycystiske ovarier diagnosticeret ved ultralydsscanning Rotterdam diagnosen er bredere, og der inkluderes hermed en større gruppe af kvinder, og dette har været grund til kritik af diagnosen (ibid). I 2009 blev nye diagnosekriterier foreslået af en arbejdsgruppe fra Androgen Excess and PCOS Society, hvor tilstedeværelsen af hyperandrogenisme er et krav. Herudover skal 1 ud af følgende 2 kriterier opfyldes (ibid): 1) Oligo- og/eller anovulation 2) Polycystiske ovarier diagnosticeret ved ultralydsscanning. De artikler, der er inddraget i dette bachelorprojekt, anvender både Rotterdam kriterierne og NIH kriterierne som diagnoseform i deres studier. Dette er dog ikke et problem, da fokus holdes på det metaboliske, og dermed ikke ser på de polycystiske ovarier, som er det kriterium, der adskiller de to diagnoseformer. Den normale ovulation Kvinden fødes med ca. 2 millioner follikler i ovarierne (Muckadell, Haunsø & Vilstrup, 2013). Follikler er æg omgivet af celler. Der sker en konstant nedbrydning af disse follikler frem mod menopausen. I pubertetsalderen er folliklerne faldet til omkring ½ million. I den fertile Side 25 af 73

periode sker der løbende modning af folliklerne, og i hver cyklus frigives et antal follikler, men oftest modnes kun én af disse, nemlig den dominerende follikel. Denne follikel vil briste, når den er omkring 20 mm i diameter, hvorved ægcellen frigives, og kvinden har ovulation (ibid). Figur 4: Ultralydsscanning af en normal ovarie, hvor der er én dominerende follikel (ibid). Anovulation ved PCOS En polycystisk ovarie indeholder talrige folliker, som er 4-8 mm i diameter. Ovariets volumen er ofte større end normalt. Disse follikler vokser alle samtidig, og der er ikke nogen som tager føringen. Follikeludviklingen går i stå, og der bliver ikke frigivet et æg (ibid). Figur 5: Ultralydsscanning af en polycystisk ovarie, hvor der er flere små ovarier og øget volumen (ibid). Side 26 af 73

PCOS Der skelnes mellem begreberne polycystiske ovarier (PCO) og polycystisk ovarie syndrom (PCOS). De fleste kvinder oplever at gennemgå en periode af deres liv, hvor de har PCO, uden at have PCOS, og disse kvinder er stadig fertile trods PCO og har ofte en velfungerende ovulatorisk cyklus (Muckadell, Haunsø & Vilstrup, 2013). Udvikler kvinden derimod PCOS er denne sygdom karakteriseret ved forstyrrelser i den metaboliske, kliniske og endokrine profil (Knudsen & Mattrup, 2009). Ætiologi PCOS blev førhen set som en gynækologisk lidelse, men i dag fremtræder PCOS som en heterogen lidelse med flere karakteristika. Ætiologien bag PCOS er stadig ikke fastlagt, men genetik og livsstil, herunder overvægt og fysisk inaktivitet, menes at spille en væsentlig rolle i udviklingen og behandlingen af PCOS (Haugaard, Vestergaard & Skouby, 2010). Patofysiologi PCOS er karakteriseret ved forstyrrelser i ovulationen, forhøjede niveauer af androgener og/eller polycystiske ovarier (Viborg & Torup, 2013). Kvinder med PCOS har ofte uregelmæssige menstruationer, og der kan forekomme pauser uden blødning i op til 6-12 mdr. samt amenorré. De forhøjede androgenniveauer kan være til stor gene for kvinden, da det kan medføre svær acne og hirsutisme (ibid). De manglende ægløsninger kan medføre, at fertiliteten er nedsat eller helt ophævet, og mange kvinder bliver først diagnosticeret, når de forsøger at blive gravide og kommer i fertilitetsudredning (ibid). Ca. halvdelen af både normalvægtige og overvægtige kvinder med PCOS har insulinresistens (IR) (Haugaard, Vestergaard & Skouby, 2010). For at kompensere for IR, producerer betacellerne i pancreas mere insulin, hvilket fører til hyperinsulinæmi (HI). HI og IR menes at være årsag til den øgede sekretion af androgener, der blandt andet kan føre til infertilitet. Syntesen af det kønsbindende hormon globulin (SHBG) hæmmes ved HI, og grundet IR vil mængden af det luteiniserende hormon (LH) være lav. Hypofysen kompenserer ved at øge udskillesen af LH. Herved øges ratioen af LH og det follikelstimulerende hormon (FSH). Denne øgede LH/FSH ratio vil i samspil med den ændrede endokrine profil medvirke til, at der Side 27 af 73

dannes flere umodne follikler i ovarierne samt øge dannelsen af androgener i ovarierne (ibid). Figur 6: Karakteristiske metaboliske, kliniske og endokrine anormaliteter ved PCOS (Knudsen & Mattrup, 2009) Kulhydrat Som tidligere skrevet sættes fokus i bachelorprojektet på makronæringsstoffet kulhydrat. Når man ser på kulhydrater, er det ikke kun kvantiteten men også kvaliteten, der har betydning for stigningshastigheden i det postprandielle blodglukose (Schelde et al., 2011). Der skelnes mellem de simple (hurtige) og de komplekse (langsomme/fiberholdige) kulhydrater. De simple kulhydrater kan kendes ved, at de tilføjer glukose til blodbanen, hurtigere end insulin kan nå at fjerne det. Der kommer en høj blodglukose efterfulgt at en stor mængde insulin. Dette kan medvirke til en ustabil blodglukose. De komplekse kulhydrater er kendetegnet ved, at de tilføjer glukose til blodbanen i et sådant tempo, at insulin kan nå at følge med, og dermed undgår man høje blodglukosekoncentrationer efterfulgt af høje insulinniveauer i blodet. De komplekse kulhydrater medvirker til en mere stabil blodglukose (ibid). Glykæmisk indeks Begrebet glykæmisk indeks (GI) blev fremført i 1981 af Jenkins og medarbejdere (Hilsted, Borch-Johnsen & Christiansen, 2012). GI er et mål for kulhydraters evne til at hæve blodglukosen i timerne efter indtagelse (Astrup et al., 2011). Ti eller flere raske personer indtager en fødevare indeholdende 50 g tilgængeligt kulhydrat og derefter måles deres blodglukoseni- Side 28 af 73

veau over to timer (The University of Sydney A, 2014). Ved sammenligning af 50 g tilgængeligt kulhydrat fra en testfødevare med 50 g referencefødevare (hvidt brød eller glukose) finder man GI udtrykt i procent (ibid). Et æble har et GI på 40. Det vil sige, at et æble giver en blodglukoserespons over to timer, som svarer til 40 % af den stigning, den samme mængde referencefødevare ville give (ibid). GI angiver blodglukosestigningen over tid og er dermed et mål for den hastighed, én bestemt type kulhydrat udgiver glukose til blodet. Ifølge the University of Sydney, der løbende publicerer GI værdierne for diverse fødevarer, er referenceintervallerne (Glycemic Index Foundation, 2013 A ): Lavt GI 55 Middel GI = 56-69 Højt GI 70 Da mængden af indtagne fødevarer har en stor betydning for den postprandielle blodglukose, er der også kommet fokus på den totale mængde kulhydrat man indtager. Dette kaldes glykæmisk load og er beskrevet nedenfor. Glykæmisk load Glykæmisk load (GL), også kaldet glykæmisk belastning, er et mål, der kombinerer GI for et måltid med dets indhold af tilgængeligt kulhydrat (Hilsted, Borch-Johnsen & Christiansen, 2012). GL beregnes derfor som produktet af GI og kulhydrat og giver en indikation af, hvor meget glukose, der er til rådighed som energi efter et måltid rigt på kulhydrat. The University of Sydney sætter referenceværdien for GL til at være (Glycemic Index Foundation B, 2013): Lavt GL 10 Middel GL: 11-19 Højt GL 20 Anvendelse af GI og GL skal bruges med omtanke og kan være vanskelig at bruge i praksis. Forarbejdning, tilberedning og modenhed har betydning for både GI og GL (Hilsted, Borch- Johnsen & Christiansen, 2012). Samtidig kan det være individuelt, hvordan GI værdierne passer for den enkelte. Yderligere findes der ikke GI på alle tilgængelige fødevarer, og værdierne Side 29 af 73

kan desuden variere lande imellem. Insulin Insulin er et hormon, der tilhører gruppen peptidhormoner og er opbygget af to polypeptider (Berg, Tymoczko & Stryer, 2012). Insulin syntetiseres i betacellerne i pancreas langerhanske øer. Insulin udskilles, hvis blodets glukosekoncentration stiger for eksempel efter indtagelse af et kulhydratrigt måltid. Insulin skal bidrage til transporten af glukose over cellemembranen i musklerne. Transporten af glukose kan ikke ske ved simpel diffusion på grund af glukosemolekylets struktur og størrelse. Glukoseoptagelsen i cellerne kræver, at insulin er til stede, da insulin binder sig til receptorerne og ved hjælp af enzymer aktiveres de glukosetransportører (GLUT4), der skal transportere glukosen fra blodbanen over cellemembranen (Bidstrup et al., 2009). Samlet set er insulins væsentligste virkninger på kroppen at: Regulere koncentrationen af blodglukosen. Øge mængden af glykogen i muskel- og leverceller. Øge proteinsyntesen på grund af insulins anabolske effekt. Øge kroppens triglycerider i fedtcellerne (ibid). Insulindannelse Glukose kommer ind i beta-cellerne i pancreas gennem glukosetransportør GLUT2. Denne transportør vil kun tillade glukose at komme ind i cellen, hvis der er rigelige mængder af glukose i blodbanen. Således sikres det, at insulin kun udskilles, når koncentrationen af glukose i blodet er højt, eksempelvis efter et måltid. Under normale omstændigheder vil betacellerne i pancreas syntetisere store mængder proinsulin. Dette proinsulin foldes i det endoplasmatiske reticulum (ER) og omdannes til insulin, der pakkes i vesikler til sekretion. Efterhånden som insulinresistens udvikles i muskler, vil betacellerne respondere ved at syntetisere mere insulin for at imødekomme resistensen. Muligheden for, at ER kan folde og syntetisere proinsulin til insulin, kan blive nedsat, hvis ER ikke kan følge med. Denne tilstand kendes som ER stress, og det ufoldede eller misfoldede Side 30 af 73

protein akkumulerer (ibid). Dette kan på sigt føre til type 2 diabetes, hvilket kvinder med PCOS har en øget risiko for i forhold til den generelle befolkning (Marsh et al., 2010). Insulinresistens Insulinresistens beskrives som et stadie, hvor målcellerne ikke responderer optimalt på den mængde insulin, der er i kroppen. Insulinresistens er normalt karakteriseret ved hyperinsulinæmi (HI). Selvom moderat HI ofte er veltolereret på kort sigt, vil kronisk HI muligvis bidrage til forværring af insulinresistensen og hermed bidrage til ødelæggelse af betacellerne i pancreas, hvilket kan føre til diabetes (Lee & White, 2004). Insulinresistens og grunden hertil er kompleks, da der er mange muligheder, hvorfor kroppen kan blive insulinresistent. Overvægt er den hyppigste årsag, da en øget fedtmasse er associeret med nedsat antal af insulinreceptorer. Ved overvægt prøver kroppen at kompensere for den store mængde fedt ved at forbrænde det. Fedtvævet kan dog blive så stort, at kroppen ikke længere kan nedbryde det, da processerne ikke kan følge med. Fedtet vil derfor komme over membranen og ud i cytoplasmaet. Dette vil resultere i, at de enzymer, der skal bidrage med aktiveringen af glukosetransportør (GLUT4) bliver hæmmet (Berg, Tymoczko & Stryer, 2012). Da bachelorprojektet omhandler normalvægtige kvinder med PCOS kan det antages, at overvægt ikke nødvendigvis er skyld i den øgede insulinresistens. Dog in mente, at normalvægtige kvinder med PCOS har større fedtaflejring på maven sammenlignet med raske normalvægtige kvinder (Gambineri, 2002, Tsai et al., 2013). Denne fedtaflejring er metabolisk aktiv, da adipocytterne producerer to hormoner (RBP4 og resistin), der fremmer insulinresistensen. Det er dog uklart, hvorfor adipocytterne udskiller hormonerne, men en hypotese er, at kroppen vil kompensere for hypoglykæmi ved eventuel faste (Berg, Tymoczko & Stryer, 2012). En anden mulighed kan være fejl i GLUT4, der er hovedtransportøren af glukose og hermed bidrager til insulinresistens. Insulin og insulin like growth factor 1 (IGF1) er vigtige regulatorer i ovariefunktionen, og det menes, at insulinresistens og hyperinsulinæmi er skyld i hyperandrogenismen, der er et symptom ved PCOS (Olatunbosun et al., 2013). Hvorfor normalvægtige kvinder med PCOS kan være insulinresistente er endnu ikke konkluderet. Side 31 af 73

Hyperinsulinæmi Hvis insulinresistensen stiger, svækkes kroppens evne til at optage glukose gennem GLUT4, som skrevet tidligere. Kroppen vil kompensere for den manglende optagelse ved at øge produktionen af insulin i pancreas. Dette resulterer i hyperinsulinæmi. Det er velkendt, at normalvægtige kvinder med PCOS har insulinresistens og i den forbindelse ses ofte HI (Marsh et al., 2010, Tsai et al., 2013). HI resulterer i flere ubalancer i kroppen, der har betydning for kvinderne. Ved HI bliver leveren forstyrret i produktionen af SHBG, hvilket resulterer i, at SHBG falder, og androgenniveauet stiger. Forhøjet insulinniveau i blodet bidrager også til en øget androgenkoncentration, da insulin stimulerer ovariet til at øge produktionen (Institut for Rationel Farmakoterapi, 2007). Analyse og diskussion Formålet med litteraturstudiet i dette bachelorprojekt er at undersøge effekten af en diæt med lavt GI og/eller lavt kulhydratindhold (<45 E%) på insulinsensitiviteten hos kvinder med PCOS (BMI <25 kg/m 2 ). Følgende afsnit vil omhandle et resumé af de fem inkluderede artikler samt en sammenfatning, analyse og diskussion af disse. Resumé Marsh et al., 2010 Formålet med dette RCT studie var at sammenligne to diæter med samme makronæringsindhold og fiberindhold, hvor kulhydraterne enten var lavt GI eller moderat til højt GI. Hypotesen var, at uanset vægttab ville en diæt med lavt GI forbedre insulinsensitiviteten samt være mere effektiv end en konventionel fedtfattig, fiberrig diæt (CHD) i forhold til at reducere risikofaktorer som hjertekarsygdomme og type 2 diabetes. Studiet varede 12 mdr. eller indtil et vægttab på 7 % var opnået. Deltagerne var kvinder med PCOS i alderen 18-40 år opdelt efter BMI <30 eller 30 kg/m 2 og brug af Metformin. De to diætgrupper blev sammenlignet ved baseline, hvor p-værdien indikerede, at grupperne var statistisk ens. Diæterne var energireducerede, fedtfattige, lave på mættet fedt samt havde et moderat til højt fiberindhold. Side 32 af 73

Lav GI-diæt: Kulhydrat 50 E%, protein 23 E%, fedt 27 E%, fibre 34 g, GI = 40 %, GL = 74 g. CHD: Kulhydrat 50 E%, protein 23 E%, fedt 27 E%, fibre 32 g, GI = 59 %, GL = 109 g. En klinisk diætist fulgte jævnligt alle deltagere (ugentlig eller hver anden uge de første 4-6 uger og herefter hver 2-4 uge) enten ved personligt fremmøde eller via telefon- /mailkorrespondance. Ved hver kontrol blev de vejet. Ordet GI blev ikke nævnt for deltagerne, i stedet blev diæterne kodet med farverne rød eller blå. Deltagerne blev informeret om, at studiet skulle sammenligne to sunde, fedtfattige diæter, som kun varierede i kulhydrattyper. Der blev blandt andet målt fastende glukose, fastende insulin og insulinsensitivitet, samt BMI blev beregnet. Resultaterne viste signifikant stigning i insulinsensitivitet (P <0,01) som følge af Lav GI-diæt. Douglas et al., 2006 Formålet med dette cross-over studie var at afgøre, hvorvidt en eukalorisk diæt enten med højt monoumættet fedtindhold eller lavt kulhydratindhold ville øge insulinsensitiviteten og nedsætte insulinkoncentrationen i blodet sammenlignet med en standard diæt hos kvinder med PCOS. Studiet varede 90 dage opdelt i tre diætperioder af 16 dage med en wash-out periode på tre uger mellem hver diætperiode. Deltagerne var kvinder med PCOS i alderen 19-42 år med BMI på 24-37 kg/m 2. Deltagerne blev fordelt til en af følgende tre grupper: 1) Low CHO MUFA STD 2) Low CHO STD MUFA 3) MUFA Low CHO STD Low CHO: Kulhydrat 43 E%, protein 15 E%, fedt 45 E% (PUFA 17 E%, MUFA 18 E%) STD: Kulhydrat 56 E%, protein 16 E%, fedt 31 E% (PUFA 10 E%, MUFA 13 E%) MUFA: Kulhydrat 55 E%, protein 15 E%, fedt 33 E% (PUFA 6 E%, MUFA 17 E%) Side 33 af 73

Compliance blev vurderet ud fra vejning efter hver diætperiode samt gennem urinprøver, og den kliniske diætist skulle kontaktes, hvis der var vægttab eller vægtøgning på mere end 2,2 kg. Der blev blandt andet målt på fastende insulin og AIRg. Resultaterne viste signifikant fald i fastende insulin og AIRg efter alle tre diæter sammenlignet med baseline (henholdsvis P = 0,03 og 0,04). Der var signifikant større fald i fastende insulin, hvis man sammenlignede Low CHO og STD (P <0,05). Goss et al, 2014 Formålet med dette cross-over studie var at afgøre, hvorvidt en diæt til kvinder med PCOS med nedsat kulhydratindhold ville reducere det totale og regionale adipøse væv under vægtvedligeholdelse og om ændringer i fedtvævet ville associeres med lavere postprandielle insulinkoncentrationer. Deltagerne i studiet var 30 kvinder med PCOS, defineret ud fra NIH kriterierne, med en alder på 31 ± 5,8 år og BMI på 31,8 5,7 kg/m 2. Studiet varede i 20 uger. Deltagerne blev blinded, og rækkefølgen af diæterne blev fordelt via randomisering, således at halvdelen af kvinderne startede på den kulhydratreducerede diæt og de resterende kvinder startede på standarddiæten. Efter en diætperiode på otte uger havde kvinderne fire ugers wash-out periode, hvorefter de startede på modsatte diæt. 1) Kulhydratreducerede diæt Wash-out STD 2) STD Wash out kulhydratreducerede diæt Den kulhydratreducerede diæt bestod af 41 % kulhydrat, 19 % protein og 40 % fedt, GI ca. 50 % STD bestod af 55 % kulhydrat, 18 % protein og 27 % fedt, GI ca. 60 %. Der blev målt kropssammensætning ud fra en CT scanning. Der blev yderligere målt insulin- og glukosekoncentration i forbindelse med et testmåltid. Resultaterne viste et signifikant fald i fedtmasse som følge af både STD og den kulhydratreducerede diæt (henholdsvis P <0,05 og <0,001). Som følge af den kulhydratreducerede diæt var tabet af fedtmasse signifikant større sammenlignet med STD efter justering for total fedtmasse og forandringer i fedtfri masse ved baseline (P <0,05). Tabet af fedtmassen ved Side 34 af 73

hjælp af den kulhydratreducerede diæt var associeret med lavere insulin AUC under testmåltidet (P <0,05). Denne association sås ikke ved STD. Gower et al., 2013 Denne artikel er udarbejdet over samme studie som Goss et al., 2014, men formålet varierede, da man her ønskede at undersøge effekten af de to eukaloriske diæter i forhold til blandt andet betacellerespons og insulinsensitivitet hos kvinder med PCOS. Hypotesen var, at en kulhydratreduceret diæt ville forbedre ovenstående målinger i forhold til en standard diæt. Deltagerne fik al mad leveret gennem hele interventionsperioden. Der blev blandt andet målt på insulinsensitivitet, betacellerespons, fastende glukose og fastende insulin. Resultaterne viste et signifikant fald i insulinresistens (P <0,001), fastende glukose (P <0,01) og fastende insulin (P <0,001) som følge af den kulhydratreducerede diæt. Derudover resulterede den kulhydratreducerede diæt i en signifikant øgning i insulinsensitivitet (P <0,05) og betacellerespons (P <0,001). Barr et al., 2013 Formålet med dette cross-over studie var at afgøre effekten af en isokalorisk lav GI diætintervention på insulinsensitiviteten hos kvinder med PCOS, samt hvordan det ville påvirke kropskomposition og makronæringsstofindtag. Studiet varede 36 uger fordelt på tre perioder: 1) Uge 0-12: Habituel diæt 2) Uge 12-24: Lav GI diæt 3) Uge 24-36: Periode uden intervention, hvor deltagerne kunne vende tilbage til habituel diæt, hvis de havde ønske om dette. Deltagerne var kvinder med PCOS i alderen 31,5 6,9 år og BMI 29 5,9 kg/m 2. En klinisk diætist informerede deltagerne omkring lavt GI, og de fik udleveret informations-, opskriftsbog samt fødevarer med lavt GI. Der blev ikke givet information omkring indtag af fedt og protein, og deltagerne skulle bevare det nuværende niveau af fysisk aktivitet. Der blev blandt andet målt antropometriske data, fastende glukose, fastende insulin, insulinsensitivitet og GI/GL. Resultaterne viste signifikant øgning i insulinsensitiviteten under lav GI diæt (P =0,03), signifikant fald i GI under diætinterventionen (P <0,001) og signifikant fald Side 35 af 73

i indtaget af mættede fedtsyrer (P =0,03). Studiedesign Alle de inkluderede studier indgår under kategorien RCT, som nævnt i metodeafsnittet har et højt evidensniveau. Marsh et al., 2010 har et traditionelt RCT design, hvor de resterende er cross-over studier. Af de tre cross-over studier er to ikke-randomiserede (Barr et al., 2013 og Douglas et al., 2006). Goss et al., 2014 og Gower et al., 2013 omhandler samme studie, og dette er et randomiseret cross-over. Som nævnt i metodeafsnittet er randomisering muligvis ikke en nødvendighed i et crossover studie, for eksempel Barr et al., 2013, hvor der kun er en diætintervention, og stikprøven derfor fungerer som interventions- og kontrolgruppe. Når der inddrages flere diæter er det en styrke at randomisere deltagerne i cross-over studiet som er tilfældet i Goss et al., 2014/Gower et al., 2013. Her falder evidensniveauet en smule i Douglas et al., 2006, hvor randomiseringen ifølge artiklen ikke var mulig grundet gennemførelsesproblemer. Forsøgspersoner Marsh et al., Antal rekrutteret 2010 Douglas et al, 2006 Goss et al., 2014/Gower et al., 2013 Barr et al., 2013 I alt 96 15 30 26 167 Drop-outs 47 4 7 5 63 Antal gennemført 49 11 23 21 104 Tabel 1: Oversigt over antal deltagere og drop-outs i inkluderede studier Ovenstående tabel viser at ca. 62 % af de rekrutterede deltagere til alle fire studier gennemførte. Deltagernes alder varierede fra 18-42 år, hvilket man bør være opmærksom på, da der er fysiologiske og anatomiske forskelle på at være 18 og 42 år. Side 36 af 73

I Marsh et al., 2010 var alle deltagere overvægtige, hvilket kan være et problem i forhold til problemformuleringen. 40-50 % opnåede dog ikke et vægttab på over 5 %, og resultaterne af den lavglykæmiske diæt formodes derfor udelukkende ikke at skyldes vægttab. I Douglas et al., 2006, Goss et al., 2014/Gower et al., 2013 var deltagerne både normalvægtige og overvægtige. Inklusionskriterier var BMI 24-37 kg/m 2, men eftersom diæterne havde et eukalorisk design, er resultaterne stadig anvendelige i forhold til problemformulering. I Barr et al., 2013 havde 24 % af deltagerne et BMI <25 kg/m 2, og samtidig var diæterne designet til vægtstabilitet, så på trods af at studiet også omhandlede overvægtige, findes det stadig relevant på grund af vægtvedligeholdelse. Studielængde Marsh et al., 2010 varede 12 måneder eller indtil vægttab på 7 % var opnået. Douglas et al., 2006 varede 90 dage (diætperioder på 16 dage og wash-out periode på tre uger). Goss et al., 2014/Gower et al., 2013 varede 20 uger (diætperioder på otte uger og wash-out på fire uger), og Barr et al., 2013 varede 36 uger (diætperiode på 12 uger). En kort interventionsperiode kan være et problem i forhold til, at virkningen af diæten kan være svær at vurdere på kort sigt. Samtidig kan en kort wash-out periode også gøre det problematisk, hvis effekten af den tidligere diæt ikke når at fortage sig før opstart på ny diætperiode. Frafald De inkluderede studier har sammenlagt et frafald på ca. 38 %, hvilket kan give bias i resultaterne. Ved et stort frafald skal man som nævnt i metodeafsnittet sikre sig, at den resterende del af deltagerne stadig udgør en repræsentativ del af populationen. Hvorvidt frafaldet har betydning for resultaterne diskuteres i afsnittet fejlkilder og bias. Compliance I Marsh et al., 2010, blev deltagerne fulgt af en klinisk diætist samt fik tilsendt motivationsmails med menuer, indkøbslister med mere. Samtidig skulle der føres kostdagbøger, og del- Side 37 af 73

tagerne blev kontrolvejet ved hvert besøg hos den kliniske diætist. Desuden fik deltagerne udleveret fødevarer, der matchede den pågældende diæt. I Douglas et al., 2006 blev compliance målt gennem vejning og urinprøver. Hvis deltagerne tabte eller øgede deres vægt med mere end 2,2 kg, skulle den kliniske diætist kontaktes. Desuden blev maden leveret under interventionen. I Goss et al., 2014/Gower et al., 2013 blev compliance målt gennem kostdagbøger samt kontrolvejning. Derudover fik de al mad udleveret i diætperioden. I Barr et al., 2013 modtog deltagerne diætvejledning hos en klinisk diætist omkring lavt GI. De fik desuden udleveret en informationsbog om GI og opskriftbøger herom. Herudover var der gruppeundervisning. Fødevarer med lavt GI blev udleveret, og ugentlige motivationsmails blev tilsendt. God compliance i et studie er i høj grad med til at mindske bias. Hvis deltagerne ikke følger den diæt, de er blevet tildelt, vil sammenhængen mellem diæt og resultater blive undervurderet (Vallgårda & Koch, 2011). At deltagerne får nogle fødevarer leveret i studierne er med til at sikre, at de overholder diæten i højere grad, end hvis de selv stod for indkøb. En ulempe ved levering af fødevarer kan være, at det får betydning for generaliserbarheden, da en omlægning af livsstil til den pågældende diæt vil indebære, at kvinderne selv skal anskaffe sig fødevarerne og forholde sig til de problematikker, der hører med hertil. Kostdagbøger kan give et godt indblik i hvor høj grad, diæten følges. Dog er der risiko for fejlrapporteringer, når det er deltagerne selv, der udfylder kostdagbøgerne. Fejlrapporteringerne er ikke nødvendigvis bevidste, men kan let opstå, da der eksisterer individuelle syn på, hvad der er relevant at notere. Samtidig vil nogle deltagere muligvis også under- eller overrapportere for at udvise god compliance. At interventionen foregår i eget hjem er også med til at højne compliance, da deltagerne i højere grad kan bevare en normal hverdag. På den anden side kan det på denne måde være svært for forskerne at kontrollere deltagernes compliance. Samtidig er det også i hverdagen i eget hjem, at fristelserne forekommer og udfordringer i forhold til at bevare motivationen opstår. På dette punkt kan det være en fordel, at forskerne tilsender motivationsmails til deltagerne. Om mails som motivationsbrev er den rette kommunikationsform kan diskuteres. Hos nogle vil de muligvis ikke blive åbnet eller sorteret fra som spam. Hvis mails i stedet Side 38 af 73

blev sendt som fysisk post, var der måske større sandsynlighed for at det blev læst og eventuelt hængt op. Men dette er individuelt og derfor uvist, hvad deltagerne foretrækker. Diætvejledning hos en klinisk diætist, som er tilfældet i Marsh et al., 2010 og Barr et al., 2013, er også med til at højne compliance, da der på denne måde gives individuel rådgivning ud fra deltagernes madvaner og behov. Dog bør man være opmærksom på, at samme information gives til alle deltagere for at mindske bias. Hvis flere kliniske diætister er del af rådgivningen, kan de forskellige formidlingsmetoder muligvis give en skævvridning af resultaterne. Fejlkilder og bias Generelt ses et stort frafald i de inkluderede studier, især Marsh et al., 2010, hvor frafaldsprocenten er helt oppe på 49 %. I de øvrige studier ses generelt et frafald på 20 %. Et frafald på 5 % regnes ikke for at kunne skævvride resultaterne, men et frafald på 20 % kan give bias (Kliniske retningslinjer, 2004). Store frafald behøver nødvendigvis ikke at føre til en forkastelse af resultaterne, men nærmere en nedgraduering (ibid.). De store drop-outs kan skyldes lange interventionsperioder, for eksempel 12 mdr. i Marsh et al., 2010. I Barr et al., 2013 er drop-out lavest med 19 % på trods af en interventionsperiode på 36 uger. Dette kan skyldes, at deltagerne ikke skulle ændre så meget ved deres kostvaner. Generelt for studierne er (undtagen Marsh et al., 2010), at stikprøverne er små, og man kan derfor diskutere, om resultaterne er generaliserbare i forhold til den undersøgte population. Stort frafald samt små stikprøver i en undersøgelse kan give selektionsbias, da det ofte medfører, at de, der deltager, afviger for meget fra dem, der ikke deltager i studiet. I så fald vil det medføre en skævvridning af resultatet, da den ikke vil kunne overføres direkte til den population, studiet omhandler (Vallgårda & Koch, 2011). I tre ud af fire studier (Marsh et al., 2010, Goss et al., 2014/Gower et al., 2013 og Barr et al., 2013) anvendes kostdagbøger til registrering af indtag samt til vurdering af compliance. Dette kan være en god måde at kontrollere deltagerne på, men samtidig en bias, da der kan forekomme fejlrapporteringer. Problemformuleringen i dette bachelorprojekt omhandler, hvordan lavt GI og/eller lavt kulhydratindtag kan påvirke den metaboliske profil hos normalvægtige kvinder med PCOS. Side 39 af 73

Forskning viser, at et vægttab på 5-10 % forbedrer insulinsensitiviteten, og det er derfor vigtigt at være opmærksom på resultater, der kan være påvirket af vægttab (Hilsted, Borch- Johnsen & Christiansen, 2012). Dette er især et problem i Marsh et al., 2010, hvor flere af deltagerne opnår et vægttab på over 5 %. Dog opnår ca. halvdelen af deltagerne ikke dette vægttab, og resultaterne i forhold til insulinsensitiviteten kan derfor stadig anses at skyldes lavt GI. I de resterende tre studier er designet eukalorisk, og målet er derfor at undgå vægttab. På trods af dette ses et lille vægttab (maks. 2 kg), og man kan derfor ikke udelukke, at dette påvirker resultaterne. I Douglas et al., 2006 er vægttabet størst (900 g) ved følge af Low CHO-diæten, men dette kan forsvares ved at et nedsat kulhydratindtag kan give væsketab (Geisler & Powers, 2011, Kristiansen & Larsen, 2011). Problemformuleringen omhandler normalvægtige kvinder med PCOS, men størstedelen af deltagerne i de inkluderede studier er overvægtige, hvilket i sig selv er en bias, da det kan skævvride resultatet i bachelorprojektet. I Barr et al., 2013 skelnes der ikke mellem slanke og overvægtige i resultaterne. Udregning af de inkluderede kvinders energibehov er ikke transparent i alle studier. I Goss et al., 2014/Gower et al., 2013 udregnes energibehovet ved hjælp af indirekte kaloriemetri, hvor de i Douglas et al., 2006 benytter Harris Benedict. Der kan stilles spørgsmålstegn ved, om Harris Benedict formlen er den rette til udregning af kvinders energibehov, når kvindernes BMI ligger mellem 24-37 kg/m 2. I Marsh et al, 2010 er metoden til udregning af energibehovet ikke udspecificeret, og i Barr et al., 2014 udregnes energibehovet ikke, da kvinderne skal bibeholde deres daværende kost, dog med få ændringer i kulhydrattypen. Om kvindernes daværende kost var isokalorisk er uvis og undersøges ikke i studiet. Side 40 af 73

Studie Varighed diætperiode Varighed wash-out periode Marsh et al., 2010 12 måneder - Douglas et al., 2006 3 x 16 dage 3 uger Goss et al.,2014/gower et al., 2 x 8 uger 4 uger 2013 Barr et al., 2013 12 uger - Tabel 2: Oversigt over diæt- og wash-out perioder Diætperioderne varierer studierne imellem. I et studie (Douglas et al., 2006) er diætperioderne på 16 dage, og man kan diskutere, hvorvidt det er for kort tid til at kunne konkludere noget signifikant på resultaterne på lang sigt. Randomisering af deltagerne i et studie er med til at højne validitet og reliabilitet. I flere af studierne er deltagerne ikke randomiseret. Det skal dog nævnes, at i nogle cross-over studier, for eksempel Barr et al., 2013, hvor deltagerne kun gennemgår en diætintervention, er randomisering ikke nødvendig, da de her fungerer som deres egen kontrolgruppe. I Douglas et al., 2006 oplyses, at randomisering ikke var muligt grundet gennemførelsesproblemer. Dette er en bias, da det kan påvirke resultaterne. Samtidig ville validiteten i dette studie være blevet højnet, hvis der havde været flere sammensætninger af diætperioderne og dermed flere grupper. I Marsh et al., 2010 er deltagerne randomiserede, men dette er ikke sket ved hjælp af en computer, og der kan på denne baggrund opstå bias. I dette bachelorprojekt er et inklusionskriterie, at studierne skulle være fra den vestlige verden, da denne levestil kommer nærmest den danske. Her er det dog vigtigt at være opmærksom på, at der i flere af studierne (Douglas et al., 2006, Goss et al., 2014/Gower et al., 2013 og Barr et al., 2013) er blandet etnicitet. Dette kan påvirke resultaterne, da det ikke kan udelukkes, at genetik spiller en rolle for de metaboliske processer, der undersøges. Man må dog antage, at selvom der eksisterer blandet etnicitet i studierne, lever de alle i den vestlige verden og har derfor muligvis påtaget sig vestlig levestil. Samtidig er det vigtigt at have in mente, at der stadig kan eksistere forskelle indenfor den vestlige verden. Dansk levevis og amerikansk levevis kan således ikke direkte sammenlignes, og dette kan påvirke reproducer- Side 41 af 73

barheden af studierne, hvis de skal overføres til Danmark. I Marsh et al., 2010 oplyses der ikke, hvordan etniciteten er fordelt i stikprøven. Indtaget af fibre i de forskellige diætsammensætninger er relevant at vurdere i forhold til resultaterne. Fibre er med til at forsinke absorptionen af glukose fra tyndtarmen (Jørgensen & Holmquist, 2011). Det er derfor vigtigt, at fiberindholdet ikke varierer for meget mellem for eksempel STD og Low CHO-diæt. I Marsh et al., 2010 er fordelingen af fibre ligelig. I Douglas et al., 2006 når Low CHO-diæten op på 29 g fibre, hvor STD har 27 g og MUFA 24 g. Forskellen her er lille, men vigtig at være opmærksom på. Ved Goss et al., 2014/Gower et al., 2013 svinger fiberindtaget ved 1800 kcal/dag ved STD fra 18 g/dag til hos Low CHO 22 g/dag. Ved 2500 kcal/dag er fiberindtaget ved STD 23 g/dag og ved Low CHO 31 g/dag. Dette kan være en bias, da et så stort udsving i fibre kan påvirke resultaterne. I Marsh et al., 2010 bruges en intention-to-treat analyse. Der oplyses desuden, at denne analyse bruges på de primære outcomes, som er vægttab, men ikke på de sekundære outcomes som blandt andet er måling af insulinsensitivitet. Det er derfor vigtigt at være opmærksom på, at vægttabet i studiet reelt kan være større, da alle drop-outs også er inkluderet i beregningerne. Studiet oplyser dog også vægttab på de, der gennemførte. I Marsh et al., 2010 får nogle af deltagerne Metformin. Her er det vigtigt at være opmærksom på, hvordan det kan påvirke resultatet. Metformin forbruget er dog nøje kontrolleret og antallet af deltagere, der bruger Metformin er ligelig fordelt mellem diætgrupperne. Indtaget svinger fra 1000-1500 mg, og det kan være en fejlkilde, da man ikke kender den enkeltes respons på præparatet. I Barr et al., 2013 var de rekrutterede kvinder muligvis diagnosticeret ud fra heterogene diagnosekriterier, hvilket kan være ensbetydende med en skævhed i resultatet. Derudover skulle kvindernes egen praktiserende læge bekræfte diagnosen ved hjælp af et udelukkelsessystem, uden yderligere kritisk vurdering fra forskerne. Hvilket udelukkelsessystem, der blev anvendt, er uvist. En confounder i samme studie er yderligere, at indtaget af mættet fedt blev reduceret i interventionsdiæten, hvilket i sig selv kan bidrage til en øgning i insulinsensitiviteten frem for selve reduceringen af GI (Geisler & Powers, 2011). I Marsh et al., 2010 blev deltagerne opfordret til 30 min. motion, gerne dagligt ved moderat intensitet samt 10.000 skridt. Skridt blev målt ved hjælp af skridttæller, og der var ikke no- Side 42 af 73

gen signifikant forskel på skridt imellem grupperne ved baseline og under studiet. Det er ikke oplyst, hvordan de 30 min. motion blev monitoreret, men eftersom det burde give udslag på skridttælleren, må man antage, at mængden af motion ikke er blevet øget under studiet sammenlignet med baseline. I Goss et al., 2014/Gower et al., 2013 blev deltagerne opfordret til at bibeholde deres vanlige fysiske aktivitetsniveau, som maks. måtte være to timer/uge. Det er ikke oplyst, hvorvidt dette blev kontrolleret. I Douglas et al., 2006 skulle deltagerne bevare deres vanlige fysiske aktivitetsniveau, som maks. måtte være 30 min./dag. Det er ikke oplyst, hvordan dette blev kontrolleret. I Barr et al., 2013 blev deltagerne opfordret til at opretholde deres daværende aktivitetsniveau. Der blev udfyldt et spørgeskema i forhold til fysisk aktivitet, men artiklen oplyser, at dette ikke blev vurderet yderligere. Dermed måles kun subjektivt på aktivitetsniveau og ikke objektiv gennem for eksempel accelerometri. Artiklen nævner selv, at dette kunne være interessant at inddrage i fremtidige studier, da det kan være en confounder. Når den fysiske aktivitet ikke bliver kontrolleret, kan der opstå confounders, da en øget fysisk aktivitet sammenlignet med baseline kan påvirke resultaterne og være medvirkende til en øget insulinsensitivitet (Berg, Tymoczko & Stryer, 2012). Samtidig kan en grænse på maks. 30 min/dagligt stadig gøre en stor forskel hos en person, der hidtil har været fysisk inaktiv. At deltagerne bliver opfordret til at opretholde vanligt aktivitetsniveau, er ikke nødvendigvis ensbetydende med, at de gør dette og en bedre kontrol havde været at foretrække, især hvis man tager højde for den positivistiske tilgang, studierne ellers har. De holder fokus på indsamling af objektive målbare data, for eksempel gennem blodprøver og kostdagbøger. Men når aktivitetsniveauet ikke måles, kan det påvirke verificeringen af studiets hypotese. Validitet og reliabilitet For at vurdere om de inkluderede studier er reproducerbare ses på antallet af deltagere. Størstedelen af studierne har en forholdsvis lille stikprøve, og kun Marsh et al., 2010 har et deltagerantal på over 40. Et problem ved de små stikprøver er, at de muligvis ikke udgør en repræsentativ del af populationen, som ønskes undersøgt. Samtidig er der i alle studier et stort frafald af deltagere. Side 43 af 73

I tre ud af fire studier tydeliggøres der, hvordan deltagerne er rekrutteret. I Goss et al., 2014/Gower et al., 2013 oplyses det ikke, hvorledes rekrutteringen af deltagerne er sket. Dette er en bias, hvis man ser på studiets generaliserbarhed. Inklusions- og eksklusionskriterier er nøje beskrevet i alle studier, undtagen Goss et al., 2014. En detaljeret udvælgelsesproces er med til at højne den interne og eksterne validitet samt reliabiliteten (Thisted, 2010). Som nævnt i afsnittet om bias har randomisering også stor betydning for validiteten og reliabiliteten af et studie, hvilket især bliver et problem i Douglas et al., 2006, hvor deltagerne ikke bliver randomiseret. Validiteten i studierne højnes af en udførlig referenceliste med et bredt udvalg af forskning lavet af andre forfattere end de, der indgår i det pågældende studie. Dette er tilfældet for alle de inkluderede studier. Målemetoderne, der anvendes i studierne, er præcis beskrevet og er dermed med til at gøre resultaterne transparente og reproducerbare. Studierne tydeliggør p-værdi samt hvilke analysemetoder, der anvendes for at sammenligne resultaterne statistisk. Resultater I nedenstående resultatafsnit fokuseres på de resultater, der har relevans for bachelorprojektets problemformulering. Der ses en tendens til, at insulinsensitiviteten forbedres som følge af lavt GI diæter (Marsh et al., 2010, Gower et al., 2013 og Barr et al., 2013). Yderligere ses en tendens til fald i fastende insulin som følge af lav kulhydratdiæt (Douglas et al., 2006 og Gower et al., 2013). Det studie, der giver flest signifikante resultater er Goss et al., 2014/Gower et al., 2013, hvor der både ses stigning i insulinsensitivitet, betacellerespons samt fald i insulinresistens, fastende glukose, fastende insulin, fedtmasse og insulin AUC efter testmåltid. Dette kan muligvis forklares ved, at studiet kombinerer både en lav GI diæt med lavt kulhydratindtag (41 E%). Side 44 af 73

Delkonklusion Når der tages højde for de nævnte bias er det ikke muligt at konkludere noget evidensbaseret i forhold til problemformuleringen. Der ses en tendens til, at henholdsvis et lavt kulhydratindtag og/eller lavt GI kan forbedre fastende insulin samt insulinsensitivitet. For at kunne konkludere noget evidensbaseret, kræves der flere studier på området, hvor der særligt fokuseres på kvinder med PCOS og BMI <25 kg/m 2. KISS-kost I denne del af bachelorprojektet vil KISS-kosten præsenteres, og efterfølgende vil en analyse og diskussion af relevante kilder, der lægger til grund for KISS-kosten, foretages. Teori KISS-kost står for Klinisk InSulin Sænkende kost og er udarbejdet af gynækolog Bjarne Stigsby (Gynækologisk Klinik Taastrup A, u.å.) 4. Han har udgivet to bøger Spis dig gravid (Stigsby & Hartvig, 2014) og Spis dig Rask (Stigsby & Juul, 2012) i samarbejde med henholdsvis Charlotte Hartvig og Hanne Juul, der begge er kliniske diætister. Et mål i KISS-kosten er, at fordelingen af kalorier skal være ligelig mellem de tre makronæringsstoffer (1/3 fra henholdsvis kulhydrat, protein og fedt). Fokuspunktet er specielt, at kulhydrat ikke må overstige 1/3 af energien i måltidet, da disse påvirker blodglukosen mest og dermed insulinudskillelsen. Det skal tilstræbes, at hvert måltid balancerer kalorierne efter ovenstående fordeling, men hvis man eksempelvis skal have to retter, hvor hovedretten bliver domineret af proteiner, kan man kompensere ved at lade desserten bestå af kulhydrater og fedt (Stigsby & Juul, 2012). 5 Sukkerindeks (SI) Udover fordelingen af makronæringsstoffer har KISS-kosten yderligere fokus på kvaliteten og kvantiteten af kulhydrat. Kvaliteten af kulhydrater uddybes og opdeles i forhold til langsomme og hurtige kulhydrattyper. 4 http://www.gynklinik.dk/menu.asp?pageid=74 5 Spis dig rask. Side 45 af 73

Kulhydraternes kvalitet kan læseren finde hjælp til bagerst i bogen, hvor Bjarne Stigsby har opstillet en tabel over diverse fødevarers GI, GL og SI. GI-værdierne er baseret på the University of Sydneys database, dog med enkelte skønnede værdier. GL udregnes ud fra GIværdierne. Bjarne Stigsby udregner GL som GL = GI x KT/50, hvoraf KT er det tilgængelige kulhydrat i en given fødevare, eksempel KT = kulhydrat minus fibre i 100 g af fødevaren (ibid). Han gør læseren opmærksom på, at GL værdierne i bøgerne er baseret på en portionsstørrelse svarende til 100 g. For at læseren ikke skal forholde sig til både GI og GL, har han udarbejdet sukkerindekset. Dette indeks giver, ifølge Bjarne Stigsby, et mål for blodsukkerpåvirkningen ved indtagelse af 100 g af den pågældende fødevare. Han påpeger, at læseren helst skal undgå eller kun indtage en lille mængde af de kulhydrater, der har SI >55, hvor et moderat indtag af kulhydrater med SI mellem 40-55 er acceptabelt og helst skal læseren spise de kulhydrater, der har SI <40. SI udregnes via følgende formel: SI=max{GI;GL}, det vil sige, at det største tal af GI eller GL bruges som SI (ibid). Analyse og diskussion af KISS-kosten I dette afsnit findes en analyse af evidens og referencer bag Spis dig Gravid og Spis dig rask. I forbindelse med analysen er der foretaget en systematisk gennemgang af referencelisterne i de pågældende bøger. Her blev taget højde for, hvilke kilder, der havde relevans for problemformuleringen, og nedenstående flowcharts blev udarbejdet: Side 46 af 73

Figur 7: Flowchart over udvælgelsesprocessen til Spis dig Gravid. Side 47 af 73

Figur 8: Flowchart over udvælgelsesprocessen til Spis dig Rask. I Spis dig Gravid findes ingen litteraturhenvisninger i teksten og ingen referenceliste i bogen. Det besværliggør kvalitetsvurderingen af bogen, og evidensniveauet falder. Selve referencelisten kan rekvireres på Bjarne Stigsbys hjemmeside (Gynækologisk Klinik Taastrup B, u.å.), men uden kildehenvisninger i selve teksten er det svært at vurdere de udsagn og konklusioner, han kommer med. I Spis dig Rask forefindes både referenceliste samt kildehenvisninger i teksten, hvorved en analyse af evidensen bag KISS-kosten bliver mulig. På side 16 i Spis dig Rask (Stigsby & Juul, 2012) henviser Bjarne Stigsby til diverse forskningsartikler og konkluderer følgende: Side 48 af 73

Flere studier har vist, at en kost med højt proteinindhold giver et større vægttab (5,6,7) end en kost med højt kulhydratindhold hos overvægtige ikke-sukkersyge, insulinresistente personer. En sådan proteinrig, kulhydratfattig kost bevirker også det største fald i insulin, selv når der korrigeres for vægttabet (8). Det er altså ikke kun vægttabet, der får insulin til at falde, men kostens sammensætning. Andre kontrollerede koststudier med kaloriebegrænsning (9,10,11) har bekræftet, at den proteinrige kost gav et større fald i insulin end den kulhydratrige, selvom der var samme vægttab i de to grupper (Stigsby & Juul, 2012, s. 16). Ved nærmere gennemgang af kilde 5 (Skov et al., 1999) ses et kulhydratindtag i høj kulhydrat gruppen (HC) på 58 E% i forhold til 45 E% ved højprotein gruppen (HP). Når deltagerne skal indtage en så stor mængde kulhydrat, er der større sandsynlighed for, at der indtages flere simple kulhydrater og dermed kalorierige fødevarer som slik og sodavand. Kilde 6 (Baba et al., 1999) omhandler et studie lavet på mænd og er derfor ikke relevant i forhold til bachelorprojektets problemformulering. Kilde 7 (Samaha et al., 2003) viser som Bjarne Stigsby nævner et større vægttab hos HP gruppen, men eftersom 39 % af deltagerne havde diabetes, stemmer det ikke overens med hans konklusion, som går på ikke-diabetikere. Ved nærmere gennemgang af kilde 8 (Piatti et al., 1994) ses et signifikant fald i insulin efter begge diæter og ikke kun efter HP diæten. Desuden er der ikke oplyst i artiklen, at der korrigeres for vægttab i forhold til resultaterne. Artiklen konkluderer desuden, at det er en bias at vægttabet er på ca. 10 %, hvilket kan overskygge effekten af selve diætsammensætningen. Ved nærmere undersøgelse af kilde 9 (Golay et al., 1996) ses en meget lille forskel i proteinindtaget (32 E% >< 29 E%), og man kan derfor sætte spørgsmålstegn ved, om det ikke nærmere er forskellen i kulhydrat (45 E% >< 15 E%), der giver det signifikante fald i insulin hos LC gruppen. Ved gennemgang af kilde 10 (Farnsworth et al., 2003) ses et signifikant fald i fastende insulin efter begge diæter og dermed ikke kun efter HP diæt. Der ses et større fald i insulin efter Side 49 af 73

testmåltid ved HP gruppen, men dette kan højst sandsynligt mere tilskrives fordelingen af kulhydrater i testmåltidet frem for proteinerne, som Bjarne Stigsby konkluderer. Kilde 11 (Bouché et al., 2002) er ikke inddraget i analysen, da den udelukkende omhandlede mænd. Endvidere henviser Bjarne Stigsby på side 16 til et dansk koststudie, hvor han selv er medforfatter og konkluderer følgende: Det er særlig interessant, hvis to grupper, der skulle spise en kost enten med meget kulhydrat eller med meget protein, kunne spise ad libitum uden at tage hensyn til antal kalorier eller portionsstørrelse. Sådan et studie (12) viste, at gruppen, der spiste mere protein, ikke bare havde det største fald i insulinniveauet, men også det største vægttab (Stigsby & Juul, 2012, s. 16). Ved gennemgang af studie 12 (Sørensen et al., 2012), udarbejdet på kvinder med PCOS, var der en signifikant vægtreduktion på både højprotein (HP) og standardprotein (SP) diæterne. På trods af, at Bjarne Stigsby i citatet konkluderer, at det største fald i insulinniveauet var i HP diæten, undersøges dette ikke i studiet. Dog undersøges plasma C-peptid, der ikke havde en signifikant forskel diæterne imellem. Glukosekoncentrationen var lavere efter seks mdr. intervention på HP diæten end på SP diæten, og studiet konkluderer, at erstatning af kulhydrater med protein i ad libitum diæter, vil øge vægttab og forbedre glukosemetabolismen, der menes at være uafhængig af vægttab og samtidig være en hensigtsmæssig diætbehandling til kvinder med PCOS. På trods af at deltagerne måtte spise ad libitum, så længe makronæringsstoffordelingen var hensigtsmæssig i forhold til diætgruppen, tabte deltagerne sig henholdsvis 7,7 kg (ca. 10 %) på HP diæten og 3,3 kg (ca. 4 %) på SP diæten. Artiklen er ikke transparent i forhold til, hvordan de korrigerer for vægttabet og derved sættes der spørgsmålstegn ved, om vægttabet i sig selv kan påvirke resultaterne og dermed overskygge selve diætsammensætningen. Det er et problem, at Bjarne Stigsby fremstiller sine teorier i bøgerne som en endegyldig sandhed, når en del af de studier, der danner baggrund for hans teorier, konkluderer, at der kræves mere forskning på området. Han anvender studier med en positivistisk tilgang, men Side 50 af 73

forholder sig ikke selv kritisk til sin teori. Ifølge den kritiske rationalisme, som nævnt i metodeafsnittet, bør Bjarne Stigsby gøre mere for at modbevise sin teori frem for at forsvare den. Bjarne Stigsby vælger i sine bøger at bruge the Univeristy of Sydneys database som referencekilde til GI. Dette bliver dog et problem, når han samtidig kombinerer disse med sine egne udregninger og værdier. Ifølge the University of Sydney betegnes et GI under 55 som lavt, hvor Bjarne Stigsby definerer lavt GI som under 40 (Stigsby & Juul, 2012). Ved at benytte sig af egne udregninger og værdier, udelukker Bjarne Stigsby nogle fødevarer, der ifølge the University of Sydney er lavglykæmiske. Dette giver nogle problemer i forhold til bestemte fødevarer, der trods et lidt højere GI har nogle sundhedsmæssige fordele. Samtidig har han lavet sin udregning af GL i bøgerne, hvor han regner med en portionsstørrelse på 100 g af fødevaren og dividerer med 50 i stedet for 100, som the University of Sydney anvender. Dette bevirker, at de gængse værdier for GL, hvor et GL under 10 betegnes som lavt, ikke kan overføres til KISS-kosten, da GL her altid vil blive højere. At bruge en portionsstørrelse på 100 g af fødevaren er også problematisk, hvis der her ses nærmere på havregryn, som får et meget højt GL på 68 (ibid). For nogle personer vil 100 g være en meget stor portionsstørrelse, og GL er dermed ikke realistisk. The University of Sydney anvender en portionsstørrelse på 30 g for havregryn, og herved bliver GL, ifølge dem, kun 11 (the University of Sydney C, 2014). Denne mængde kan også være urealistisk for nogle personer, og GL er derfor svær at generalisere for den almene befolkning. Bjarne Stigsby sammenligner endvidere havregryn med Coca Cola i forhold til den blodglukosepåvirkning, de to fødevarer giver og tager dermed ikke højde for forskellen mellem de vitaminer, mineraler samt fibre, der findes i havregryn. Yderligere er det vigtigt at være opmærksom på Bjarne Stigsbys sukkerindeks, som kan være misvisende for læseren. Som tidligere nævnt er SI det højeste tal af henholdsvis GI og GL. Dette kan være en svaghed, når der altid regnes med en mængde på 100 g. Som eksempel, har hvide ris et GI på 72, hvor fuldkornsris har GI på 47. Med en mængde på 100 g bliver GL for henholdsvis hvide og fuldkornsris 112 og 70. Derfor kategoriserer Bjarne Stigsby både hvide og brune ris som værende rød gruppe i SI (Stigsby & Juul, 2012). Her tages ikke højde for, at de fleste ikke kan spise samme mængde af de to typer ris. Side 51 af 73

Som der ses i tidligere flowcharts, findes der henholdsvis 31 referencer i Spis dig Gravid og 153 referencer i Spis dig Rask, hvor flere er gengangere. Det kan være svært at overføre diæten til normalvægtige kvinder med PCOS, da ingen af de inkluderede studier udelukkende omhandler denne population. Endvidere refereres der til studier omhandlende dyr, hvilket kan nedgraduere evidensniveauet, da en direkte overførsel til mennesker kan være vanskelige at realisere. Delkonklusion KISS-kosten har fokus på energifordelingen samt de forskellige kulhydrattyper. Bjarne Stigsby laver sin egen udregning af GL ud fra de internationale GI værdier fra the University of Sydney. Han har desuden opfundet SI som rettesnor, så læseren kan vælge de rigtige kulhydrater i KISS-kosten. Som nævnt i analysen, er det et problem for gennemskueligheden, at Bjarne Stigsby laver disse tilpasninger til de internationale retningslinjer for GI. De konklusioner, Bjarne Stigsby fremlægger i sine bøger, der har forbindelse til bachelorprojektets problemformulering, stemmer ikke alle overens med de resultater, som forefindes i de kilder, han henviser til. Dette er en svaghed, når man skal vurdere bøgernes og KISSkostens troværdighed, og dermed kan vi som kliniske diætister ikke anvende KISS-kosten til diætvejledning. Praksisrelaterede overvejelser Sammenligner man Danmark med USA eller England, er vores madkultur mere præget af fuldkornsprodukter. I England/USA bliver det mere relevant at vejlede decideret ud fra lavt GI, hvor det i Danmark ofte vil være implementeret i diætvejledningen, uden at ordet lavt GI nødvendigvis nævnes. Ved flere af de inkluderede studier i bachelorprojektet giver STD også en forbedring i den metaboliske profil, hvilket tyder på, at det i mange tilfælde handler om sund og varieret kost, hvor nedsat indtag af føde- og drikkevarer indeholdende simple kulhydrater giver et stort resultat i sig selv. Ud fra ovenstående kan man overveje, om vores job som kliniske diætister i virkeligheden handler om at vejlede kvinderne med PCOS i sund og varieret kost med fokus på de ufordøjelige kulhydrattyper frem for en decideret diætvejledning i GI. Problemet med dette kan Side 52 af 73

dog være, at for mange mennesker er det en udfordring at spise med måde. De spisevaner, de har tillagt sig gennem livet, hænger ved og kan føles umulige at sætte til side for en diæt, der bare handler om at spise fornuftigt. I forbindelse med PCOS omtales ofte de såkaldte sugar-cravings (Herriot, Whitcroft & Jeanes, 2008, Stein, 2006), hvor kvinderne oplever en ustyrlig trang til indtag af hurtige kulhydrater. For disse kvinder kan det være en større hjælp at få en specifik diæt, de skal følge, hvor det tydeligt fremgår, hvad der er tilladt og måske ligefrem forbudt at spise. For nogle vil det opleves som værende lettere at overholde, hvis de ved, de skal holde sig helt fra nogle bestemte fødevarer frem for, at det er tilladt af og til i små mængder. Det skal understreges, at der mangler forskning på området i forhold til sugar-cravings (Lindroos, u.å). Der tales i denne forbindelse desuden om, hvorvidt vi fødes med en forkærlighed for det søde, da vi opfostres med den fede og søde modermælk (Hausner, 2011). De omtalte sugar-cravings kan også være én af grundene til de store frafald i studierne, da det for nogle af disse kvinder med PCOS bliver for svært at undgå de hurtigere kulhydrater i det omfang, diæterne kræver. Denne problematik må vi også som kliniske diætister være særlige opmærksomme på og tage hånd om på bedste vis. Her handler det i høj grad om at have fokus på den enkelte kvinde og vurdere, hvor motiveret, hun er, samt hvor grænserne går. Hvis vi som kliniske diætister vælger at sætte fokus på kulhydraterne eller det glykæmiske indeks i diætvejledningen af kvinder med PCOS, er det vigtigt, at vi er opmærksomme på, hvilke konsekvenser en diæt med lavt kulhydrat kan have i forhold til, om kvinderne får deres behov for diverse vitaminer/mineraler dækket, og desuden om indtaget af fibre og fuldkorn er tilstrækkeligt. Når man for eksempel vejleder ud fra KISS-kosten, udelukkes gode fiber-/fuldkornskilder som havregryn og rugbrød. Dette kan være problematisk og få betydning for compliance, da det er fødevarer, som er en stor del af den danske madkultur. Men som vi nævner i dette bachelorprojekt, kan en lav kulhydrat/lav GI diæt sagtens indeholde både havregryn og rugbrød på trods af KISS-kostens udelukkelse af disse. Det er uvist, hvor mange kvinder med PCOS, der bliver henvist til den kliniske diætist, men som vores bachelorprojekt understreger, er det relevant at inddrage kosten som et led i behandlingen. Det er derfor vigtigt at få grundlagt et godt tværfagligt samarbejde med de behandlere, herunder især gynækologer, som diagnosticerer kvinderne og vejleder i det videre Side 53 af 73

forløb. Hvis disse faggrupper bliver gjort opmærksomme på, at PCOS muligvis kan behandles med en specifik diætsammensætning og ikke kun med vægttab, er der større sandsynlighed for, at vi som kliniske diætister får flere normalvægtige kvinder med PCOS henvist. I KISS-kosten er rugbrød som tidligere nævnt én af de fødevarer, man skal undgå grundet det høje glykæmiske indeks. Et studie tyder dog på, at surdej, som oftest indgår i det danske rugbrød, kan være med til at sænke GI (Björck & Elmståhl, 2003). Syreindholdet i surdejen påvirker mavetømningshastigheden, hvorved der sker en langsommere stigning i den postprandielle blodglukose. Den langsomme blodglukosestigning kan bevirke, at insulinproduktionen sænkes, og derved kan man mindske risikolen for hyperinsulinæmi. Endvidere er de vandopløselige kostfibre i rugbrødet med til yderligere at sænke mavetømningshastigheden (ibid.). Det tyder derfor på, at rugbrødet sagtens kan indgå som en del af en sund og varieret kost til kvinden med PCOS. Hvis vi som kliniske diætister skal arbejde evidensbaseret, bør vi ikke vejlede kvinder med PCOS ud fra KISS-kosten, da der skal forskes mere på området, og dermed er der ikke nok belæg på nuværende tidspunkt for at anbefale diæten. Det er svært at vurdere, hvordan vi som kliniske diætister skal vejlede den normalvægtige kvinde med PCOS, når evidensen bag en specifik diæt ikke eksisterer endnu. Det bliver derfor en individuel vurdering af kvindens madvaner ud fra kostanamnesen, som må danne grundlag for diætvejledningen. Som tidligere nævnt vil en sund og varieret kost med fokus på fibre og fuldkorn ofte være tilstrækkelig til at kunne give en effekt (Douglas et al., 2006 & Goss et al., 2014/Gower et al., 2013). I de tilfælde, hvor kvinden i forvejen spiser varieret og fiberrigt, kan det være en mulighed at se på kulhydratindtaget og eventuelt reducere det samt fokusere på fuldkornsprodukterne, som generelt har lavt GI. Side 54 af 73

Kritik og vurdering af egen metode Det er vigtigt at være opmærksom på, at udfaldet af dette bachelorprojekt er påvirket af de metodiske valg, vi har foretaget fra start til slut. Vi har valgt en kvantitativ tilgang og dermed et litteraturstudie af allerede eksisterende data på området. Vores problemformulering lægger op til en naturvidenskabelig anskuelse, da vi forsøger at finde evidensen i forhold til en specifik diætsammensætning i behandlingen af normalvægtige kvinder med PCOS. Et kvalitativt interview ville ikke kunne bruges til at besvare denne problemformulering, da det ville blive påvirket af personlige værdier og erfaringer. En anden mulighed havde været at kombinere det kvantitative litteraturstudie med en undersøgelse, vi selv lavede. Det kunne for eksempel være kvalitative interviews af enten behandlere eller kvinder med PCOS med fokus på brugen af diæten og compliance. Dette ville muligvis have givet en større forståelse for, hvorfor der opleves så stort et frafald i studierne og hvilke udfordringer, vi står overfor som kliniske diætister i diætvejledningen af denne patientgruppe. Vi har fra begyndelsen forsøgt at gå systematisk til værks i forbindelse med litteratursøgning og litteraturgennemgang. Her har vi gjort brug af fordelen ved at være tre i gruppen, da det har gjort det muligt at få læst en stor mængde artikler, som efterfølgende er blevet gennemgået i fællesskab og vurderet, om det har været relevant læsning for alle. Når et studie er blevet læst af os alle og gennemgået, har vi haft tre par øjne at se med. Det har været en fordel, da vi hver især medbringer hver vores holdninger, tanker og erfaringer og dermed ser resultater, bias med videre fra flere vinkler. En ulempe ved vores store bachelorgruppe har været, at vi har været nødsaget til at være ekstra opmærksomme på at holde fokus på det vigtige, da det er meget let at begynde at diskutere områder, som muligvis slet ikke har relevans for selve studiet eller bachelorprojektet og dermed miste den røde tråd. Den udvalgte litteratur Kvaliteten af den litteratur, vi har anvendt i studiet, er blandet. En stor begrænsning, vi hurtigt stødte på var, at der findes utrolig lidt litteratur, som netop holder fokus på de normalvægtige kvinder med PCOS. Ulempen ved vores problemformulering har derfor været, at vi muligvis har begrænset os for meget og dermed udelukket litteratur, der kunne være an- Side 55 af 73

vendeligt i forhold til at undersøge en specifik diætsammensætning. På den anden side har størstedelen af de artikler, vi sorterede fra, fordi de omhandlede overvægtige kvinder med PCOS, haft fokus på vægttabet i behandlingen. En eventuel virkning af selve diætsammensætningen vil dermed blive sløret. Reliabiliteten af vores litteratursøgningsproces vurderer vi som god, da vi som nævnt i metodeafsnittet har anvendt flere databaser og søgeord og på den måde været vidt omkring emnet, før vi har indkredset de relevante artikler. Samtidig har det som før nævnt også stor betydning for reliabiliteten, at vi har haft tre par øjne til at undersøge og vurdere. Det kan ikke udelukkes, at resultatet af vores litteraturstudie var blevet anderledes, hvis vi havde valgt at inkludere studier fra før 2004 samt udvidet geografien til hele verden. Men som vi nævner i vores inklusionskriterier, valgte vi dette for at undgå forældet litteratur samt for store kulturelle forskelle i levevis og genetik. Side 56 af 73

Konklusion På baggrund af dette bachelorprojekts litteraturstudie kan det konkluderes, at der på nuværende tidspunkt ikke foreligger evidens for at anbefale en diæt med lavt glykæmisk indeks og/eller lavt kulhydratindhold (<45 E%) til kvinder med PCOS og BMI <25 kg/m 2. Derudover forefindes ingen evidens for kulhydratanbefalingen i KISS-kosten, og denne kan derfor ikke anbefales til diætvejledning af patientgruppen. Bjarne Stigsby tager udgangspunkt i de internationale glykæmiske værdier fra the University of Sydney, men anvender samtidig sine egne udregninger til glykæmisk load og gør brug af sukkerindeks, hvilket er problematisk for gennemskueligheden. Troværdigheden i Bjarne Stigsbys bøger om KISS-kosten falder, idet flere af hans konklusioner ikke matcher de resultater, som eksisterer i de kilder, han refererer til. Litteraturstudiet viser en tendens til, at diæter med lavt glykæmisk indeks kan forbedre insulinsensitiviteten, og diæter med reduceret kulhydratindtag kan forbedre fastende insulin. En svaghed i de inddragede studier er, at der generelt forskes indenfor overvægt og vægttabets betydning for PCOS og dermed ikke fokuseres på normalvægtige kvinder med PCOS. Derfor er det relevant med yderligere forskning på området, da man som normalvægtig kvinde med PCOS også kan opleve hyperinsulinæmi. Som kliniske diætister skal vi arbejde evidensbaseret, og vi er i høj grad afhængige af, at der kommer fokus på denne patientgruppe, så der kan udarbejdes nogle brugbare kliniske retningslinjer for diætvejledningen, som ikke kun fokuserer på vægttab. Med baggrund i dette bachelorprojekt er vores anbefaling til diætvejledning af kvinder med PCOS og BMI <25 kg/m 2 først og fremmest at vurdere den enkelte kvindes kostanamnese og tage udgangspunkt heri. Eftersom evidensen bag en kulhydratreduceret og/eller en lav glykæmiske diæt ikke foreligger, må diætvejledningen som udgangspunkt sigte mod en sund og varieret kost med fokus på fibre og fuldkorn, som Nordic Nutrition Recommendation 2012 anbefaler (Nordic Council of Ministers, 2012). I nogle tilfælde, hvor kvinden generelt lever sundt og varieret, kan den kliniske diætist vælge at se nærmere på mængden af kulhydrat samt de lav glykæmiske fødevarer. I selve diætvejledningen er det som før nævnt vigtigt at tilpasse anbefalingerne til den enkelte kvindes motivation og livsstil for at højne compliance. Side 57 af 73

Compliance højnes desuden ved at have fokus på, hvorvidt hun formår at følge en generel sund livsstil eller har behov for mere stringente retningslinjer. Afslutningsvis er det vigtigt at fastslå, at så længe der ikke er flere studier på området, har vi ingen evidens for at anbefale en diæt med reduceret kulhydratindhold/lavt glykæmisk indeks, og vi kan derfor ikke garantere en forbedring af den metaboliske profil for den normalvægtige kvinde med PCOS. Men eftersom de eksisterende studier tyder på en forbedring gennem diæten, vil det være fordelagtigt at kunne kombinere den behandling, som lægerne tilbyder med diætbehandling. Side 58 af 73

Perspektivering Som vi konkluderer i dette bachelorprojekt ses en tendens til at en diæt med henholdsvis lavt GI og/eller lavt kulhydratindhold kan være med til at forbedre insulinsensitivteten og fastende insulin hos kvinder med PCOS. Det skal dog igen understreges, at det kræver mere forskning med større stikprøver. På denne måde kan der forhåbentlig findes evidens for diætbehandlingen, så vi som kliniske diætister kan dokumentere og argumentere for vigtigheden og nødvendigheden af, at vi indgår i et tværfagligt samarbejde med andre behandlere af kvinder med PCOS. Det ideelle ville være et interdisciplinært samarbejde med gynækologer, læger og fysioterapeuter, hvor vi i samarbejde arbejder hen imod et fælles mål for kvinden. På denne måde kunne gynækologen allerede ved diagnosticering af PCOS bringe den kliniske diætist på banen, uanset om kvinden er overvægtig eller normalvægtig. En mulig grund til, at diætbehandling fravælges som del af behandlingen, kan være manglende økonomiske ressourcer fra sundhedsvæsenets side. Men her mener vi, at en diætbehandling af kvinden med PCOS vil have en forebyggende effekt og dermed være besparende på længere sigt i form af færre følgesygdomme som diabetes, hjertekarsygdomme samt fertilitetsbehandling, som alle er sygdomme og behandlingsområder, der koster samfundet mange penge. Som vi nævner i vores indledning estimeres det, at ca. 50.000 kvinder i den fertile alder har PCOS. Hvis vi som kliniske diætister skal tage hånd om denne store patientgruppe, kræver det først og fremmest anerkendelse af diætbehandlingens betydning fra sundhedsvæsenet og dernæst flere arbejdspladser. Dette forudsætter naturligvis, at der bliver fundet evidens på området. Som vi nævner flere steder i bachelorprojektet, kræver det mere forskning. Forskningen bør prioriteres på trods af de økonomiske ressourcer, det kræver, da det som nævnt kan være med til at spare sundhedsvæsenet for mange udgifter. Derfor er det nødvendigt, at ernæringen vægtes højere end på nuværende tidspunkt. Det er ærgeligt og ironisk, at vi som kliniske diætister i nutidens Danmark stadig kæmper for at få mere fokus på ernæringen, når man allerede i oldtiden kendte til betydningen af maden i behandlingen, jævnfør den græske læge Hippokrates: Lad din medicin være din mad og din mad være din medicin (Sund og rask, u.å.). Side 59 af 73

Litteraturliste Astrup A., et al., 2011, Menneskets ernæring, Munksgaard Danmark, Kbh. Baba, N.H. et al., 1999, "High protein vs high carbohydrate hypoenergetic diet for the treatment of obese hyperinsulinemic subjects", 23, 1202-1206. Barr, S. et al., 2013, "An Isocaloric Low Glycemic Index Diet Improves Insulin Sensitivity in Women with Polycystic Ovary Syndrome", The Academy of Nutrition and Dietetics, 13, 11, 1523-1531. Berg J.M., Tymoczko J.L. & Stryer L. Biochemistry, WH Freeman and Company, NY, 2012, 821-845. Bidstrup B.B. et al., 2009, Fysiologibogen - den levende krop, Nucleus - Foreningen af Danske Biologers Forlag ApS, Århus. Björck, I. & Elmståhl, H.L., 2003, "The glyceamic index: importance of dietary fibre and other food properties", Proceedings of the Nutrition Society, 62, 201-206. Bouché, C. et al., 2002, "Five-week, low glycemic index diet, decreases total fat mass and improves plasma lipid profile in moderately overweight non diabetic men", Diabetes Care, 25, 5, 822-828. Crosignani, P. G. et al., 2003, "Overweight and obese anovulatory patients with polycystic ovaries: parallel improvements in anthropometric indices, ovarian physiology and fertility rate induced by diet", Human Reproduction, 18, 9, 1928-1932. Danmarks Statistik. Available: http://www.dst.dk/da/statistik/emner/befolkning-ogbefolkningsfremskrivning/folketal.aspx, [2014, [08-12-2014] Douglas, C.C. et al., 2006, "Role of diet in the treatment of polycystic ovary syndrome", American Society for Reproductive Medicine, 85, 3, 679-688. Farnsworth, E., et al., 2003, "Effect of a high-protein, energy-restricted diet on body composition, glycemic control, and lipid concentrations in overweight and obese hyperinsulinemic men and women", American Journal of Clinical Nutrition, 78, 31-39. Side 60 af 73

Gambineri, A., et al., 2002, "Obesity and the polycystic ovary syndrome", International Journal of Obesity, 26, 883-893. Geissler, C. & Powers, H., 2011, Human Nutrition, Churchill Livingstone, s. 124-125 + 435-436. Glasdam S., 2012, Bachelorprojekter inden for det sundhedsfaglige område - indblik i videnskabelige metoder, Nyt Nordisk Forlag Arnold Busck, Kbh. Glycemic Index Foundation A. What is the glycemic index? Available: http://www.gisymbol.com/about/glycemic-index/, [2013, 16-12-2014]. Glycemic Index Foundation B. Glycemic load? Available: http://www.gisymbol.com/about/glycemic-load/, [2013, 16-12-2014]. Golay A. et al., 1996, "Similar weight loss with low-or high-carbohydrate diets", American Journal of Clinical Nutrition, 63, 174-178. Goss A.M. et al., 2014, "Effects of a eucaloric reduced-carbohydrate diet on body composition and fat distribution in women with PCOS", Metabolism Clinical AND Experimental, 63, 1257-1264. Gower B.A. et al., 2013, "Favourable metabolic effects of a eucaloric lower-carbohydrate diet in women with PCOS" Clinical Endocrinology, 79, 4, 550-557. Gynækologisk Klinisk Taastrup A. Available: http://www.gynklinik.dk/menu.asp?pageid=74 [u.å., 09-12-2014]. Gynækologisk Klinisk Taastrup B. Available: http://gynklinik.dk/ [u.å., 09-12-2014]. Hausner, H., De første smagsoplevelser påvirker vores spisevaner, available: http://www.science.ku.dk/forskning/online-artikler/foedevarer-ernaering-ogsundhed/samlemappe/smagsoplevelser/ [2011, 16-12-2014]. Side 61 af 73

Herriot, A.M., Whitcroft, S. & Jeanes, Y., 2008, "An retrospective audit of patients with polycystic ovary syndrome: the effects of a reduced glycaemic load diet", Journal of Human Nutrition and Dietetics, 21, 337-345. Hilsted, J., Borch-Johnsen, K. & Christiansen, J.S. 2012, Diabetes. Munksgaard Danmark, Kbh. Institut for Rationel Farmakoterapi. Available: http://www.irf.dk/dk/publikationer/rationel_farmakoterapi/maanedsblad/2007/polycystisk _ovarie_syndrom.htm [2007, 08-12-2014]. Jeanes, Y.M. et al., 2009, Dietary management of women with polycystic ovary syndrome in the United Kingdom: the role of dietitians, Journal of Human Nutrition and Dietetics, 22, 551-558. Jørgensen, I.M. & Holmquist, N., 2011, Ernæringsfysiologi - en grundbog, Munksgaard Danmark, Kbh., s. 42. Kamper-Jørgensen F., Almind, G. & Jensen, B.B., 2011, Forebyggende sundhedsarbejde, Munksgaard Danmark, Kbh. Kliniske retningslinjer. Available in pdf: www.kliniskeretningslinjer.dk/images/file/noterrct.doc, [2004, 08-12-2014]. Knudsen A. G. & Mattrup M. K., 2009, Diætbehandling af polycystisk ovariesyndrom (PCOS), Fagforeningen af Kliniske Diætister. Kristiansen, L. & Larsen, R., 2011, Sportsernæring, Munksgaard Danmark, Kbh s. 88. Larsen, A.L.S., Vejleskov, H., 2006, Videnskab og forskning, Gads Forlag, Kbh. Lee, Y.H. & White M.F., 2004, "Insulin Receptor Substrate Proteins and Diabetes", Articles of Pharmacal Research, 27, 4, 361-370. Lindroos, A.K., Sukker og afhængighed, Perspektiv. Available: http://perspektiv.nu/da/artikler/artikler-efter-kategori/sukker-ogafhaengighed.aspx?pid=75, [u.å, 17-12-2014]. Side 62 af 73

Line Klingen Haugaard, L. H., Vestergaard H. & Skouby S.O., 2010, "Polycystisk ovariesyndrom og komorbiditet" Ugeskrift for Læger, 173, 3, 199-202. Marsh K. A. et al., 2010, "Effect of a low glycemic index compared with a conventional healthy diet on polycystic ovary syndrome", The American Journal of Clinical Nutrition, 92, 83-92. Moran, L. J. et al., 2013, "Dietary Composition in the Treatment of Polycystic Ovary Syndrome: A Systematic Review to Inform Evidence-Based Guidelines" Journal of the academy of nutrition and dietetics, 113, 520-545. Muckadell, O.B.S.D, Haunsø, S. & Vilstrup, H., 2013, Medicinsk kompendium bind 2, Nyt Nordisk Forlag Arnold Busck, Kbh., 2082-2085 + 2097-2103. Nordic Council of Ministers, 2004, Nordic Nutrition Recommendations 2004, Nordic Council of Ministers, Kbh. Nordic Council of Ministers, 2012, Nordic Nutrition Recommendations 2012, Nordic Council of Ministers, Kbh. Nørgaard, J.R., 2008, Medicinske fagudtryk - en klinisk ordbog med kommentarer, Nyt Nordisk Forlag Arnold Busck, Kbh. Olatunbosun, S.T. et al., "Insulin resistance" på Medscape. Available: http://emedicine.medscape.com/article/122501-overview#a0104 [2013, 08-12-2014] Overgaard, K. et al., 2012, Stillesiddende adfærd en helbredsrisiko?, Vidensråd For Forebyggelse, s. 51. PCO foreningen A. Available: http://www.pcoinfo.dk/ [u.å., 08-12-2014]. PCO foreningen B. Available: http://www.pcoinfo.dk/content/32-insulinresistens-ogmetformin- [u.å., 08-12-2014]. Piatti, P.M. et al., 1994, "Hypocaloric highprotein diet improves glucose oxidation and spares lean body mass: comparison to hypocaloric high carbohydrate diet." Metabolism, 43, 12, 1481-1487. Side 63 af 73

Pro.medicin.dk, 2014. Available: http://pro.medicin.dk/medicin/praeparater/2900 [2014, 08-12-2014]. Rigshospitalet. Available:http://www.rigshospitalet.dk/NR/rdonlyres/8E1B52A3-6141-43DD- B79E-83F9497084F1/0/Bevarfrugtbarheden.pdf [u.å., 08-12-2014]. Roe A.H. & Dokras A., 2011, "The Diagnosis of Polycystic Ovary Syndrome in Adolescents", Reviews in obstetrics & Gynecology, 4, 2, 45-51. Samaha, F.F. et al., 2003, "A Low-Carbohydrate as Compared with a Low-Fat Diet in Severe Obesity", The New England Journal of Medicine, 308, 2074-2081. Schelde, B. et al.,2011, Diætbehandling ved type 1 diabetes 2011, Fagforeningen af Kliniske Diætister. Skov, A.R. et al., 1999, "Randomized trial on protein vs carbohydrate in ad libitum fat reduced diet for the treatment of obesity", International Journal of Obesity, 23, 528-536. Stein, K., 2006, "Polycystic Ovarian Syndrome: What It Is and Why Registered Dietitians Need to Know", the American Dietetic Association, 1738-1741. Stigsby, B. & Hartvig, C., 2014, Spis dig gravid, Gads Forlag, Kbh. Stigsby, B. & Juul, H., 2012, Spis dig Rask, Politikens Forlag, Kbh. Sund og Rask. Available: http://sundogrask.com/foedevarer/, [u.å., 05-01-2015] Sørensen, L.B. et al., 2012, "Effects of increased dietary protein-to-carbohydrate ratios in women with polycystic ovary syndrome", American Journal of Clinical Nutrition, 95, 39-48. The University of Sydney A. Available: http://www.glycemicindex.com/testing_research.php, [2014, 16-12-2014]. The University of Sydney B. Available: http://www.glycemicindex.com/ [2014,08-12-2014]. The University of Sydney C. Available: http://www.glycemicindex.com/foodsearch.php?num=822&ak=detail [2014, 08-12-2014]. Side 64 af 73

Thisted, J., 2010, Forskningsmetode i praksis - projektorienteret videnskabsteori og forskningsmetodik, Munksgaard Danmark, Kbh. Thomsen, C. & Dahlerup, J.F., Kort indføring af evidens. Available in pdf: http://www.dnu.rm.dk/files/sundhed/dnudnu/borger/visioner/bilag%201_ebd_hierarkier.pdf [u.å, 16-12-2014]. Tsai, Y.H, et al., 2013, "Dietary intake, glucose metabolism and sex hormones in women with polycystic ovary syndrome (PCOS) compared with women with non-pcos-related infertility", British Journal of Nutrition, 109, 2190-2198. UC Syddanmarks Bibliotek. Available: https://www.bibl.ucsyd.dk/da/section/sundhedsfaglige-baser [u.å., 08-12-2014]. Vallgårda, S. & Koch, L., 2011, Forskningsmetoder i folkesundhedsvidenskab, Munksgaard Danmark, Kbh. s. 275-279. Viborg, A.L. & Torup, A.W., 2013, Sygdomslære - hånden på hjertet, Munksgaard Danmark, Kbh., 455-456. Wikipedia, Menstrual disorder, available: http://en.wikipedia.org/wiki/menstrual_disorder [2013, 16-12-14]. Side 65 af 73

Bilag Bilag 1: Studienotater Side 66 af 73

Bilag 2: Checklister Side 67 af 73

Side 68 af 73

Bilag 3: Sammenligning af studier Side 69 af 73

Side 70 af 73

Side 71 af 73

Side 72 af 73