Øreproblemer hos førskolebørn

Øreproblemer hos førskolebørn - Fokus på livskvalitet og familiens belastning af sygdommen. Ph.d.-protokol af: Christina Trankjær Ryborg Ph.d.-studerende, cand.scient.san.publ. Vejledere: Janus Laust Thomsen 2, lektor, Ph.d., praktiserende læge Jens Søndergaard 2, Professor, Ph.d., praktiserende læge, klinisk farmakolog Jørgen Lous 1, dr. med, professor, praktiserende læge Jakob Kragstrup 1, Professor, Ph.d., dr.med. 1. Forskningsenheden for Almen Praksis i Odense, Syddansk Universitet 2. Forskningsenheden for Almen Medicin i Odense, Syddansk Universitet Ph.d.-protokol Christina Trankjær Ryborg Side 1

Baggrund Problemer med mellemørerne er et udbredt fænomen blandt mindre børn (1-5), men trods omfanget af problemerne, er de prædiktive faktorer for sygdomsforløb med mellemøresygdomme kun sparsomt belyst. 91 % af alle børn har haft sekretorisk otitis media (SOM), indenfor de første 2 år af deres liv (2) og 50-85 % af alle børn har haft akut otitis media (AOM), når de når 3 år (3;6). Flere studier viser, at incidensen af otitis media (OM) er steget igennem de sidste 30 år (4;5), og der er derfor et stigende behov for viden om, hvilke faktorer, der i dag har betydning for sygdomsforløb. Betegnelsen otitis media dækker over, at der er inflammation i mellemøret. Der skelnes mellem to typer af sygdommen; akut otitis media (AOM) og sekretorisk otitis media (SOM). AOM er en infektion af slimhinden i mellemøret. SOM er karakteriseret ved, at der er en væskeansamling i mellemøret og de tilstødende hulrum, uden der er synlige tegn på infektion (6;7). Forløbet af de to sygdomme kan være forskelligt, ligesom forløbet af den samme sygdom hos to børn kan udvikle sig meget forskelligt. Nogle børn har således kun øreproblemer i få dage eller uger, mens andre børn har øreproblemer af varierende grad i flere år (8). Mange studier har undersøgt mulige faktorer med betydning for udviklingen af OM; barnets alder (2;9), fødselstidspunkt(10), køn(2;10), allergi (11;12) og race(2) ses blandt andet at have en betydning. Antallet af søskende(10), udsættelse for passiv rygning (13;14), amning (2;9;10), pasning i daginstitution(10;15) og socioøkonomiske faktorer (2;10) spiller ligeledes en rolle i udviklingen af OM. De fleste studier ligger mange år tilbage i tiden, og flere forhold har ændret sig de senere år. F.eks. passes de fleste børn i daginstitution i dag (16), der er færre rygere(17) og andelen af børn, som bor i hjem, hvor der dagligt ryges, er faldet fra 57 % i 1994 til 24 % i 2005, (18) desuden er det danske vaccinationsprogram ændret. Ovennævnte studier har desuden mest fokuseret på mulige faktorer og omstændigheder for udviklingen af OM, hvorimod kun få har fokus på faktorer med betydning for, hvordan sygdommen forløber, og hvor meget den belaster familien. Der foreligger kun få studier, som tager udgangspunkt i en patientkohorte fra almen praksis. Ved at følge alle børn med øreproblemer, som henvender sig i almen praksis, fås en kohorte, hvor den eneste selektion har været lægesøgning. Hvis kohorten blev inkluderet igennem ørelæger, var der sandsynlighed for, at de korte og uproblematiske tilfælde ikke ville komme med. AOM og SOM kan være svære at skelne fra hinanden, og en del børn over- og underdiagnosticeres som følge af dette (6;15;19). En af hovedårsagerne til en usikker diagnose er, at lægen kan have svært ved at se trommehinden i tilstrækkelig grad til at give en sikker diagnose (20). Ved at tilbyde praktiserende læger kursus i brugen af tympanometri, som er en effektiv metode til at diagnosticere øresygdomme, vil lægerne formentlig kunne diagnosticere AOM og SOM korrekt og diagnoseproblemer kan mindskes, hvilket er en forudsætning for, at de to sygdomsforløb kan analyseres hensigtsmæssigt. Når alle børn med øreproblemer således følges over tid, er det muligt at klarlægge faktorer med betydning for, i hvor høj grad AOM og SOM belaster familien. Studier har vist, at kombinationen af tympanometri og otoskopi fungerer fint i klinisk praksis. Således kan SOM diagnosticeres med en sensitivitet på 90 % og en specificitet på 75 %, hvis man anvender otoskopi og tympanometri (21). I et dansk studie har man evalueret brugen af tympanometri hos praktiserende læger i daværende Vejle Amt. Her fandt man ligeledes, at tympanometri med fordel kan bruges til at diagnosticere øreproblemer hos praktiserende læger i Danmark. Brugen af tympanometri kunne udføres succesfuldt i 87,7 % af tilfældene og 26,4 % af diagnoserne blev mere nøjagtige ved brugen af tympanometri (22). På Ph.d.-protokol Christina Trankjær Ryborg Side 2

baggrund af ovenstående studier vurderes det, at brugen af tympanometri vil være en fordel for den diagnostiske sikkerhed i dette studie. De mest anvendte behandlinger til børn med øreproblemer er antibiotika og drænindlæggelse (6). Brugen af antibiotika til behandling af OM har været et omdiskuteret emne i flere år, da virkningen af antibiotika er beskeden, og de fleste børn helbredes spontant uden medicinsk hjælp. Den stigende resistens mod antibiotika taler desuden for et restriktivt forbrug (23;24;24-27). Antallet af børn, som får indlagt dræn, er steget gennem de senere år, og i dag får mellem 27.000 og 30.000 børn årligt indlagt dræn i Danmark. Danmark er et af de lande i verden, hvor den største procentdel får denne behandling (16;28). På trods af, at indlæggelse af dræn er et forholdsvist lille kirurgisk indgreb, kan der opstå komplikationer i forbindelse med operationen og også efterfølgende. Indgrebet bør derfor kun ske, når der er indikationer for, at det vil være til stor gavn for barnet (28). OM kan medføre en række gener for børnene, og mange ørebørn lider blandt andet af ørepine (20;29;30), hørenedsættelse (20;30), indlæringsvanskeligheder (1) og søvnproblemer (16), og som en følge af disse problemer ses nedsat livskvalitet hos barnet (1;31). Kun få studier har undersøgt, hvordan et barns øresygdom påvirker den familiære belastning og livskvalitet. Da mange familier med øresyge børn lider under manglende nattesøvn (16;32), har højt fravær fra arbejdet (29;32) og generelt udsættes for en række stressfaktorer i forbindelse med barnets sygdom (32;33), er det relevant at undersøge, i hvilket omfang den familiære belastning og livskvalitet påvirkes. Der er igennem de senere år udviklet flere redskaber og metoder til at måle, hvordan det belaster og påvirker en familie, når et medlem rammes af sygdom(34). Ved at følge en kohorte af børn med øreproblemer kan prædiktive faktorer af betydning for forskellige forløb og sygdommens familiære belastning identificeres. Indsigt i disse prædiktive faktorers betydning for forløbet vil kunne hjælpe med at bedre vidensgrundlaget for evidensbaserede kliniske vejledninger for behandling af AOM og SOM- til gavn for patienter, deres pårørende og samfundet. Formål Formålet med studiet er at identificere determinanter for forløbet og belastningen af akut otitis media og sekretorisk otitis media. Som determinanter inkluderes familiens socioøkonomiske status og barnets personkarakteristika, som tidligere øresygdom og brug af sundhedsvæsenet. Hypotese Barnets patientrelaterede forhold og familiens socioøkonomiske forhold er associeret med, hvordan OM forløber de første 4 uger efter første kontakt hos lægen. Barnets patientrelaterede forhold og familiens socioøkonomiske forhold har betydning for, hvordan et sygdomsforløb med SOM og AOM udvikler sig igennem et år. Metode SOM og AOM s påvirkning på den familiære belastning og livskvalitet er associeret af de socioøkonomiske forhold og barnets patientrelaterede forhold. Studiet baseres på et kohortestudie, hvor analyserne vil omfatte: Ph.d.-protokol Christina Trankjær Ryborg Side 3

Barnets patientrelaterede forhold og socioøkonomiske forholds betydning for sygdomsforløbet de første 4 uger og det efterfølgende år. Barnets patientrelaterede forhold og familiens socioøkonomiske forhold associeret med sygdomsbelastningen. Standardiseret diagnostisk metode Børnene til projektet rekrutteres fra praksis i Region Syddanmark og Region Sjælland fra januar 2010 april 2010. Inden de praktiserende læger begynder inklusionen af børn, skal de deltage i et kursus, således at deres viden omkring OM opdateres. Lægerne vil på kurset få undervisning i den nyeste viden om AOM, raom og SOM, herunder naturhistorien, risikofaktorer, effekt af medicinsk behandling, mulig forebyggelse og guidelines. Lægerne får desuden oplæring i brugen af otoskopi og tympanometri og tolkning af tympanometrikurverne, og de læger, som ikke selv har et tympanometer til rådighed, får mulighed for at låne et tympanometer. Derudover vil lægerne modtage instruktion i at udfylde et auditskema. Inkludering af læger vil forløbe efter APO- metoden, som siden 1989 har gennemført et stort antal kvalitetsudviklingsprojekter i primærsektoren. Audit efter APO metoden tager udgangspunkt i en simpel, prospektiv selvregistrering af hyppigt forekommende problemstillinger i den kliniske hverdag. APO har god erfaring med at få praktiserende læger til at deltage, og i et af de seneste projekter, Gynækologi i Almen Praksis, valgte 88 % af de læger, som tilkendegav at have interesse, at deltage i projektet. Frafaldet blandt de deltagende praktiserende læger til APO-projekter er generelt beskedent, og da der er tale om en forholdsvis lille arbejdsbyrde og et kort tidsperspektiv, anser vi det som sandsynligt, at det ikke bliver et problem at rekruttere og fastholde praktiserende læger til dette projekt. I studiet inkluderes alle børn, som henvender sig hos lægen med et øreproblem. For at få et nuanceret billede af, hvordan OM forløber, vælges det både at inkludere børn med recidiverende OM og nye tilfælde af sygdommen. Der planlægges separate analyser omfattende børn, som har OM for første gang henholdsvis børn med recidiverende OM. Det skal være mere end 4 uger siden, børnene sidst har haft en periode med øresymptomer. Børnene skal have udført tympanometri, og en foreløbig diagnose skal registreres i auditskemaet. Alle børn skal komme til kontrol 4 uger efter første konsultation, hvor de samme målinger og undersøgelser skal udføres og registreres. Hvis et barn skifter læge undervejs i forløbet, ekskluderes det i første omgang fra analyserne, men lægeskift medtages senere. 150 læger forventes at deltage i projektet. Lægerne skal derefter rekruttere så mange børn som muligt, og det forventes, at den enkelte læge rekrutterer mindst 10-12 børn. Delstudier Hypoteserne testes ved hjælp af 3 delstudier. Delstudie 1: Forløbsstudie af alle børn mellem 0 og 6 år, som kommer til lægen med et øresymptom. Forskningsspørgsmål: Hvordan udvikler sygdomsforløbet sig hos børn fra deres første henvendelse med øresymptomer og 4 uger frem, målt ved symptomudvikling, behandling og henvisning til ørelæge eller hospital. Ph.d.-protokol Christina Trankjær Ryborg Side 4

Delstudie 2. Barnets patientrelaterede forhold og familiens socioøkonomiske forhold associeret med forløbet af øresygdommen. Forskningsspørgsmål: Kan familiens socioøkonomiske forhold og barnets patientrelaterede forhold prædikere, hvordan barnets øresygdom vil forløbe? Delstudie 3. Barnets patientrelaterede forhold og familiens socioøkonomiske forholds betydning for belastningen af øresygdommen. Forskningsspørgsmål: Kan familiens socioøkonomiske forhold og barnets patientrelaterede forhold associeres med, hvordan barnets øresygdom påvirker den familiære belastning og livskvalitet. Variabler Følgende variabler vil indgå i studiet: Primære afhængige variabler/effektmål Sygdommens belastning på forældrenes fravær fra arbejde. Målt i antal dage forældrene har fravær fra deres arbejde på grund af barnets øresygdom. Sygdommens belastning på familiens hverdag. Målt i antal dage barnet er sygt og utilpas på grund af øresygdom. Livskvaliteten. Ændringer i livskvaliteten undervejs i sygdomsforløbet måles ved hjælp af spørgeskemaet OM-6, som er et anerkendt og velvalideret spørgeskema designet til at vurdere livskvaliteten hos børn med OM. Den familiære livskvalitet måles ved hjælp af det forholdsvis nye, men velvaliderede, spørgeskema: Caregiver Impact Questionnaire. Sekundære afhængige variabler/effektmål Flad kurve. I delstudie 1 er en afhængig variabel desuden, hvorvidt barnet har væske på ørerne efter 4 uger eller ej. Forældrenes tilfredshed med forløbet. Målt på en skala. Henvisning til ørelæge og/eller til tubulering. Prædiktorer/uafhængige variabler Vigtigste uafhængige variabler: Socioøkonomisk status. Herunder forældrenes højest fuldførte uddannelse, forældrenes alder, samlet årlig indtægt, bopælstype, bystørrelse og forældrenes civile status. Barnets tidligere øresygdom. Antal tidligere tilfælde med øresymptomer og omfanget af disse. Desuden tidligere indlæggelser, antibiotikaforbrug og tubuleringer. Brug af sundhedsvæsenet. Besøg hos egen læge, ørelæge, tubuleringer, brug af antibiotika og næsedråber i det år, studiet forløber. Desuden registrering af tidligere henvendelser med øresymptomer og søskendes tidligere øresygdom. Andre uafhængige variabler: Institutionsbrug. Barnets alder ved start i institution, antal børn i gruppen og antal timer/ugen. Ammeforløb. Varighed; 100 % og delvis. Udsættelse for passiv rygning. Rygning i hjemmet, om begge forældre ryger. Husdyr/Allergi Ph.d.-protokol Christina Trankjær Ryborg Side 5

Fødselsforløb. Kompliceret graviditet, født til terminen, kejsersnit/alm. fødsel. Indtagelse af mælkeprodukter. Mængde og om der sker evt. stop af mælkeindtag pga. øresygdom Søskende Køn Alder Spørgeskemadata Forældrene informeres både mundtligt og skriftligt omkring projektet, når de kommer hos lægen. Forældrene informeres om, at de til hver en tid kan trække deres barn ud fra studiet. Barnets CPR.nr. registreres. Forældrene får ved 1. konsultation et spørgeskema med hjem, som indeholder baggrundsoplysninger og spørgsmål om barnets og familiens livskvalitet, bagerst i skemaet er der en samtykkeerklæring, som de sender ind sammen med spørgeskemaet. Forældrene vil herefter hver 3. mdr. få tilsendt spørgeskemaer omhandlende barnets symptomer, sygdomsforløb og fravær fra arbejde og institution. Desuden skal forældrene besvare spørgsmål angående barnets og den familiære livskvalitet. I forbindelse med forældrenes udfyldelse af spørgeskemaerne, vil de have mulighed for at få opklaret eventuelle tvivlsspørgsmål via telefonisk kontakt til projektgruppen. De vil desuden modtage remindere med et nyt spørgeskema, hvis vi ikke har fået deres spørgeskemaer retur efter 14 dage. Spørgeskemaerne konstrueres, så de kan udfyldes på i alt 10 minutter, hvorfor der ikke forventes et stort frafald undervejs. I analyserne vil der blive taget hensyn til et socialt frafald. Et pilotstudie planlægges, før det egentlige studie begynder. Det primære formål med pilotstudiet vil være at få spørgeskemaerne til både forældre og læger valideret. Forskningsenheden har den nødvendige erfaring i at producere, udsende og databehandle spørgeskemaer og har desuden adgang til tekniske faciliteter til indlæsning af spørgeskemaerne. Eksklusionskrav: Hvis forældrene ikke forstår dansk i tilstrækkelig grad til, at de kan udfylde spørgeskemaerne eller øredagbogen. Manglende samtykke fra forældrene. Hvis børnene har haft en episode med øreproblemer indenfor de seneste 4 uger. Børn med indsat dræn på rekrutteringstidspunktet. Registerdata Faktuelle data vil blive indhentet via kobling til sundhedsregistre foretaget via Danmarks Statistik, hvor data vil foreligge anonymiseret, og analyserne foregår på Danmarks Statistiks computere, som Forskningsenheden har mulighed for at anvende via sikret adgang. Desuden indhentes data fra Sundhedsstyrelsen. Ph.d.-protokol Christina Trankjær Ryborg Side 6

Danmarks Statistiks Lægemiddeldatabase omfatter komplette data på individniveau om alle ekspeditioner af receptpligtig medicin på apoteker i Danmark. Til dette studie udtages data for hver receptekspedition og herunder findes oplysninger om patientens identitet (personnummer), dato, lægemiddel, udleveret mængde og ordinerende lægepraksis. Demografiske Database omfatter oplysninger om socioøkonomiske forhold, og til dette studie bruges oplysninger om uddannelse, indtægt, erhverv, ægteskabelig status, etnicitet. Landspatientregisteret omfatter oplysninger om alle kontakter til de danske sygehuse. Til dette studie bruges oplysninger om indlæggelser og skadestuebesøg. Bygge- og boligregistret omfatter oplysninger om boligforhold. Til brug for dette studie hentes oplysninger om kommune, boligtype og boligareal. Sygesikringsregistret omfatter oplysninger om regionens afregning af sygesikringsydelser bl.a. ydelseskoder for individuelle patienter hos egen læge og ørelæge. Fødselsregistret omfatter oplysninger om fødselsforløb, komplikationer mv. Styrkeberegning Da studiet er observationelt med en på forhånd fastlagt størrelse er der gennemført et simulationsstudie for at vurdere den forventede præcision af den estimerede relative rate af årlige sygedage for personer med lav versus høj socialstatus. Som forudsætninger er følgende anvendt: En tredjedel af kohorten antages at have lav social status, og den gruppe har i gennemsnit 12 årlige sygedage(35), hvoraf de 6 antages at skyldes AOM/SOM. Den resterende gruppe med høj social status har en rate, som er reduceret med en faktor RR, som vi har varieret fra 0.7 til 0.9. Den gennemsnitlige rate for personer tilknyttet samme praksis antages at variere fra praksis til praksis (random effect på praksisniveau). Denne random effect antages at være gamma-fordelt med middelværdi 1 og en varians varierende fra 0.01 til 0.1. Tilsvarende antages variationen mellem individers rate ved samme praksis at kunne beskrives ved en gamma-fordeling (random effect på individniveau) med middelværdi 1 og varians fra 0.1 til 1. Den enkelte persons rate antages med andre ord at være givet ved: Rate p = 6 x ν p x ν i hvor ν p er en gamma-fordelt random effect på praksisniveau, og ν i er en gamma-fordelt random effect på individniveau. Antallet af patienter per praksis blev varieret fra 15 til 30, og antallet af deltagende praktiserende læger fra 60 til 100. For hver situation blev der simuleret 200 datasæt, og i hver situation blev den mediane estimerede standard error anvendt som skøn for præcisionen. På tværs af de forskellige scenarier, fandt vi, at den største variation i præcisionen kunne henføres til antal patienter per praksis og variation mellem individers rater (individniveau random effects), mens antal praktiserende læger inkluderet betød mindre, ligesom størrelsen af variansen for praksisniveau (praksisniveau random effects) kun havde minimal indflydelse. Uanset RR's størrelse ses samme præcision i estimatet. Den dårligste præcision svarede til, at et 95 % konfidensinterval havde en bredde på (RR / 1.18; RR x 1.18), mens den typiske bredde var (RR / 1.08; RR * 1.08) Ph.d.-protokol Christina Trankjær Ryborg Side 7

Analyse Øreproblemer hos førskolebørn I alle delstudier anvendes multivariate analyser. P <0,05 klassificeres som værende statistisk signifikant. Statistikprogrammet Stata version 10 benyttes til dataoparbejdning og analyse. Projektgruppe Hovedvejleder: Lektor, Ph.d, praktiserende læge Janus Laust Thomsen 1 Tlf 65503052. E-mail: jlaust@health.sdu.dk Medvejledere: Professor, Ph.d, praktiserende læge, klinisk farmakolog Jens Søndergaard 1 Tlf 65503691. E-mail: jsoendergaard@health.sdu.dk Professor, praktiserende læge Jørgen Lous 2 Tlf 65503031. E-mail: jlous@health.sdu.dk Professor, dr.med Jakob Kragstrup 2 Tlf 65503831. E-mail: jkragstrup@health.sdu.dk Øvrige projektgruppe: Seniorforsker, APO-enheden, praktiserende læge Anders Munck Tlf 65503025. E-mail: amunck@health.sdu.dk Henrik Støvring, Statistiker, Ph.d., Seniorforsker Tlf 65503692. E-mail: hstovring@health.sdu.dk Lotte Jung Johansen, praktiserende ørelæge, Ph.d. godballe@dsa-net.dk Christian Godballe, Overlæge, klinisk lektor, Ph.d. godballe@dsa-net.dk 1.Forskningsenheden for Almen Medicin. Institut for Sundhedstjenesteforskning, Syddansk Universitet, J.B. Winsløws Vej 9A, 5000 Odense C. 2. Forskningsenheden for Almen Praksis i Odense, Syddansk Universitet. J.B. Winsløws Vej 9A, 5000 Odense C. Tidsplan Studiet tilrettelægges som et 3-årigt ph.d.-forløb. 2009: Udformning af spørgeskemaer og generelle og praktiske forberedelser af studiet. 2010: Løbende udsendelse af spørgeskemaer, dataanalyse af de første 4 uger og udfærdigelse af 1. artikel. 2011: Udsendelse af de sidste spørgeskemaer. Dataanalyse og udfærdigelse af 2. Artikel. 2012: Udfærdigelse af 3. Artikel. Sammenskrivning af ph.d.-afhandling. Publicering af resultater Der planlægges publiceret mindst tre artikler i internationale peer-reviewede, lægevidenskabelige tidsskrifter med Christina Trankjær Ryborg som førsteforfatter. Der planlægges sammenfatning i form af en Ph.d.-afhandling. Resultaterne planlægges tillige formidlet gennem foredrag, posters og deltagelse i symposier og kongresser. Perspektivering Projektet forventes at kunne give en dybere indsigt i, hvilke faktorer og omstændigheder, der har betydning for sygdomsforløbet hos børn med SOM og AOM og for den familiære belastning af sygdommen. Større Ph.d.-protokol Christina Trankjær Ryborg Side 8

viden om den familiære livskvalitets påvirkning af et barns øresygdom kan medvirke til bedre rådgivning og vejledning af forældre til børn med øresygdom, således at de kan få den nødvendige hjælp og støtte. Etiske aspekter Projektet udføres i henhold til Good Clinical Practice og er godkendt af Datatilsynet og Sundhedsstyrelsen. Forældrene informeres skriftligt og mundtligt og bekræfter deres barns deltagelse med underskrift på samtykkeerklæringen. Ph.d.-protokol Christina Trankjær Ryborg Side 9

Reference List (1) Rovers MM. The burden of otitis media. Vaccine 2008 Dec 23;26 Suppl 7:G2-G4. (2) Paradise JL, Rockette HE, Colborn DK, Bernard BS, Smith CG, Kurs-Lasky M, et al. Otitis media in 2253 Pittsburgh-area infants: prevalence and risk factors during the first two years of life. Pediatrics 1997 Mar;99(3):318-33. (3) Teele DW, Klein JO, Rosner B. Epidemiology of otitis media during the first seven years of life in children in greater Boston: a prospective, cohort study. J Infect Dis 1989 Jul;160(1):83-94. (4) Joki-Erkkila VP, Laippala P, Pukander J. Increase in paediatric acute otitis media diagnosed by primary care in two Finnish municipalities--1994-5 versus 1978-9. Epidemiol Infect 1998 Dec;121(3):529-34. (5) Lanphear BP, Byrd RS, Auinger P, Hall CB. Increasing prevalence of recurrent otitis media among children in the United States. Pediatrics 1997 Mar;99(3):E1. (6) Rosenfeld RM, Bluestone CD. Evidence based otitis media. 2. ed ed. Hamilton, Ont.: B C Decker; 2003. (7) Jepsen O, Thomsen KA. Øre-, næse-, halssygdomme, hoved- og halskirurgi. 8. udgave ed. Kbh.: Munksgaard; 1997. (8) Tos M. Epidemiology and natural history of secretory otitis. Am J Otol 1984 Oct;5(6):459-62. (9) Duncan B, Ey J, Holberg CJ, Wright AL, Martinez FD, Taussig LM. Exclusive breast-feeding for at least 4 months protects against otitis media. Pediatrics 1993 May;91(5):867-72. (10) Kero P, Piekkala P. Factors affecting the occurrence of acute otitis media during the first year of life. Acta Paediatr Scand 1987 Jul;76(4):618-23. (11) Marseglia GL, Pagella F, Caimmi D, Caimmi S, Castellazzi AM, Poddighe D, et al. Increased risk of otitis media with effusion in allergic children presenting with adenoiditis. Otolaryngol Head Neck Surg 2008 May;138(5):572-5. (12) Chantzi FM, Kafetzis DA, Bairamis T, Avramidou C, Paleologou N, Grimani I, et al. IgE sensitization, respiratory allergy symptoms, and heritability independently increase the risk of otitis media with effusion. Allergy 2006 Mar;61(3):332-6. (13) Maw AR, Bawden R. Factors affecting resolution of otitis media with effusion in children. Clin Otolaryngol Allied Sci 1994 Apr;19(2):125-30. (14) Jacoby PA, Coates HL, Arumugaswamy A, Elsbury D, Stokes A, Monck R, et al. The effect of passive smoking on the risk of otitis media in Aboriginal and non-aboriginal children in the Kalgoorlie- Boulder region of Western Australia. Med J Aust 2008 May 19;188(10):599-603. (15) Froom J, Culpepper L. Otitis media in day-care children. A report from the International Primary Care Network. J Fam Pract 1991 Mar;32(3):289-94. Ph.d.-protokol Christina Trankjær Ryborg Side 10

(16) Eva Charlotte Jung Johansen, Berit Svenstrup, Ulf Schønsted-Madsen, Anders Munck. Kvalitetsundersøgelse af ørelægers drænbehandling i Region Syddanmark. 9. Ref Type: Generic (17) Damkjær H, Heinrichas H, Skovgaard Danielsen U. Tobak i sundhedsplanlægningen: anbefalinger fra \Tobakskonferencen\ 18. juni 1998. Kbh.: Hjerteforeningen; 1998. (18) Ola Ekholm MKMDUHLEAICMG. Sundhed og sygelighed i Danmark & udviklingen siden 1987. 2009. Ref Type: Generic (19) Blomgren K, Pitkaranta A. Is it possible to diagnose acute otitis media accurately in primary health care? Fam Pract 2003 Oct;20(5):524-7. (20) Jensen PM, Lous J. Criteria, performance and diagnostic problems in diagnosing acute otitis media. Fam Pract 1999 Jun;16(3):262-8. (21) Brooks DN. Acoustic impedance studies on otitis media with effusion. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 1982 Jun;4(2):89-94. (22) Johansen EC, Lildholdt T, Damsbo N, Eriksen EW. Tympanometry for diagnosis and treatment of otitis media in general practice. Fam Pract 2000 Aug;17(4):317-22. (23) Spiro DM, Tay KY, Arnold DH, Dziura JD, Baker MD, Shapiro ED. Wait-and-see prescription for the treatment of acute otitis media: a randomized controlled trial. JAMA 2006 Sep 13;296(10):1235-41. (24) Glasziou PP, Del Mar CB, Hayem M, Sanders SL. Antibiotics for acute otitis media in children. Cochrane Database Syst Rev 2000;(4):CD000219. (25) Le SN, Gaboury I, Baird M, Klassen TP, MacCormick J, Blanchard C, et al. A randomized, doubleblind, placebo-controlled noninferiority trial of amoxicillin for clinically diagnosed acute otitis media in children 6 months to 5 years of age. CMAJ 2005 Feb 1;172(3):335-41. (26) McCormick DP, Chonmaitree T, Pittman C, Saeed K, Friedman NR, Uchida T, et al. Nonsevere acute otitis media: a clinical trial comparing outcomes of watchful waiting versus immediate antibiotic treatment. Pediatrics 2005 Jun;115(6):1455-65. (27) Bezakova N, Damoiseaux RA, Hoes AW, Schilder AG, Rovers MM. Recurrence up to 3.5 years after antibiotic treatment of acute otitis media in very young Dutch children: survey of trial participants. BMJ 2009;338:b2525. (28) Sten Hellström, Susanna Axelsson, Kristina Bengtsson Boström, Ingemar Eckerlund, Anita Groth, Kickan Håkonson, et al. Rörbehandling vid inflammation i mellanörat. 2008. Ref Type: Generic (29) Greenberg D, Bilenko N, Liss Z, Shagan T, Zamir O, Dagan R. The burden of acute otitis media on the patient and the family. Eur J Pediatr 2003 Sep;162(9):576-81. (30) Rosenfeld RM, Goldsmith AJ, Tetlus L, Balzano A. Quality of life for children with otitis media. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 1997 Oct;123(10):1049-54. Ph.d.-protokol Christina Trankjær Ryborg Side 11

(31) Brouwer CN, Rovers MM, Maille AR, Veenhoven RH, Grobbee DE, Sanders EA, et al. The impact of recurrent acute otitis media on the quality of life of children and their caregivers. Clin Otolaryngol 2005 Jun;30(3):258-65. (32) Boruk M, Lee P, Faynzilbert Y, Rosenfeld RM. Caregiver well-being and child quality of life. Otolaryngol Head Neck Surg 2007 Feb;136(2):159-68. (33) Paradise JL, Feldman HM, Colborn DK, Campbell TF, Dollaghan CA, Rockette HE, et al. Parental stress and parent-rated child behavior in relation to otitis media in the first three years of life. Pediatrics 1999 Dec;104(6):1264-73. (34) Roncone R, Mazza M, Ussorio D, Pollice R, Falloon IR, Morosini P, et al. The questionnaire of family functioning: a preliminary validation of a standardized instrument to evaluate psychoeducational family treatments. Community Ment Health J 2007 Dec;43(6):591-607. (35) Anne Nielsen. Børns sygelighed. Kap. 6. Susy 2000. 167-181. 2009. Ref Type: Generic Ph.d.-protokol Christina Trankjær Ryborg Side 12