Februar 2008. NIA, Rigshospitalet afsnit 2093 og UCSF, Rigshospitalet afsnit 7331 Blegdamsvej 9, 2100 København Ø

Klinisk vejledning for analgo-sedation for neurointensive patienter Februar 2008 NIA, Rigshospitalet afsnit 2093 og UCSF, Rigshospitalet afsnit 7331 Blegdamsvej 9, 2100 København Ø

080201 Klinisk vejledning for analgosedation 2 Arbejdsgruppen der har udviklet den kliniske vejledning for analgo-sedation Overlæge Karen-Lise Welling, ph.d. Seniorforsker Ingrid Egerod, sygeplejerske, cand.cur., ph.d. Klinisk udviklingssygeplejerske Suzanne Herling Intensivsygeplejerske Malene Brorsen Jensen Sted for udarbejdelse af den kliniske vejledning Neuro Intensiv Afsnit 2093 Neuroanæstesiologisk Klinik Neurocentret Rigshospitalet 2100 København Ø Tidspunkt for udarbejdelse og revision af den kliniske vejledning Udarbejdet dato: Januar 2008 Revideres dato: Januar 2010 Vurdering af den kliniske vejledning Denne kliniske vejledning er udarbejdet i henhold til AGREE-instrumentet (1). Den patientgruppe som vejledningen omhandler, er de patienter der indlægges på neurointensivt afsnit Neuroanæstesiologisk Klinik, og målgruppen for vejledningen er læger og sygeplejersker samme sted. Vejledningen er under afprøvning som en klinisk kontrolleret undersøgelse (2007 og 2008). Patienternes synspunkter er ikke direkte inddraget i denne vejledning, da vejledningen omhandler sederede eller bevidsthedssvækkede patienter. De generelle anbefalinger for analgo-sedation i denne kliniske vejledning stammer fra internationale vejledninger for kritisk syge patienter (2-4). Der er søgt på Medline og anvendt konsensus fra afsnittets personale til de særlige anbefalinger for neurointensive patienter. Styrken af anbefalingerne er forklaret i en tabel på side 6. Det er hensigten, at den kliniske vejledning skal vurderes eksternt af en læge og en sygeplejerske, der arbejder med neurointensive patienter og analgo-sedation. Der er opnået støtte til statistisk bearbejdning af undersøgelsen af effekten af den kliniske vejledning fra GlaxoSmithKline. Skønt remifentanil indgår i vejledningen, er dette præparat ikke centralt for undersøgelsen. Styrke af anbefalinger (5) Evidensniveau Styrke af anbefalinger Forskningsmetode/publikationstype I a I b Grad A Metaanalyse eller systematisk oversigt af RCT'er Randomiseret, kontrolleret studie (RCT) II a II b Grad B Kontrolleret, ikke-randomiseret studie Kohorteundersøgelse Diagnostisk test (direkte diagnostisk metode) III Grad C Casekontrolundersøgelse Diagnostisk test (indirekte nosografisk metode) Tværsnitsundersøgelse IV Grad D Større eller mindre serier, kasuistik, oversigtsartikel Ekspertvurdering, ledende artikel

080201 Klinisk vejledning for analgosedation 3 Formål med den kliniske vejledning At øge kvaliteten og mindske variationen af sedationspraksis til neurointensive patienter (3;6) At optimere patientens velbefindende, og lindre ubehag og smerte At forebygge posttraumatisk stress (7) At udføre sedation sikkert og i henhold til principperne for evidensbaseret praksis (8) Hvad er analgo-sedation? Analgo-sedation er en sedationsstrategi, hvor patienten først og fremmest smertedækkes, og herefter kun hvis det er nødvendigt sederes. Ved analgo-sedation er det ofte muligt at etablere spontan respiration under respiratorbehandling og at fremskynde aftrapning af respiratorbehandling. Blandt fordelene ved analgo-sedation i forhold til konventionel sedation er: Hurtigere aftrapning af respiratorbehandling, mindre risiko for respiratorassocieret pneumoni (VAP), kortere indlæggelsestid og reduceret morbiditet (9). Analgo-sedation erstatter ikke menneskelig kontakt eller human behandling (fx fri besøgstid, musikterapi, fravær af generende lyde og lys, normaliseret døgnrytme og medindflydelse). Hver dag skal der tages stilling til om patienten har smerter og om sedation er nødvendig. De individuelle mål med analgo-sedation vurderes dagligt, og der lægges en plan for procedurerelateret analgo-sedation (herunder tracheostomi, sygepleje og mobilisering) (3). Hvilke særlige mål gælder for analgo-sedation til neurointensive patienter? Analgo-sedation er et fundamentalt element i intensiv terapi. Selv om de overordnede mål er de samme for generelle intensivpatienter og neurointensive patienter, er der nogle særlige mål der gælder specielt for neurointensive patienter: At fastholde tilstrækkelig cerebral perfusion, at undgå intrakraniel hypertension, og at reducere hjernens metabolisme (4). I. Analgesi Hvad er anbefalingerne for smertevurdering? Smertevurdering og vurdering af terapeutisk respons udføres regelmæssigt ved hjælp af et hensigtsmæssigt scoringsredskab og dokumenteres systematisk (2) grad C. Når patienten er i stand til at samarbejde, vurderes smerteniveauet ved hjælp af en Visuel Analog Skala (VAS) (2;3) grad B. Når patienten ikke er i stand til at kommunikere, vurderes smerteniveauet ud fra smerterelateret adfærd (bevægelser, ansigtsudtryk og uro) samt fysiologiske indikatorer (BT, P, RF) (2;3) grad B. Praktiske forhold ved smertevurdering Smertevurdering gennemføres mindst 1 gang i hver vagt, uanset om der administreres analgetika. Smertevurdering dokumenteres systematisk i PDM (patient data management) systemet. Ved dagligt "wake-up call", vurderes smerteintensiteten på dette tidspunkt. Visuel Analog Skala (VAS) = Numeric Rating Scale (NRS) anvendes til kooperative patienter, hvor 0 = ingen smerter og 10 = værst tænkelige smerter (3). Pain Intensity Scale (PI) anvendes til patienter der ikke er i stand til at kommunikere (10). Pain intensity scale (PI) = Smerteintensitetsskala Niveau 1 Ingen smerter Niveau 4 Svære smerter Niveau 2 Milde smerter Niveau 5 Meget svære smerter Niveau 3 Moderate smerter Niveau 6 Værst mulige smerter

080201 Klinisk vejledning for analgosedation 4 Hvad er anbefalingerne for smertebehandling? Alle kritisk syge patienter har ret til sufficient smertebehandling (2;3) grad A. En behandlingsplan med mål for smertebehandlingen udarbejdes for hver patient og gøres tilgængelig for det relevante personale (2) grad C. Hvis i.v. opioider er nødvendige, anbefales fentanyl, oxynorm eller morfin (2) grad C. Faste eller kontinuerlige doser opioid foretrækkes over p.n. regimer for at sikre konsistent smertedækning (2) grad B. Hvilke specielle anbefalinger gælder for smertebehandling af neurointensive patienter? Akutte smerter (typisk nyopererede patienter): Bolus oxynorm eller morfin i.v. suppleret med paracetamol, eller evt. kortvarig øgning af remifentanilinfusion (25 %). Kroniske smerter (patienter i fast behandling med stærke analgetika): Behandlingen individualiseres under hensyn til vanlig behandling, evt. langtidsvirkende opioid i sonden (oxynorm, oxycontin, contalgin, metadon). Lette smerter (typisk neuromedicinske patienter): Paracetamol til ubehag og lettere smerter. Ved ubehag fremkaldt af trachealtube, katetre, immobilisation m.v., kan suppleres med bolus oxynorm eller morfin i.v., eller evt. en baggrundsinfusion med lav dosis remifentanil. Postoperative smerter: Som hovedregel følges smertebehandlingsplanen lavet af den læge, der har bedøvet patienten (oftest standard postoperativ EPM plan). Evt. senere i forløbet tabletbehandling med oxynorm. Evt. VAS-scoring. Procedurer der volder smerte eller stress (f.eks. sårpleje eller fysioterapi): Evt. forudgående supplement af refrakte doser analgetikum eller evt. kortvarig øgning af remifentanilinfusion. Andre stressrelaterede smerter: Evt. non-farmakologisk stressterapi: Ro på stuen, rolig stemmeføring, tilstedeværelse af nærmeste pårørende, berøring, blid musik, etc. Udskrivning fra NIA: Et til to døgn inden udskrivelse skiftes til oxynorm eller morfin ved opioidkrævende smerter. Begge stoffer gives i.v. intervaldoseret x 4-6/døgn med dosis 0.05-0.15 mg/kg dosis. Peroral dosis 2,5-3,0 x parenteral dosis. Det første døgn anvendes til at titrere opioidbehovet, på basis af smertevurdering (VAS-scoring). Hvilke specielle anbefalinger gælder ved valg af opioider til neurointensive patienter? Fentanyl er første valg til neurointensive patienter, herunder patienter med svært hovedtraume og stor risiko for at udvikle intrakraniel hypertension. Remifentanil er første valg til alle neurointensive patienter samt patienter med lettere hovedtraume og mindre risiko for at udvikle intrakraniel hypertension, og hvor det forventes, at pt. skal vækkes inden for kort tid eller hvor tubeintolerance er fremtrædende. Remifentanil kan erstatte fentanyl hos patienter med sværere hovedtraume og aftagende intrakraniel hypertension 1 døgn forud for forventet vækning. Remifentanilinfusion skal højst gives 3-5 døgn; ved fortsat behov skiftes til fentanyl. Remifentanil reducerer behovet for sideløbende sederende behandling med op til 50%. Morfin benyttes ikke til infusion. Morfin anvendes ved intervaldoseret analgesi (se "udskrivning fra NIA ovenfor). Oxycodonhydroklorid (Oxynorm) er et ekvipotent (mg til mg) med morfin, har færre sidevirkninger og foretrækkes frem for morfin. Morfin benyttes ikke til infusion. Morfin kan anvendes ved intervaldoseret analgesi (se "udskrivning fra NIA ovenfor). Se: Skema 1. Anbefalinger ved administration af opioider Se: Skema 2. Anbefalinger ved administration af remifentanil Se: Skema 3. Anbefalinger ved administration af propofol

080201 Klinisk vejledning for analgosedation 5 Praktiske forhold ved smertebehandling Analgesi påbegyndes altid forud for sedation. I mange tilfælde kan sedation undgås, hvis patienten er sufficient smertedækket (f.eks. ved tubetolerance). Kontinuerlig opioidinfusion skal lægeordineres og minimeres mht. infusionshastighed og infusionsperiode. Dosishastighed justeres mindst 1 gang i vagten, da lang infusionsperiode og høj dosis giver abstinenser og (for fentanyl) akkumulation. Ved smertevoldende procedurer kan der suppleres med bolusdoser af analgetikum eller øgning af infusionshastigheden af remifentanil. Ved brug af opioider ordineres peristaltikfremmende laksantia, da opioider påvirker peristaltikken. Der skal altid samtidig ordineres osmotiske laksantia. (se EMP standardplan: Obstipationspakke NIA). Paracetamol ordineres fast til alle patienter x 4/døgn (15 mg/kg x 4). NSAID undgås på grund af påvirkning af nyrefunktionen og øget blødningstendens. II. Sedation Hvad er anbefalingerne for sedation? Sedation af agiterede kritisk syge patienter bør kun initieres efter sufficient analgesi og efter reversible fysiske tilstande er behandlede (2) grad C. Der bør jævnligt fastsættes et mål for sedation for hver enkelt patient, og sedationsniveauet og den terapeutiske respons bør regelmæssigt dokumenteres (2;3) grad C. Sedation udføres i henhold til kliniske retningslinjer (2) grad B. Hvordan vurderes sedationsniveauet? Sedationsniveau vurderes vha. Ramsay Sedation Score (11), og dokumenteres i PDM. Sedationsniveau vurderes mindst 1 gang i hver vagt (mindst hver 8. time). Sedationsniveau 2-3 tilstræbes normalt. Ramsay niveau 5-6 tilstræbes primært ved forhøjet ICP eller marginal oxygeneringsevne med behov for ekstreme respiratorindstillinger. Sedation lægeordineres og gennemføres på specifik indikation. Indikation for sedation vurderes løbende for at undgå unødvendig sedation. Niveau 1 Niveau 2 Niveau 3 Niveau 4 Niveau 5 Niveau 6 Ramsay Sedation Score Angst og/eller agiteret/rastløs Samarbejdende, orienteret og rolig Reagerer på opfordringer (åbne øjne, trykke hånd, række tunge) Sovende, men livligt respons på let banken på glabella eller høj tale Sovende, sløvt respons på let banken på glabella eller høj tale Intet respons Hvordan vurderes bevidsthedsniveauet? Vurdering af bevidsthedsniveau ved Glasgow Coma Score (GCS) GCS og Ramsay supplerer hinanden og dokumenteres under CNS i PDM. Ved dagligt "wake-up call", vurderes bevidsthedsniveauet på dette tidspunkt. Daglig sedationspause (wake-up call) Formål med sedationspause er at revurdere patientens behov for videre sedation. Ved stuegang vurderer lægen om en "wake-up call" er hensigtsmæssig (12;13). Daglig wake-up call undgås hos patienter med forhøjet ICP eller anden neurokirurgisk kontraindikation, eller f.eks. ekstreme respiratorindstillinger.

080201 Klinisk vejledning for analgosedation 6 Ved indikation for wake-up call vækkes patienten til Ramsay niveau 2-3 (2). I forbindelse hermed tages stilling til det ønskede sedationsniveau for det kommende døgn, se skema: Sedationspause (wake-up call) til Ramsay 2-3 Stof eller stofkombination Fentanyl/propofol Remifentanil/propofol Midazolam Handling Propofol slukkes. Bolus oxynorm/morfin i.v. 45 min før propofol slukkes, herefter reduceres remifentanil med 25% hver 10 minut. Opvågning kan ikke forventes umiddelbart efter der slukkes. Hvad er anbefalingerne ved valg af sedativa? Midazolam vælges til hurtig sedation af agiterede patienter (2) grad C. Propofol vælges når der ønskes hurtig vækning (f.eks. vurdering af bevidsthed/neurologisk tilstand eller ekstubation) (2) grad B. Sedativa titreres til et bestemt sedationsniveau for at undgå langtidseffekter (2) grad A. Triglycerider måles efter to døgn med propofol og lipider medregnes i patientens kalorieindtag (2) grad B. Mulighed for abstinens efter brug af sedativa og opioider bør tilgodeses. Sedativa bør aftrappes gradvist (2;3) grad B. Nonfarmakologiske metoder medtænkes for at sikre patientens søvn (2) grad B. Hvilke specielle anbefalinger gælder for sedation af neurointensive patienter? Propofol er første valg for neurointensive patienter og midazolam er andet valg. Propofol (10 mg/ml) gives som infusion til max. dosis 5 mg/kg/time. OBS: Fentanylinfusion potenserer propofoleffekten. Ved utilstrækkelig sedation og propofol dosishastighed på 5 mg/kg/t suppleres med bolus midazolam. Er dette utilstrækkeligt efter 6-12 timer, erstattes propofol med midazolaminfusion (altid bolus først, da respiratortiden forlænges efter opsætning af midazolaminfusion). Ved midazolamdosis > 0,3 mg/kg/time suppleres med pentobarbital (mebumal) i refrakte doser. Thio-coma er en af de ultimative behandlinger til patienter med svært forhøjet ICP eller Status Epilepticus og ikke en sedationsoption. Se: Skema 4: Administration af sedativa Hvilke specielle forhold gælder for propofol til neurointensive patienter? OBS: Kendt allergi OBS: Hypertriglyceridæmi Propofolinduceret hypotension behandles primært med volumensubstitution. Reversibilitet er reduceret efter 36-72 timers infusion. Propofolinfusionssyndrom (acidose, rhabdomyolyse [nedbrydning af muskelfibre], leverpåvirkning) kan ses ved doser >5 mg/kg. Propofol kan anvendes som et anti-krampemiddel (4) Propofol medregnes i kalorieregnskabet (indeholder 1 kcal/ml eller 0,1 g fedt/ml). For stor kalorieindgift eller hypertriglyceridæmi ses ved dosis > 2 mg/kg/time (svarer til anbefalet daglig lipiddosis på 0,5 g fedt/kg) måles Se-triglycerid eller fattigmands lipidtest". Grønfarvning af urinen kan forventes. Se: Skema 5. Sedation til særlige neurointensive sygdomsgrupper Se: Skema 6. Skema til aftrapning af sedation

080201 Klinisk vejledning for analgosedation 7 Skema 1. Anbefalinger ved administration af opioider Lægemiddel Dosishastighed Handling Fentanyl Startdosis 2-3 ml/time voksne (1-3 mikrog/kg/time) Ved fortsatte smerter øges med 0,5-1 ml/time til effekt. Det er sjældent nødvendigt med > 7-10 ml/time. Ved uro/agitation suppleres med propofol bolus op til 0,5 mg/kg eller Remifentanil Oxynorm Morfin Startdosis = [Pt.-vægt i kg] x 0,1 ml/time (f.eks. 60 kg startdosis 6 ml/t = 6-9 mikrog/kg/t). Vedligeholdelse 0,4-45,0 mikrog/kg/time infusion 0,5 mg/kg/time. Dosis justeres hvert 5 minut med 25 % ud fra smerteniveau og respirationsfrekvens. Må ikke gives som bolus! Hvis dosis >12 mikrog/kg/time Ved fortsatte smerter øges med 1,5 mikrog/kg/time til effekt Ved uro/agitation suppleres med propofol bolus op til 0,5 mg/kg eller infusion 0,5 mg/kg/time 0,1 mg/kg som bolus i.v. Efter 20 min kan suppleres med 50% af bolusdosis. Fuld effekt opnås først 45 min efter indgift. Skema 2. Anbefalinger ved administration af remifentanil (60 mikrog/ml) Infusionshastigheden (ml/t) vælges ud fra patientens vægt og den ønskede dosering. OBS: Remifentanil må IKKE gives som bolus Patientens vægt Start (ml/t) 6 mikrog/kg/time Interval (ml/t) Tilslut propofol ved højere end 12 mikrog/kg/time Maks. dosis (ml/t) 45 mikrog/kg/time Kg ml/time ml/time ml/time 40 kg 4 8 30,0 50 kg 5 10 37,5 60 kg 6 12 45,0 70 kg 7 14 52,5 80 kg 8 16 60,0 90 kg 9 18 67,5 100 kg 10 20 75,0 110 kg 11 22 82,5 120 kg 12 24 90,0

080201 Klinisk vejledning for analgosedation 8 Skema 3: Anbefalinger ved administration af propofol (10 mg/ml) Patientens vægt Start (ml/t) 1 mg/kg/time Skal suppleres med analgetikainfusion, senest når dosis kommer op på ml/t (2 mg/kg/time) Maksimum (ml/t) 5 mg/kg/t (overvej skift af sedativa eller supplement med midazolam) Kg ml/time ml/time ml/time 40 kg 4 12 20 50 kg 5 15 25 60 kg 6 18 30 70 kg 7 21 35 80 kg 8 24 40 90 kg 9 27 45 100 kg 10 30 50 110 kg 11 33 55 OBS. Remifentanil reducerer behovet for samtidig sederende behandling med op til 50%. Propofol og remifentanil må godt løbe i samme venflon eller CVK, selv om der gives bolus Propofol. Skema 4: Anbefalinger ved administration af sedativa Lægemiddel Propofol (10 mg/ml) Midazolam (1 mg/ml) Der må kun gives blandinger med 1 mg/ml. Hvis styrken 5 mg/ml anvendes, skal der fortyndes med 0,5% NaCl til 1 mg/ml slutblanding Dosishastighed Handling Se skema 1 mg/kg/time Startdosis < 3 mg/kg/time Dagligt wake-up call, hvis ikke kontraindiceret, samt vurdering af ønsket sedationsniveau for det kommende døgn. 3 mg/kg/time Supplere evt. med remifentanilinfusion ved utilstrækkelig sedation. Remifentanil reducerer behovet for anden samtidig sederende behandling med op til 50 %. > 5 mg/kg/time Supplere eller erstatte propofol med midazolam 0,03-0,1mg/kg/time Startdosis bolus er 0,5-2 mg (0,05-0,1 mg/kg). Det forudsættes, at patienten samtidig behandles med For 60 kg svarer det til analgetika (typisk fentanyl). Bolus behandling med midazolam 2-6 mg/time = 1-6 ml forkorter respiratortiden sammenlignet med infusion af midazolam. < 0,3 mg/kg/time For 60 kg svarer det til <18 ml/time 0,3 mg/kg/time For 60 kg svarer det til >18 ml/t Thiopental (Ikke til trykinstabile patienter) Pentobarbital 1 4 mg/kg/t Fenobarbital Hvis patienten får analgesi med fentanyl, suppleres med remifentanil infusion ved utilstrækkelig sedation. Remifentanil reducerer behovet for anden samtidig sederende behandling med op til 50%. Supplere evt. med fenemal (bolus 0,5-1 mg/kg) Thiopental 5-10 mg/kg over 30 minutter 5 mg/kg/t i 3 timer fulgt af 1-3 mg/kg/h Infusion eller bolus. Sjældent nødvendig med pentobarbital (mebumal). Bolus 0,5-1 mg/kg. Sjældent nødvendigt med fenobarbital (fenemal). Anvendes evt. i abstinensbehandling, se dette afsnit.

080201 Klinisk vejledning for analgosedation 9 Skema 5: Sedation til særlige neurointensive sygdomsgrupper Sygdomsgruppe Tilstand Valg af analgetika/sedativa SAH Hovedtraume (TBI) Akut medullær skade Epilepsi, status Neuromuskulær sygdom Før definitiv behandling Efter definitiv behandling Lettere Svært Meget svært Trin 1 Trin 2 Trin 3 (Ikke til trykinstabile patienter; EEG monitorering til burstsuppression, ellers seponeres Na-thiopental) Remifentanil/propofol Remifentanil/propofol (1. og 2. døgn) Remifentanil/propofol Fentanyl/propofol/evt. midazolambolus Hvis pt. kommer fra traumecenteret med remifentanil/propofol fortsættes dette, hvis sufficient. Der tages så stilling til sedationsform næste dag ved stuegang NIA/NK-læger Fentanyl/midazolam. Hvis pt. kommer fra traumecenteret med remifentanil/propofol fortsættes dette, hvis sufficient. Evt. supplement med mebumal eller Thio-coma 5-10 mg/kg over 30 minutter, 5 mg/kg/t i 3 timer fulgt af 1-3 mg/kg/h Remifentanil/propofol (lav dosis) kombineret med bolus oxynorm/morfin Remifentanil/propofol indtil 5 mg/kg/t Midazolambolus, evt. -infusion, propofoldosis nedsættes til 2 mg/kg/time eller seponeres helt Thiopental 5-10 mg/kg over 30 minutter 5 mg/kg/time i 3 timer fulgt af 1-3 mg/kg/h. Almindelig tubeaccept kan som regel opnås med analgesi (fentanyl eller remifentanil). Hvis ikke det er nok, anvendes Propofol kombineret med bolus oxynorm/morfin Husk behandling for neurogene smerter. Skema 6. Skema til aftrapning af sedation Stof eller stofkombination Handling Remifentanil/propofol Propofol halveres i 1 (-2) timer. Herefter slukkes. Remifentanil aftrappes herefter med 25% hver 10 minut, forudgået af bolus morfin/oxynorm i.v. (45 minutter før) Fentanyl/propofol Propofol halveres i 1 (-2) timer, herefter slukkes. Fentanyl reduceres så til 0,5 mcg/kg/t eller slukkes, afhængig af smertevurdering. Fentanyl/midazolam Midazolam slukkes. Fentanyl reduceres til 0,5 mikrog/kg/time

080201 Klinisk vejledning for analgosedation 10 Reference List (1) Agree Collaboration. AGREE instrument. www.agreecollaboration.org. 2001. 5-5-2005. Ref Type: Internet Communication (2) Jacobi J, Fraser GL, Coursin DB, Riker RR, Fontaine D, Wittbrodt ET, et al. Clinical practice guidelines for the sustained use of sedatives and analgesics in the critically ill adult. Crit Care Med 2002 Jan;30(1):119-41. (3) Mattia C, Savoia G, Paoletti F, Piazza O, Albanese D, Amantea B, et al. SIAARTI recommendations for analgo-sedation in intensive care unit. Minerva Anestesiol 2006 Oct;72(10):769-805. (4) Citerio G, Cormio M. Sedation in neurointensive care: advances in understanding and practice. Curr Opin Crit Care 2003 Apr;9(2):120-6. (5) Andersen IB, Matzen P. Evidensbaseret medicin. Copenhagen: Gads Forlag; 2005. (6) Woolf SH, Grol R, Hutchinson A, Eccles M, Grimshaw J. Clinical guidelines: potential benefits, limitations, and harms of clinical guidelines. BMJ 1999 Feb 20;318(7182):527-30. (7) Jones C, Skirrow P, Griffiths RD, Humphris G, Ingleby S, Eddleston J, et al. Post-traumatic stress disorder-related symptoms in relatives of patients following intensive care. Intensive Care Med 2004 Mar;30(3):456-60. (8) Sackett DL, Rosenberg WM, Gray JA, Haynes RB, Richardson WS. Evidence based medicine: what it is and what it isn't. BMJ 1996 Jan 13;312(7023):71-2. (9) Kelbel C, Schonhofer B. [Ventilation and analgo-sedation]. Pneumologie 2007 Jun;61(6):357-62. (10) Karabinis A, Mandragos K, Stergiopoulos S, Komnos A, Soukup J, Speelberg B, et al. Safety and efficacy of analgesia-based sedation with remifentanil versus standard hypnotic-based regimens in intensive care unit patients with brain injuries: a randomised, controlled trial [ISRCTN50308308]. Crit Care 2004 Aug;8(4):R268-R280. (11) Ramsay MA, Savege TM, Simpson BR, Goodwin R. Controlled sedation with alphaxalonealphadolone. Br Med J 1974 Jun 22;2(5920):656-9. (12) Kress JP, Pohlman AS, O'Connor MF, Hall JB. Daily interruption of sedative infusions in critically ill patients undergoing mechanical ventilation 1. N Engl J Med 2000 May 18;342(20):1471-7. (13) Schweickert WD, Gehlbach BK, Pohlman AS, Hall JB, Kress JP. Daily interruption of sedative infusions and complications of critical illness in mechanically ventilated patients. Crit Care Med 2004 Jun;32(6):1272-6.