Hjernemetastaser Behandlingsvejledning Marts 2010
Hjernemetastaser Forekomst Hjernemetastaser optræder hos 20-30 % af patienterne med systemisk cancer og er den hyppigst forekommende intrakraniale tumor. Incidencen af symptomatiske hjernemetastaser er omkring 3500 i Danmark (1). Hos voksne er de hyppigste primærtumorer lunge-, mamma- og malignt melanom, mens det hos patienter under 21 år drejer sig om sarcomer og germinalcelle-tumorer (2). Da cancerpatienter på grund af forbedrede behandlingsresultater lever længere er incidensen af hjernemetastaser stigende. Omkring halvdelen af hjernemetastaserne angives ved CT-skanning at være solitære (3), men efter indførelsen af MR-skanning påvises hyppigere multiple metastaser (4). Symptomer Debutsymptomerne er ofte relateret til øget intracranielt tryk (hovedpine, mental forandring eller bevidsthedspåvirkning) eller kramper. I en serie på 1292 patienter var debut symptomerne: Hovedpine (53 %), motorisk svaghed (38 %), cerebellar dysfunktion (26 %), kramper (22 %) og dysphasi (14 %). Seksten procent havde hjernemetastaser som første manifestation af malign sygdom, hvor der hos 93 % påvistes bronkogent carcinom (5). Diagnose MR-skanning er den mest sensitive undersøgelse, såvel til detektion af små metastaser som differentialdiagnostik over for andre cerebrale processer. Ved CTskanning findes multiple hjernemetastaser hos ca. 50 %, mens dette er tilfældet hos ca. 75 % med MR-skanning. Fra et terapeutisk synspunkt er den vigtigste differentialdiagnose hjerneabsces, hvor MR-spektroskopi kan være diagnostisk. Gliom, lymfom og demyeliniserende sygdomme, infarkter, og intracerebrale blødninger bør haves in mente. Behandling Behandling af patienter med hjernemetastaser fører praktisk taget aldrig til helbredelse, målet er kontrol af patientens hjernemetastaser. Da der ofte er peritumoralt ødem, bør der startes steroidbehandling ved påvisning af hjernemetastaser. Selvom en randomiseret undersøgelse har vist at 4 mg dexametason er ligeså effektivt og mindre toksisk end 16 mg, hos patienter uden truende herniering (6) anvendes i Danmark hyppigst prednisolon med en startdosis på 100 mg, typisk som en enkeltdosis om morgenen. Dosis aftrappes hurtigt til mindste effektive dosis for at reducere bivirkningerne (psykiske ændringer, søvnløshed, myopati, vægtøgning, ødem, hyperglykæmi, gastritis, immunsuppression, osv.). Symptomatisk effekt ses typisk inden for 1 til 2 døgn, og maksimal effekt nås inden for 1 uge. Prednisonbehandlingen kan sædvanligvis trappes ned en uge efter afsluttet strålebehandling. Den antineoplatiske behandlingsstrategi er afhængig af antallet og størrelsen på metastaserne, hvorfor patienter med 1-2 metastaser under 3 cm i diameter på CTscanning i god almen tilstand, bør have udført MR-scanning. Hjernemetastaser 2 Marts 2010
Behandling af multiple metastaser Helhjerne bestråling (WBI) er en effektiv pallierende behandling, hvor 70 til 90 % af patienterne vil få symptomlindring. Alligevel vil 25-50 % dø af intrakranial progression. Median overlevelsen efter konventionel strålebehandling er mellem tre og seks måneder med et- og to-års overlevelse på henholdsvis 12 % og 4 % afhængig af type og primær tumor. Der har været forsøgt mange forskellige doseringer og fraktioneringsmønstre, men man har ikke kunnet påvise nogen forskel i overlevelse når man sammenlignede totaldoser strækkende sig fra 20-50 Gy givet i en periode fra 1-4 uger. Dog synes den intrakranielle relapsfrekvens at være lavere efter helhjernebestråling med 2 Gy X 20 end efter 5 Gy x 4 uden at medføre forringet livskvalitet (7). Behandling af solitære metastaser Da prognosen efter WBI er så dårlig, har man forsøgt en mere aktiv behandling til patienter med solitære metastaser. Et randomiseret studie har således vist, at ekstirpation af metastasen fulgt af WBI med 3 Gy x12 kunne forlænge den mediane overlevelse fra 15 til 40 uger i forhold til den gruppe, der fik WBI alene (8). Det samme studie viste, at 11 % ved histologisk undersøgelse ikke havde metastatisk tumor, selv om de havde kendt perifer malign sygdom, og forandringer på CTskanning var forenelige med solitære metastaser. Både primære hjernetumorer og infektiøs lidelse var årsag til disse forandringer. Tilsvarende har et andet randomiseret studie vist, at kombinationen af helhjernebestråling og stereotaksi øger medianoverlevelsen fra 4,9 til 6,5 måneder sammenlignet med helhjernebestråling alene, men kun i subgruppen af patienter med solitære hjernemetastaser (9). Med stereotaktisk radiokirurgi ved solitære hjernemetastaser er det vist, at der kan opnås lokal tumor kontrol hos ca. 85 %. Radiokirurgi må foretrækkes frem for kraniotomi på grund af kortere hospitalsophold, lavere morbiditet og omkostningsniveau samt manglende operativ mortalitet. Endelig er radiokirurgi det eneste alternativ hos patienter med kirurgisk utilgængelige tumorer. Specielle forhold Patienter med højst to læsioner < 3 cm i maksimal udbredning bekræftet ved MRskanning, kan man overveje at henvise til stereotaktisk strålebehandling, dog kun patienter med stabil perifer sygdom, og PS < 2. Undtagelsesvis kan patienter med op til 4 metastaser tilbydes den samme behandling. Muligheden for kirurgisk intervention hos disse patienter bør ligeledes vurderes. Kirurgi tilbydes sædvanligvis patienter i god almen tilstand med en enkelt overfladisk beliggende hjernemetastase samt til patienter, hvor metastasen giver anledning til betydende massevirkning. Tidligere helhjernebestråling er ingen kontraindikation for radiokirurgi. Helhjernebestråling efter kirurgi eller stereotaktisk strålebehandling Helhjernebestråling umiddelbart efter resektion af solitære hjernemetastaser eller umiddelbart efter stereotaktisk strålebehandling synes at reducere risikoen for cerebralt recidiv (10,11), men man har ikke kunnet påvise forøget overlevelse eller Hjernemetastaser 3 Marts 2010
bedret funktionsniveau. Derimod har et randomiseret studie vist signifikant reduktion i indlærings- og hukommelsesfunktion efter stereotaktisk strålebehandling efterfulgt af helhjernebestråling sammenlignet med patienter, som alene fik stereotaktisk strålebehandling mod 1-3 hjernemetastase(r) (12). Emnet er særdeles kontroversielt, og flere steder i verden anvender man postoperativ helhjernebestråling på baggrund af recidivrater fra de foreliggende retrospektive studier. Hvis patienten har en god prognose quo ad vitam, bør en eventuel helhjernebestråling gives med små enkeltfraktioner (f.eks. 2 Gy x 23) for at nedsætte risikoen for senbivirkninger. REFERENCER 1. Brennum J, Kosteljanetz M, Roed HM. [Brain metastases]. Ugeskr Laeger 2002; 164(27):3522-3526. 2. Johnson JD, Young B. Demographics of brain metastasis. Neurosurg Clin N Am 1996; 7(3):337-344. 3. Delattre JY, Krol G, Thaler HT, Posner JB. Distribution of brain metastases. Arch Neurol 1988; 45(7):741-744. 4. Kuhn MJ, Hammer GM, Swenson LC, Youssef HT, Gleason TJ. MRI evaluation of "solitary" brain metastases with triple-dose gadoteridol: comparison with contrast-enhanced CT and conventional-dose gadopentetate dimeglumine MRI studies in the same patients. Comput Med Imaging Graph 1994; 18(5):391-399. 5. Lagerwaard FJ, Levendag PC, Nowak PJ, Eijkenboom WM, Hanssens PE, Schmitz PI. Identification of prognostic factors in patients with brain metastases: a review of 1292 patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 43(4):795-803. 6. Vecht CJ, Hovestadt A, Verbiest HB, van Vliet JJ, van Putten WL. Dose-effect relationship of dexamethasone on Karnofsky performance in metastatic brain tumors: a randomized study of doses of 4, 8, and 16 mg per day. Neurology 1994; 44(4):675-680. 7. Graham PH, Bucci J, Browne L. Randomized comparison of whole brain radiotherapy, 20 Gy in four daily fractions versus 40 Gy in 20 twice-daily fractions, for brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2010, in press. 8. Patchell RA, Tibbs PA, Walsh JW et al. A randomized trial of surgery in the treatment of single metastases to the brain. N Engl J Med 1990; 322(8):494-500. 9. Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW et al. Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 2004;363:1665-72. Hjernemetastaser 4 Marts 2010
10. Aoyama H, Shirato H, Tago M, et al.stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases. A randomized controlled trial. JAMA 2006;295:2483 91. 11. Mueller RP, Soffietti R, Abaciouglu MU et al. Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of 1-3 cerebral metastases: results of the EORTC 22952-26001 study (abstract). J Clin Oncol 2009;15S:89s. 12. Chang EL, Wefel JS, Hess KR et al. Neurocognition in patients with brain metastases treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation: a randomised controlled trial. Lancet Oncol. 2009;10:1037-44. Overlæge, ph.d. Claus Andrup Kristensen og overlæge, dr.med. Henrik Roed, Rigshospitalet Revideret marts 2010 Hjernemetastaser 5 Marts 2010