28/11-2013 Organisk behandling af det postcommotionelle syndrom Af stud. med. (KU) Sebastian Elgaard Ebert Vejledt af Hysse Forchhammer Abstract Dette litteraturstudie søger at skabe et overblik over systematisk afprøvede organiske behandlinger af postcommotionelt syndrom, PCS, og vurdere evidens for effekt af organisk behandling af PCS. I den fundne litteratur findes fire organiske behandlingsmetoder af PCS: 1) farmakologisk behandling, 2) hyperbarisk iltterapi, 3) subsymptomatisk træning og 4) occipitalisblokade, men i praksis anvendes flere organiske behandlinger. Der er fundet svag evidens for farmakologisk behandling, hyperbarisk iltterapi og subsymptomatisk træning samt svag til ingen evidens for occipitalisblokade. Denne manglende evidens for organisk behandling understreger det paradoksale ved den praktiserende læges rolle: At have ansvar for multidisciplinær behandling af PCS, mens der er ringe evidens for, hvordan lægens eget speciale organisk behandling kan bidrage til den samlede behandlingsindsats. Der mangler blindede, randomiserede, kontrollerede undersøgelser af organisk behandling af PCS og behandlingscentre, der kan behandle PCS multidisciplinært og overtage lægens tovholderrolle. (This literature review seeks to establish an overview of systematically tested organic treatments for the postcommotional syndrome, PCS, and evaluate evidence supporting efficacy of organic treatment for PCS. In the found literature four organic treatments for PCS are identified: 1) Pharmacological treatment, 2) hyperbaric oxygen therapy, 3) subsymptom threshold exercise training, 4) occipital nerve block, but in practice more organic treatments are used. Weak evidence support pharmacological treatment, hyperbaric oxygen therapy and subsymptom threshold exercise training, and weak to none evidence support occipital nerve block. This insufficient evidence for organic treatment underline the paradoxical role of the general practitioner: To be in charge of multidisciplinary treatment of PCS, while not much evidence support how the doctor s speciality organic treatment can contribute to the joint treatment process. Blinded, randomised, controlled trials are needed, as are treatment centers that can treat PCS in a multidisciplinary manner and take over the coordinating role of the general practitioner.)
Indledning Mange mennesker får hjernerystelse, og mange af dem får persisterende symptomer. En konsensusrapport fra 2002 udgivet af Videnscenter for Hjerneskade (1) angiver, at det årlige antal af registrerede hjernerystelser i Danmark er omkring 25.000, mens det reelle antal let er dobbelt så højt (2), og det skønnes i rapporten, at 10-15 % af disse mennesker oplever, at betydende symptomer persisterer i mere end et år. De persisterende symptomer kan opdeles i tre kategorier: Somatiske (hovedpine, svimmelhed, træthed, søvnforstyrrelser, synsforstyrrelser, lys- og lydfølsomhed og tinnitus), affektive (depression, angst og irritabilitet) og kognitive (nedsat hukommelse, informationspocesseseringshastighed, opmærksomhed og koncentration) (1, 3, 4). Der er debat om, hvorvidt årsagen til de persisterende symptomer primært er fysisk eller psykosocial; med andre ord organisk eller funktionel. Dog er der i den læste litteratur enighed om, at svaret ikke er enten- eller. Langt de fleste forfattere hælder til den opfattelse, at de persisterende symptomer skyldes både fysiske og psykosociale faktorer (5-7). Flere peger samtidig på, at de persisterende symptomer er reelle, og at denne usikkerhed om patogenese ofte kan føre til mistænkeliggørelse af eller manglende tiltro til patienter med persisterende symptomer efter hjernerystelse (8). De persisterende symptomer kan forekomme i forskellige kombinationer og grader, og det er omdiskuteret, om der er tale om et egentligt afgrænset syndrom (1, 4). Vil man alligevel forsøge at definere et postcommotionelt syndrom (PCS), er det vigtigt at afgrænse det fra tilstande, der ikke er udløst af en hjernerystelse samt tilstande af forbigående ubehag efter en hjernerystelse. Derfor må man sikre sig, at de persisterende symptomer er opstået i forbindelse med en hjernerystelse, og at de er blevet kroniske og altså ikke længere sandsynligt remitterer spontant. Disse afgrænsninger fremgår ikke tydeligt af definitionerne på PCS i ICD- 10 eller DSM- IV, og derfor anbefaler konsensusrapporten en redigeret udgave af DSM- IV, hvori det kræves, at symptomerne er opstået maksimalt fire uger efter hjernerystelsen og ikke forsvundet et år efter (se bilag 1 for alle de diagnostiske kriterier for PCS). Indtil symptomerne har persisteret i et år kaldes tilstanden for følger af commotio cerebri, fordi der generelt er gode muligheder for remition det første år efter hjernerystelsen (1). På baggrund af denne definition kan man skelne mellem forebyggelse og behandling af PCS. Selvom der ikke findes nogen test, der kan forudsige, hos hvem symptomerne persisterer i over et år (1, 5, 9), er det undersøgt i nogenlunde grad, hvordan man både akut og subakut kan forebygge PCS (1). Derimod findes der ingen gode retningslinjer for behandling af PCS, når tilstanden først er blevet kronisk (1). Den generelle og noget vage anbefaling er at patienterne skal behandles multidisciplinært (3-5, 9-11). Der henvises til en behandling, hvor mange faggrupper bidrager, men der gives ikke præcise anbefalinger om hvilke og hvordan. I det danske sundhedssystem har den 2
praktiserende læge det overordnede ansvar for behandling af PCS- patienten. Lægen er selv ekspert i organisk behandling og kan desuden som en tovholder henvise patienten til udredning eller behandling af mere psykosocial eller specialiseret karakter, end lægen selv har kompetencer til. Den uoverensstemmelse, dette litteraturstudie tager udgangspunkt i, er, at selvom behandling af PCS er den praktiserende læges opgave, står der i de lærebøger lægen læser i almindelighed meget lidt om behandling af PCS og i særdeleshed står der intet om, hvordan lægens eget speciale organisk behandling kan bidrage til den samlede behandlingsindsats (3, 9). Der er således brug for gode retningslinjer for behandling af PCS baseret på evidens. Opgavens problemformulering bliver på denne baggrund: At skabe overblik over systematisk afprøvede organiske behandlinger af PCS og vurdere evidens for effekt af organisk behandling af PCS. Metode I første omgang foretog jeg en bred søgning i alle artikeltyper på "Post- Concussion Syndrome"[Mesh] på PubMed, hvilket resulterede i 354 hits. For at identificere de artikler, der primært handlede om behandling af PCS, blev søgningen indsnævret til: "Post- Concussion Syndrome/drug therapy"[majr] OR "Post- Concussion Syndrome/prevention and control"[majr] OR "Post- Concussion Syndrome/rehabilitation"[Majr] OR "Post- Concussion Syndrome/therapy"[Majr], hvilket gav 42 hits, hvoraf 21 kunne frasorteres efter alle abstracts var gennemlæst: 10 handlede hverken om forebyggelse eller behandling af persisterende symptomer, ni handlede om forebyggelse men ikke om behandling af persisterende symptomer, og to var på sprog, jeg ikke kan læse. I Cochrane Biblioteket var der fire hits på 354!artikler!på!søgningen! "Post2Concussion! Syndrome"![Mesh]!! 42!abstracts!gennemlæst!! 21!artikler!gennemlæst! 16!artikler!inkluderet! søgningen: Commotio cerebri. Alle fire artikler blev frasorteret, fordi ingen handlede om behandling af persisterende symptomer. De tilbageværende 21 artikler blev gennemlæst, og af dem frasorteredes de fem artikler, der hverken omhandlede organisk behandling af persisterende symptomer eller indeholdte interessante fakta og overvejelser om PCS- diagnosen (se figur 2 for oversigt over søgemetode på PubMed). De resterende 16 artikler er anvendt som litteratur i dette studie sammen med to fagspecifikke! 312!ekskluderet:! Søgningen!specificeredes! til!hovedemnerne!"drug! therapy",!"prevention!and! control",!"rehabilitation"! eller!"therapy"! 21!ekskluderet:! 19!omhandlede!ikke! behandling!af!pcs! 2!var!på!sprog!jeg!ikke! læser! 5!ekskluderet:! Omhandlede!ikke! organisk!behandling!af! PCS!eller!interessante! overvejelser!om! diagnosen! Figur 2: Søgemetode på PubMed 3
lærebøger (3, 9) og en konsensusrapport om commotio cerebri og det postcommotionelle syndrom fra 2002 (1). I min vurdering af artiklernes metodiske kvalitet anvendte jeg den metodiske lærebog Epidemiologi og Evidens af Svend Juul (12), og for at få et overblik over dansk praksis, har jeg afholdt møder med en neurolog, en neuropsykolog, en psykolog, en praktiserende læge og en alternativ behandler. Resultater I litteraturen fandt jeg en lang række forskellige farmakologiske behandlinger samt tre andre organiske behandlingstyper: Hyperbarisk iltterapi (HBIT), subsymptomatisk træning (SST) og occipitalisblokade. Se tabel 1 for oversigt over de fire fundne interventioner. Se bilag 2 for kategoriseret oversigt over alle de behandlingsmuligheder, jeg er stødt på i mit arbejde. Tabel 1: Oversigt over de fire organiske behandlingsmetoder af PCS nævnt i litteraturen Teknik Hypotese Mål Farmakologisk behandling Hyperbarisk iltterapi Subsymptomatisk træning Occipitalisblokade Indgift af medicin Indånding af ilt under tryk i trykkammer Træningen ved intensitet der ikke forværrer PCS- symptomer Blokade af n. occipitalis major - Hjernerystelse kan medføre fokalt iskæmisk freeze af nervevæv Hjernerystelse forstyrrer rcbf Postcommotionel hovedpine kan medieres af af n. occipitalis major Symptombehandling Brud af iskæmisk freeze Normalisering af rcbf Lindring af postcommotionel hovedpine Farmakologisk behandling Der er i litteratursøgningen kun identificeret få kliniske forsøg med farmakologisk behandling af PCS- patienter og ikke ét randomiseret kontrolleret klinisk forsøg. Derfor er litteraturens anbefalinger i høj grad baseret på klinisk erfaring samt et rationale om, at symptomer på PCS kan behandles på samme måde som tilsvarende symptomer hos patienter, der ikke har PCS. Her nævnes kun klinisk erfaring og studier, der direkte omhandler PCS- patienter. Fordi årsager til og mekanismer bag PCS ikke er afklaret, anbefales det, at man blot dulmer de symptomer (somatiske, affektive og kognitive), patienterne klager over (5, 13), og at man generelt er tilbageholdende med medicinel behandling, da der rapporteres en tendens til, at PCS- patienterne er mere 4
følsomme for medikamenters virkninger og bivirkninger end patienter uden PCS (4). Farmakologisk behandling af somatiske symptomer har vist sig mest effektiv, hvis den målrettes symptomer, der særligt forstærker andre symptomer (eks. søvnforstyrrelse), og hvis der gives præparater, der behandler flest mulige symptomer på én gang (4). To ukontrollerede kliniske forsøg med 14 og 34 deltagere og et kohortestudie med 100 deltagere viser, at migrænemedicin har god til moderat effekt mod post- commotionel hovedpine (10). Affektive symptomer anbefales at blive behandlet som i baggrundsbefolkningen, og der er gode kliniske erfaringer med brug af serotonergt aktive antidepressiva mod depression og angst, og stemningstabiliserende antiepilleptika mod sekundære maniske symptomer, irritabilitet og aggression. Dog tyder det på, at PCS- patienter og baggrundsbefolkningen ikke er sammenlignelige; et ældre klinisk forsøg af Saran viser, at patienter med PCS er mindre responsive over for tricykliske antidepressiva end patienter uden, og det på trods af at PCS- patienter normalt har øget medicin- følsomhed (4). Svær postcommotionel depression er dog vist at kunne behandles med SSRI- præparatet sertralin i et lille klinisk studie af Fann et al. (4, 10). Den kliniske erfaring med farmakologisk behandling af kognitive symptomer peger på, at problemer med opmærksomhed og arbejdshukommelse kan reduceres med psykostimulanter, mens cholinesterasehæmmere kan reducere problemer med nedsat opmærksomhed, hukommelse og hæmmet sensorisk filtrering i en periode. Kliniske forsøg viser, at cholinesterasehæmmerne physiostigmine og donepezil forbedrer opmærksomhed og hukommelse hos PCS- patienter midlertidigt (4). Desuden er et middel mod parkinsonisme, Amantadine, vist, at reducere symptomrapportering samt øge reaktionstid og verbal hukommelse hos sportsfolk med kognitive symptomer persisterende i over tre uger efter hjernerystelse i et kontrolleret studie af Reddy et al. (10). Hyperbarisk iltterapi HBIT er indånding af ilt i høj koncentration i et omgivelser under større tryk end atmosfærisk; dette foregår ved, at patienterne placeres i et iltfyldt trykkammer. I 2012 publicerede Harch et al. resultaterne af et fase I studie (14), hvor 16 soldater med PCS undergik HBIT og tilsyneladende oplevede både subjektiv og objektiv forbedring uden væsentlige bivirkninger efter persisterende postcommotionelle symptomer af gennemsnitligt 2,8 års varrighed. I kølvandet på dette pilotstudie er fem større fase II studier søsat for at vurdere potentialet af HBIT (15). Den tilsyneladende effekt af HBIT forklares således: En hjernerystelse medfører fokal iskæmi af hjernen, der kan bringe nervevævet i en længerevarende 5
dvaletilstand benævnt iskæmisk freeze. HBIT overruler hjernens vaskulære autoregulation og bryder det iskæmiske freeze, og gentagne behandlinger inducerer angiogenese og neurogenese i beskadigede områder (14). Pilotstudiets formål var at vurdere sikkerheden og potentialet af HBIT. De 16 forsøgspersoner, hvis symptomer efter hjernerystelse havde persisteret i et til fem år, modtog på en måned 40 sessioner af 1,5 atm 100 % O2 HBIT, og blev testet subjektivt og objektivt før og efter de 40 sessioner. Subjektivt angav de udvikling af selvrapporterede symptomer (bedre/det samme/værre), livskvalitet (percieved QOL) og forskellige affektive mål (angst, depression, PTSD). Objektivt vurderedes udvikling af fysisk tilstand (bedre/det samme/værre), medicinstatus, kognitive mål (hukommelse, arbejdshukommelse, opmærksomhed, FSIQ) og der blev foretaget SPECT- scanninger (også efter første HBIT- session). Ved et telefonisk follow- up efter seks måneder spurgte man igen til patienternes selvrapporterede symptomer og medicinstatus. En del af forsøgspersonerne oplevede initiel forværring af PCS- symptomer, en del oplevede mildt reversibelt mellemørebarotraume, og en del oplevede øvre luftvejsinfektion. Alle forsøgspersonerne rettede sig dog igen og gennemførte behandlingen med undtagelse af én, der frafaldt pga. yderligere trommehindebetændelse. Bivirkningerne konkluderes at være acceptable. Patienterne forbedrede sig på størstedelen af effektmålene: 12/15 angav forbedring i størstedelen af deres symptomer, både selvrapporteret livskvalitet, 3/3 affektive mål og 7/11 kognitive mål forbedredes signifikant, og alle deltagere forbedrede sig i størstedelen af deres abnorme fysiske fund. Ved det telefoniske follow- up efter seks måneder rapporterede forsøgspersoner stadig forbedring i PCS- symptomer, og 7/11 havde fortsat nedsat medicinforbrug. Patienterne forværrede sig signifikant i den kognitive test rivermead paragraph. En blindet analysator konkluderede på baggrund af SPECT- data, at en række clusters herunder Hippocampus ændrede rcbf efter HBIT. Generelt sås en større og mere jævn cerebral blodgennemstrømning efter HBIT. Subsymptomatisk træning Som forebyggelse af PCS anbefales det at tilbagevende til normalt aktivitetsniveau i takt med, at tilstanden forbedres, og at holde igen med træningen hvis symptomerne forværres (1, 10). Om sådan subsymptomatisk træning (STT) også kan behandle PCS, er undersøgt af Leddy et al. i et ukontrolleret klinisk studie fra 2010 (16). For at undersøge effekten og sikkerheden af STT trænede 12 forsøgspersoner på et løbebånd ved subsymptomatisk intensitet, der øgedes med patienternes forbedring, indtil alle forsøgspersoner kunne træne til udmattelse uden symptomforværring. Det blev konkluderet, at STT er sikkert og effektivt i behandling af PCS. 6
Idéen bag STT er, at aerob træning måske kan genoprette rcbf, der kan være forstyrret længe efter en hjernerystelse (16). Forsøgspopulationen var udgjort af seks atleter og seks, der kun dyrkede sport på motionsplan. Alle forsøgspersoner havde haft konstant symptomstatus i mindst otte uger inden interventionens start og levede i øvrigt op til PCS- diagnosekravene i ICD- 10. Patienter med psykiatriske diagnoser (svær depression og PTSD) samt patienter med persisterende symptomer i længere end et år blev ekskluderet. Efter to- tre ugers baseline trænede forsøgspersonerne fem- seks dage om ugen med en puls på 80 % af den tærskel- puls, der gav symptomforværring. Tærsklen blev bestemt på ny hver tredje uge, og effekten af STT blev målt på før- efter forbedring af træningsvarrighed og intensitet (maksimal puls og systolisk BT) samt på udvikling af selvrapporterede PCS- symptomer og tilbagevenden til sport/arbejde før- efter og ved telefonisk opfølgning efter tre måneder. Ingen af forsøgspersonerne oplevede nævneværdige bivirkninger, men én faldt fra, da denne ikke brød sig om at motionere. Alle de resterende 12 forsøgspersoner endte med at kunne træne til udmattelse uden symptomforværring og 10/12 var ved opfølgning efter tre måneder symptomfrie i hvile og dyrkede atter sport/gik på arbejde i modsætning til deres tilstand ved baseline. Den gennemsnitlige forbedring af PCS- symptomer fra baseline til interventionsperioden var signifikant, ligesom forbedring i før- efter træningstid samt maksimal puls og systolisk BT. Atleter nåede træningsmålet om træning til udmattelse på gennemsnitligt 25 dage tre gange så hurtigt som normale, der var 75 dage om det. Occipitalisblokade Hovedpine er det symptom, der hyppigst persisterer efter hjernerystelse, og de fleste postcommotionelle hovedpiner opfylder de diagnostiske kriterier for kronisk spændingshovedpine eller migræne uden aura (1). Hect et al. foreslår dog i en artikel fra 2004 (17), at selvom der sjældent diagnosticeres cervikal rygsøjleskade hos PCS- patienterne, kan en stor del af de postcommotionelle hovedpiner reelt set være cervicogene af typen occipital neuralgi, der også ses i forbindelse med piskesmæld. I artiklen er indeholdt et studie, der undersøger om occipitalisblokade kan afhjælpe occipital postcommotionel hovedpine, og konklusionen er, at behandlingen er effektiv. Studiepopulationen talte 10 patienter, der alle var diagnosticeret med postcommotionel occipital neuralgi og blev behandlet med nerveblokade af n. occipitalis major med 1-3 cc 0,5% bupivacaine. De 10 adskilte sig mht. tidsrummet fra hjernerystelse til occipitalisblokade (fra fem dage til knap fem år) og hovedtraumets sværhedsgrad (to af patienterne blev indlagt på hospitalet med GCS 3 og 5/8 CT- scanninger viste anomalier, hvilket tyder på, at der i nogle af tilfældene var tale om alvorligere hovedtraume end blot hjernerystelse). Data blev indhentet retrospektivt. 7
Behandlingens effekt blev bedømt ud fra smertelindringens varighed: 8/10 oplevede lindring i over 24 timer, hvilket kategoriseredes som god effekt, 2/10 oplevede lindring under 24 timer, hvilket kategoriserede som delvis effekt, og ingen oplevede ingen effekt. Diskussion Litteraturgennemgangen afdækker to grundlæggende problemer; dels at der slet ikke er lavet nogle randomiserede, kontrollerede undersøgelser af organisk behandling af PCS, og dels at behandlingseffektens varighed ikke er undersøgt grundigt i et eneste studie. Et tredje grundlæggende problem er, at artiklernes definitioner på PCS er så forskellige. Kun meget få studier følger konsensusrapportens anbefaling om, at symptomerne er opstået maksimalt fire uger efter traumet og persisterer i mindst et år (1). Denne forskellighed i PCS- definitioner giver stor usammenlignelighed studierne imellem og fører til en overvurdering af behandlingseffekten i de ukontrollerede kliniske forsøg med kortere definitioner på PCS end et års persisterende symptomer, da sandsynlighed for spontan remmition er høj i det første år efter hjernerystelsen (1). Studiepopulationerne adskiller sig ikke kun ved varigheden af deres persisterende symptomer. I litteraturen er studiepopulationerne udgjort af enten militærfolk, atleter eller normale, og disse tre grupper kan adskille sig mht. motivation for behandling, mulighed for behandling, fysisk styrke og andre sygdomme. Størrelsen af en behandlingseffekt i en gruppe kan altså ikke direkte overføres til en anden, men hvis man antager, at PCS har samme patogenese i de forskellige grupper, kan retningen af en behandlingseffekt dog overføres grupperne imellem; med andre ord er studiernes generelle eksterne validitet lav, men kvalitative generaliseringer er tilladelige. Farmakologisk behandling Fire oversigtsartikler (4, 5, 10, 13) udgjorde litteraturen om farmakologisk behandling af PCS. I ingen af disse artikler er der anvendt en velbeskrevet, stringent søgemetodik med bred søgning samt præcise inklusions- og eksklusionskriterier. De fleste af artiklernes behandlingsanbefalinger var heller ikke understøttet af forsøgsresultater; eksempelvis var artiklen af Caldroney et al. udelukkende anekdotisk (13). Generelt var de citerede kliniske forsøgs størrelse, design og effektmål dårligt beskrevet, hvilket gjorde det svært at vurdere deres metodiske kvalitet og betydning for evidensniveauet. Kun ét af de fundne studier (Amantadines effekt på kognitive symptomer) havde en kontrolgruppe, men studiet var ikke randomiseret. Ligeledes kun for ét af de fundne studier (cholinesterasehæmmeres effekt på kognitive symptomer) kan det med nogen sikkerhed siges, at studiepopulationen rent faktisk led af PCS som defineret i konsensusrapporten (1). 8
Grundet de mange potentielle fejlkilder associeret med ukontrollerede og urandomiserede studier samt det ringe antal studier med en studiepopulation af PCS- patienter, kan de fundne studier kun udgøre svag evidens for effekten af farmakologisk behandling af PCS. Hyperbarisk iltterapi Pilotforsøget af Harch et al. (14) konkluderer, at HBIT er sikkert, hvilket jeg mener er en rimelig konklusion. Hvis det viser sig, at behandlingen kan afhjælpe kroniske PCS- symptomer, er de oplevede bivirkninger efter min mening indiskutabelt acceptable. Derimod er konklusionerne om behandlingseffekt en anden og mere kontroversiel sag. Den store optimisme for potentialet af HBIT i det amerikanske forsvar udtrykt i både pilotstudiet (14) og oversigtsartiklen over søsatte fase II studier (15), står i kontrast til to offentlige kritikbreve af pilotstudiet af Armistead- Jehle et al. (18) og Wortzel et al. (19). I min vurdering af evidensgraden for HBIT inddrages denne skrevne kritik og Harch et al.s forsvar (20). Først må det konstateres, at pilotprojektet aldrig vil kunne levere tungtvejende evidens for behandlingseffekt af HBIT, da studiet hverken er blindet, kontrolleret eller randomiseret. Studiet kan i nogen grad være selektionsbiased og i høj grad være informationsbiased (kritisable effektmål, investigator bias, respondentbias) samt muligvis være confoundet, hvilket gør slutninger om behandlingseffekt kritisable. En selektionsbias i pilotprojektet er inklusion af to patienter med sværere hovedtraumer end hjernerystelse, der medfører problemer med den interne validitet. Problemer med den eksterne validitet er diskuteret indledningsvis i diskussionsafsnittet, og hertil kan tilføjes at PTSD sandsynligvis er langt hyppigere blandt soldater end blandt atleter og normale. Til studiets forsvar må siges, at patienterne med korte bevidsthedstab lader til at være korrekt diagnosticeret med PCS, idet diagnoserne er dobbelttjekkede, og alle patienter har haft persisterende symptomer i over et år. Informationsbias opstår først og fremmest ved manglende blinding samt forfatternes økonomiske interesser i hyperbarisk iltindustri, der kan medføre investigator bias og overvurdering af behandlingseffekt, når patienternes objektive fysiske forbedringer samt forsøgsdata vurderes. I den sammenhæng er det særligt kritisabelt, at der kun er de tre udfaldsmuligheder bedre/det samme/værre. Dog er der sikret mod investigator bias ved blinding af SPECT- analysen, ligesom der er sikret mod recall bias ved at videofilme den fysiske undersøgelse. Respondent bias opstår, når forsøgspersonernes ønske om forbedring påvirker deres evne til at vurdere egentlig forbedring. Risikoen for denne type bias forøges af den unuancerede selvrapporterede symptomstatus, hvor der ligeledes kun er de tre svarmuligheder bedre/det samme/værre. Det er desuden 9
kritisabelt, at der insinueres vedvarende effekt af behandlingen på symptomstatus ud fra det telefoniske follow- up med samme få svarmuligheder. I et kritikbrev kritiseres de kognitive tests (18). Blandt andet kritiseres det faktum, at nogle af testene genbruges før og efter behandlingen, hvilket kunne give en træningseffekt, der ville overvurdere behandlingseffekten. Til studiets forsvar skal siges, at der i vidt omfang er valgt alternative tests samt tests, hvor træningseffekten må skønnes at være lille (20). Kritikken går også på, at en del af den målte IQ- stigning er ulogisk og kan skyldes forskellige før- og efter- tests. Den målte behandlingseffekt kan være confoundet af depression, PTSD og oprydning af medicinliste (19). Hvis HBIT i virkeligheden er effektiv mod den depression eller PTSD størstedelen af forsøgspersonerne lider af inden interventionen, kan det have medført de andre fundne bedringer. Oprydning af forsøgspersonernes medicinlister kan forklare det nedsatte medicinforbrug og andre fundne forbedringer, hvis nogle af baseline PCS- symptomerne reelt set var farmakologiske bivirkninger. Det er svært at udtale sig om størrelsen af placeboeffekt ved HBIT, når der ikke er en kontrolgruppe, men fordi interventionen er så indgribende, er det sandsynligt, at placeboeffekten ved HBIT er stor (19). Faldet i Rivermead Paragraph- score er et fund, der for mig står uforklaret tilbage. Der er muligvis tale om en statistisk tilfældighed, men jeg kunne have ønsket mig, at forfatterne havde diskuteret dette fald. Lige så overvældende og lovende behandlingseffekten af HBIT med sine mange signifikante P- værdier ser ud, lige så mange potentielle fejlkilder underminerer graden af evidens. Konklusionen bliver således, at der indtil videre kun er svag evidens for HBIT mod PCS. Subsymptomatisk træning Det er Leddy et al.s (16) konklusion, at STT er sikkert så længe, man er påpasselig med ikke at træne til symptomforværring. Set i lyset af de meget få observerede bivirkninger og den potentielle gevinst, hvis behandlingen viser sig effektiv, mener jeg denne konklusion er valid. Påstanden om behandlingseffekt af STT, kan derimod kritiseres. Ligesom HBIT- forsøget af Harch et al. (14), er STT- forsøget hverken blindet, kontrolleret eller randomiseret, og den resulterende grad af evidens kan således aldrig være høj. Selektionsproblemer inkluderer frasortering af ikke- fremmødte patienter, patienter med psykiatriske diagnoser (svær depression og PTSD) samt patienter med symptomer i mere end et år og frafald af en patient, der ikke brød sig om motion. Dette kan have medført selektion af patienter af større modtagelighed for behandlingen og en overvurdering af behandlingseffekt. De inkluderede patienter led ikke af PCS efter konsensusrapportens definition (1), men efter definitionen i ICD- 10 og et krav om konstant symptomstatus i mindst otte uger, der i øvrigt ikke er beskrevet undersøgt. Disse lempede krav for, hvornår man kan tillade sig at diagnosticere PCS, gør det svært at udelukke 10
en grad af spontan remission, hvilket ligeledes har medført en overvurdering af behandlingseffekt. Det er desuden muligt, at patienterne har lidt sværere hovedtraumer end hjernerystelse. Informationsproblemer inkluderer kritisable effektmål, recall bias og behavior modification bias. De objektive effektmål for træningsforbedring er surrogatmål, men er til gengæld veldefinerede og kvantiserbare. De egentlige helbredsmål PCS- symptomer og funktionsniveau er acceptable, men jeg kunne have ønsket mig et mere direkte mål for livskvalitet. Recall bias kan medføre at forsøgspersonerne fejlvurderede længden af den symptomstabile periode, og behavior modification bias kan have medført livsstilsændringer hos forsøgspersonerne under interventionsperioden; begge dele kan have medført fejlvurdering af behandlingseffekt. Der er ikke stor risiko for investigator bias, da ingen af effektmålene er afhængig af forsøgslederenes subjektive vurderinger. Mild og moderat depression kan have confoundet behandlingseffekten, hvis træningen primært har været effektiv mod patienternes depression, der sekundært kan have medført bedring i andre PCS- symptomer. Det er imponerende, at alle kvantiserede effektmål var signifikant forøget med så lille en studiepopulation og ved en så non- invasiv intervention, men på grund af STT- forsøgets ringe størrelse samt manglende blinding, kontrol og randomisering, udgør de gode behandlingsresultater ikke mere end svag evidens for effekten af STT i behandling af PCS. Occipitalisblokade Hecht et al. (17) konstaterer, at occipitalisblokade kan afhjælpe occipital postcommotionel hovedpine. Dog kan der sættes spørgsmålstegn ved, hvorvidt de 10 forsøgspersoner er repræsentative for populationen af PCS- patienter, samt hvor stor og varig behandlingseffekten af occipitalisblokade er. Repræsentativitetsproblemer opstår først og fremmest fordi en stor del af forsøgspersonerne ud fra de abnorme CT- fund og lave GCS- scorer at dømme har været ude for mere alvorlige hovedtraumer end hjernerystelse. Derudover har størstedelen af forsøgspersonernes hovedpiner persisteret i mindre end et år ved interventionen, og i tre tilfælde kun en måned eller mindre. De fleste af forsøgspersonernes occipitale hovedpiner er således strengt taget hverken persisterende eller postcommotionelle. Vurderingen af behandlingseffekt på baggrund af det opstillede effektmål med kun tre kategorier god/delvis/ingen effekt er stærkt kritisabelt, og desuden medfører den retrospektive dataindsamling recall bias. For at kunne vurdere behandlingseffektens størrelse og varighed kunne man ønske sig mere nuancerede effektmål indhentet prospektivt samt follow- up. Det medfører også en række bias, at intervention ikke er blindet, kontrolleret eller randomiseret. Set i lyset af den lille og urepræsentative studiepopulation og de mange fejlkilder, vurderes graden af evidens for occipitalisblokade som behandling af hovedpine hos PCS- patienter at være svag til ikke eksisterende. 11
Selvkritik Min søgning kunne have været både bredere og mere systematisk. Mere bredde var opnået, hvis jeg havde søgt på flere artikeldatabaser end PubMed og Cochrane biblioteket, hvis jeg havde mulighed for at søge i ikke- udgivet materiale (modvirker også publikationsbias), hvis jeg kunne få oversat artikler på sporg, jeg ikke forstår (modvirker også lokaliseringsbias), hvis jeg i min søgestreng havde anvendt flere emner og synonymer, og hvis jeg ikke havde specificeret, at de søgte emner skulle være hovedemne. Min søgning kunne have været gjort mere systematisk med klare inklusions- og eksklusionskriterier. At dømme efter de læste artiklers indhold lader litteraturen om behandling af PCS ikke til være ret omfattende, så det er nok begrænset, hvor meget mere evidens, der er at finde i eksisterende artikler, der ikke er i min litteraturliste; men kun et veludført systematisk review kan konkludere endeligt i den sag. Den fundne litteratur har jeg til tider haft svært ved at vurdere dels grundet lav detaljeringsgrad i nogle af artiklerne dels grundet min egen manglende viden. Især har det været svært at vurdere evidens af farmakologisk behandling, når de enkelte studiers design og metodik ikke er beskrevet i oversigtsartiklerne. Det har også været problematisk at vurdere visse anvendte tests og statistiske analysemetoder pga. min begrænsede viden om disse. Afsøgningen af dansk praksis var ikke grundig, og havde jeg haft mere tid, ville jeg have talt med flere repræsentanter for de forskellige discipliner, og have undersøgt behandlingsteknikkerne og deres status bedre. Med stor sikkerhed er der således flere interventioner med mulig behandlingseffekt, der burde stå i bilag 2, og de inkluderede behandlinger kunne være forklaret bedre, ligesom deres angivne status blot er udtryk for mit eller de interviewede behandleres skøn. Perspektiver At der højst er fundet svag evidens for organisk behandling af PCS, understreger den praktiserende læges paradoksale rolle: At skulle være tovholder i en multidisciplinær behandling, hvor der ikke er evidens inden for lægens egen primære disciplin. Det er problematisk, hvis den manglende evidens handlingslammer lægen, og det er i den sammenhæng vigtigt at huske, at svag evidens betyder knap nok undersøgt, og at et kvalificeret behandlingsforsøg er første skridt på vejen til evidens for en effektiv behandling. I jagten på evidens kan man begynde med at undersøge de behandlingsmetoder, der allerede bruges (se bilag 2). Af de fire undersøgte organiske interventioner, mener jeg, at det ville være mest interessant at undersøge STT og HBIT, da de i modsætning til farmakologisk behandling og occipitalisblokade sker på baggrund af hypoteser om at behandle underliggende årsag til PCS frem for ren symptombehandling. STT udmærker sig desuden ved at være lettilgængelig og billig, og HBIT ved at have en klar og simpel hypotese. 12
Fremtidig viden om PCS patogenese vil utvivlsomtgøre det lettere at vælge, hvilke interventioner, der bør undersøges, men uanset hvad, er der brug for, at undersøgelserne udføres blindede, kontrollerede og randomiserede. Retningslinjer baseret på evidens, hvor det er specificeret, hvordan forskellige discipliner kan bidrage til behandlingen af PCS, vil hjælpe den praktiserende læge til at løfte sin opgave som tovholder. For at opnå en god multidisciplinær behandling tror jeg dog, man er nødt til at skabe offentlige behandlingscentre, der kan overtage tovholderrollen, eller forbedre praktiserende lægers mulighed for at henvise patienter til de eksisterende private behandlingscentre (Daghøjskolen i Centrum, Landsforeningen af Polio-, Trafik- og Ulykkesskadede og Center For Hjerneskade). Sundhedssystemets vanskeligheder med at håndtere funktionelle lidelser som PCS kan måske ikke afhjælpes alene med mere forskning i patogenese og behandlingsmuligheder. Det er muligt, at sundhedssystemets problem er langt mere grundlæggende. Måske er problemet, at det er et kartesiansk dualistisk menneskesyn, hvor kroppen og sjælen opfattes som væsensforskellige, der ligger til grund for det moderne sundhedssystems videnskabelige metoder, videnskabelige sprog og opdeling i discipliner. Hvis man vil have indsigt i PCS, behandlingen af det og hjernen i øvrigt, foreslår jeg, at man skiller sig af med sin fysisk- psykiske kassetænkning. Jeg tror, at mange videnskabelige blindgyder kan undgås, hvis man accepterer, at hjernens fysiske og psykiske processer ikke er så forskellige endda nærmere to forskellige måder at snakke om det samme på, men uden at nogen af dem gør det fyldestgørende. Videnskaberne er begrænset af sine egne metoder: Undersøger man hjernen med objektive neurologiske metoder, kan man ikke forstå, hvordan det opleves at have den undersøgte hjerne, og undersøger man hjernen med subjektive psykologiske metoder, kan man ikke forstå de mekanismer, der giver hjernen evnen til at opleve. Og det er hjernens problem med de nuværende videnskaber: Hverken en fysisk eller psykisk tilgang kan forstå hjernen hver for sig, og de to tilganges sprog er inkommensurable. Der er brug for et nye videnskabeligt begreber, der både kan udtrykke sygdommes fysiske og psykiske aspekter; der er brug for en neutral monistisk tankegang. Konklusion I organisk behandling af PCS er der i litteraturen kun fundet svag evidens for farmakologisk behandling, hyperbarisk iltterapi og subsymptomatisk træning samt svag til ikke eksisterende evidens for occipitalisblokade, og der anvendes i praksis behandlinger, der ikke nævnes i litteraturen. Konkret mangler der blindede, randomiserede, kontrollerede undersøgelser af organisk behandling af PCS og multidisciplinære behandlingscentre, og abstrakt mangler videnskaben evnen til at tænke neutralt monistisk. 13
1. Pinner M, Børgesen SE, Jensen R, Birket- Smith M, Gade A, Østergaard Riis J. Konsensusrapport om commotio cerebri og det postcommotionelle syndrom. Videnscenter for hjerneskade; 2002. 2. Al Sayegh A, Sandford D, Carson AJ. Psychological approaches to treatment of postconcussion syndrome: a systematic review. Journal of neurology, neurosurgery, and psychiatry. 2010;81(10):1128-34. 3. Møller Pedersen P, Gade A, Gerlach C, Starrfelt R. Klinisk Neuropsykologi2009. 4. McAllister TW, Arciniegas D. Evaluation and treatment of postconcussive symptoms. NeuroRehabilitation. 2002;17(4):265-83. 5. Foy K, Murphy KC. Post- concussion syndrome. British journal of hospital medicine (London, England : 2005). 2009;70(8):440-3. 6. Prigatano GP, Gale SD. The current status of postconcussion syndrome. Current opinion in psychiatry. 2011;24(3):243-50. 7. King NS. Post- concussion syndrome: clarity amid the controversy? The British journal of psychiatry : the journal of mental science. 2003;183:276-8. 8. Potter S, Brown RG. Cognitive behavioural therapy and persistent post- concussional symptoms: integrating conceptual issues and practical aspects in treatment. Neuropsychological rehabilitation. 2012;22(1):1-25. 9. B. Paulson O, Gjerrus F, Soelberg Sørensen P. Klinisk Neurologi og Neuropsykologi. 2010. 10. Makdissi M, Cantu RC, Johnston KM, McCrory P, Meeuwisse WH. The difficult concussion patient: what is the best approach to investigation and management of persistent (>10 days) postconcussive symptoms? British journal of sports medicine. 2013;47(5):308-13. 11. Helmick K. Cognitive rehabilitation for military personnel with mild traumatic brain injury and chronic post- concussional disorder: Results of April 2009 consensus conference. NeuroRehabilitation. 2010;26(3):239-55. 12. Juul S. Epidemiologi og Evidens2012. 13. Caldroney RD, Radike J. Experience with mild traumatic brain injuries and postconcussion syndrome at Kandahar, Afghanistan. US Army Medical Department journal. 2010:22-30. 14. Harch PG, Andrews SR, Fogarty EF, Amen D, Pezzullo JC, Lucarini J, et al. A phase I study of low- pressure hyperbaric oxygen therapy for blast- induced post- concussion syndrome and post- traumatic stress disorder. Journal of neurotrauma. 2012;29(1):168-85. 15. Weaver LK, Cifu D, Hart B, Wolf G, Miller S. Hyperbaric oxygen for post- concussion syndrome: design of Department of Defense clinical trials. 14
Undersea & hyperbaric medicine : journal of the Undersea and Hyperbaric Medical Society, Inc. 2012;39(4):807-14. 16. Leddy JJ, Kozlowski K, Donnelly JP, Pendergast DR, Epstein LH, Willer B. A preliminary study of subsymptom threshold exercise training for refractory post- concussion syndrome. Clinical journal of sport medicine : official journal of the Canadian Academy of Sport Medicine. 2010;20(1):21-7. 17. Hecht JS. Occipital nerve blocks in postconcussive headaches: a retrospective review and report of ten patients. The Journal of head trauma rehabilitation. 2004;19(1):58-71. 18. Armistead- Jehle P, Lee D. Response to the Harch Group's "A phase I study of low- pressure hyperbaric oxygen therapy for blast- induced post- concussion syndrome and post- traumatic stress disorder". Journal of neurotrauma. 2012;29(15):2513-5. 19. Wortzel HS, Arciniegas DB, Anderson CA, Vanderploeg RD, Brenner LA. A phase I study of low- pressure hyperbaric oxygen therapy for blast- induced post- concussion syndrome and post- traumatic stress disorder: a neuropsychiatric perspective. Journal of neurotrauma. 2012;29(14):2421-4; author reply 5-30. 20. Harch PG, Andrews SR, Pezzullo JC. Response to the letter to the editor by Armistead- jehle and Lee on Harch et Al., "A phase I study of low- pressure hyperbaric oxygen therapy for blast- induced post- concussion syndrome and post- traumatic stress disorder". Journal of neurotrauma. 2012;29(15):2516-9. 15
Bilag 1 Konsensusrapportens forslag til diagnostiske kriterier for postcommotionelt syndrom (redigeret udgave af DSM- IV, ændringer i forhold til denne er anført med kursiv) A. Et relevant hovedtraume, der har forårsaget en betydende commotio cerebri. B. Klager over nedsat opmærksomhed og/eller hukommelse. C. Mindst 3 af følgende symptomer til stede senest 4 uger efter traumet og varende i mindst 12 måneder: 1) abnorm trætbarhed 2) søvnforstyrrelse 3) hovedpine 4) vertigo eller svimmelhed 5) irritabilitet eller aggressivitet udløst ved mindste provokation 6) angst, depression, eller affektlabilitet 7) oplevelse af personlighedsændring 8) apati eller følelse af manglende spontanitet D. Symptomerne under B og C er opstået efter hovedtraumet eller repræsenterer en væsentlig forværring i eksisterende symptomer. E. Forandringerne har medført signifikant forringelse af social, erhvervsmæssig eller skolemæssig funktion. F. Symptomerne må ikke opfylde kriterierne for demens efter hovedtraume og må ikke kunne forklares bedre ved en anden mental forstyrrelse (e.g. amnestisk forstyrrelse efter hovedtraume, posttraumatisk stress reaktion eller personlighedsændring efter hovedtraume). 16
Bilag 2 Oversigtstabel over alle identificerede interventioner: Type Navn Teknik Erklæret mål Status Farmakologisk Indgift af medicin Symptomreduktion Udbredt klinisk praksis symptombehandling trods svag evidens Hyperbarisk iltterapi Indånding af ilt under tryk i trykkammer Brud af iskæmisk freeze Fase II forsøg i gang Subsymptomatisk træning Træningen ved intensitet der ikke forværrer PCS- symptomer Normalisering af rcbf Udbredt klinisk praksis trods svag evidens Occipitalisblokade Blokade af n. occipitalis major Lindring af postcommotionel hovedpine Mindre udbredt klinisk praksis, svag til ingen evidens Organisk Fysioterapi McKenzie- metoden, afspænding af supercifielle Lindring af nakkesmerter og hovedpine Udbredt klinisk praksis nakkemuskler Optometri Samsynstræning Lindring af svimmelhed, træthed og hovedpine Mindre udbredt klinisk praksis Visuel/auditiv desensibilisering Kontrolleret eksponering for lys/lyd Lindring af lys- /lydfølsomhed Mindre udbredt klinisk praksis Kiropraktik Manipulation med bevægeapparatet, især Lindring af nakkesmerter og hovedpine Udbredt klinisk praksis nakkeled Transkutan nervestimulation Transkutan stimulation med svage, ikke- smertegivende elektriske impulser Lindring af smerter Mindre udbredt klinisk praksis Stamcellebehandling Indgift/aktivering af stamceller Regeneration af beskadiget nervevæv Forskningsstadie, dyreforsøg Neuroregenerativ medicin Indgift af medicin, der stimulerer neurogenese Regeneration af beskadiget nervevæv Forskningsstadie, dyreforsøg Kognitive øvelser Træning af hukommelse, opmærksomhed og Bedring af hukommelse, opmærksomhed Udbredt klinisk praksis informationsprocessesering og informationsprocessesering Mindfullness/ afspænding Meditation Nedsat stress- niveau Mindre udbredt klinisk praksis Akupunktur Påvirkning af "energibaner" med nåle Lindring af af smerter og svimmelhed Mindre udbredt klinisk praksis Gråzone Biofeedback Træning af kontrol af autonome processer Øget kontrol over autonome processer Alternativ praksis under konstant feedback fra måleudstyr Osteopati Manipulation af bevægeapparatet, øvelser der Forbedring af kroppens regenerative Alternativ praksis øger kropsbevidsthed kapacitet Kranio sacral- terapi Lette tryk og berøringer Forbedret cirkulation af blod og cerebrospinalvæske Udbredt alternativ praksis Thai chi Fysiske øvelser i langsomt tempo Øget balance og koncentrationsevne Alternativ praksis Psykologbehandling Kognitiv adfærdsterapi, psykoedukation, ACT Påvirkning af tankemønstre Udbredt klinisk praksis Psyko- social Ergoterapi Systematisk målsætning for og undervisning i Genoprettelse af meningsfuld hverdag Udbredt klinisk praksis genoptagelse af aktivitetsniveau Hypnose Psykoedukation i hypnotisk tilstand Påvirkning af tankemønstre Praktiseres alternativt 17