Det er med stress som med ukrudt. Det er kommet for at blive.

NYT 3/2004 INDHOLD 1 Optakt til SKA s årsmøde: Lug ud i stressen 2 Organisationsnyt 3 Primære hjernetumorer hos voksne. Diagnostik og behandling. 8 De første erfaringer med Humax-EGFr Optakt til SKA s årsmøde d. 24 november 2004: Lug ud i stressen Det er med stress som med ukrudt. Det er kommet for at blive. Af Dorte Schiønning Andersen Arbejdsmiljø- og Sikkerhedskoordinator på Rigshospitalet Cand. psych. (og haveejer) Som nybagt haveejer har jeg i sommerens løb tilbragt mange meditative timer nede i jordhøjde med at plante, luge, jordforbedre osv. Undervejs har det slået mig, at havens vilkår og vækstbetingelser har mange paralleller til de fænomener, jeg som arbejdspsykolog dagligt ser udfolde sig på arbejdspladserne. Den aktive og udviklingsinteresserede læge eller sygeplejerske ankommer til arbejdspladsen, som kulturplanten ankommer til bedet. Det er nu meningen, at man skal vokse, brede sig og vise sit ypperste. Men, som det også er tilfældet for kulturplanten, er udviklingen altid betinget af, at der undervejs luges tilstrækkeligt ud i de faktorer, som hæmmer væksten. For kulturplantens vedkommende må ukrudtet fjernes. For det arbejdende menneske er det primært stress, som hæmmer vækst og produktion. Og stress skal der luges ud i. Hele tiden. Det er nemlig med stress som med ukrudt: Det er kommet for at blive! 10 Bevacizumab (Avastin ) fra teori til lægemiddel. En historie om nydannede kar 13 Vidste du, at 17 Organisationsnyt (fortsat) 18 Personnyt 19 SKA personalenyt 20 SKA aktivitetskalender 23 Mødekalender Internationale møder TILLÆG: Behandling af cancer testis i Østdanmark 1997-1999 Inden jeg startede som arbejdsmiljø- og sikkerhedskoordinator på Rigshospitalet arbejdede jeg i knap 3 år på Arbejdsmedicinsk Klinik på Hillerød Sygehus, herunder på klinikkens Stressklinik. Gennem min tilknytning til Stressklinikken mødte jeg gang på gang mennesker, hvor ukrudtet (f.eks. stor arbejdsmængde, voldsom informationsmængde, turbulente organisationsforandringer, uklare mål med arbejdet, personlig perfektionisme osv.) næsten havde kvalt den arbejdsmæssige og personlige vækst. Flere overvejede at søge førtidspension: arbejdsmarkedets særlige form for braklægningsstøtte. Inden det var kommet dertil, havde de naturligvis forsøgt at holde ukrudtet stangen med mere eller mindre effektive strategier, f.eks. at bruge mere tid på arbejdet (og mindre tid på familien), at haste gennem arbejdsopgaverne, at skrive lange daglige huskelister, at eksperimentere med diverse kalendersystemer, springe nattesøvnen over, sløjfe fritidsinteresserne, motionen osv. Flere havde også forsøgt sig med ekstra gødning i form af mere kaffe, tobak og evt. også mere alkohol. De allerfl este havde selvfølgelig taget tilløb til at luge ud i stressens

2 Lug ud i stressen ukrudt, men de havde ikke rigtigt haft tid til at holde trit med det. Nu var det tid at tage fat om nældens rod! På SKA s årsmøde d. 24.november vil jeg præsentere resultater fra stressforskningen med særlig vægt på årsager, symptomer og muligheder for at ændre på et stresset arbejdsliv, både som organisation og som enkeltperson. Blandt andet vil jeg komme ind på arbejdslivets vigtige sædskifte, fortælle om gode former for gødning til den stressramte, pege på diverse redskaber til brug for lugning og jordforbedring på arbejdspladsen, samt komme ind på, hvordan man kan skabe zoner af uforstyrrethed. Man kan f. eks. gå ud i en have! Organisationsnyt Skejby Sygehus intensiverer kræftforskningen Molekylærdiagnostisk Laboratorium ved Klinisk Biokemisk Afdeling på Skejby Sygehus vil intensivere forskningen i blandt andet tyktarmskræft, lungekræft, livmoderhalskræft og prostatakræft. Forskningen skal foregå i samarbejde med afdelinger på Skejby Sygehus og Århus Sygehus. Under ledelse af ledende overlæge og professor Torben Ørntoft har Molekylærdiagnostisk Laboratorium udviklet en metode, hvorved man ved hjælp af en dna-chip kan afgøre, hvilken form for tumor, der siddet i patienternes blære, og hvordan tumoren vil udvikle sig i fremtiden. Det er denne forskning, som nu bliver udvidet til en række andre almindeligt forekommende kræftformer. Takket være en donation på 19.8 mio. kr. fra John og Birthe Meyers Fond bliver det muligt at etablere et egentligt center for molekylær kræftforskning på Skejby Sygehus. I første omgang skal Molekylærdiagnostisk Laboratorium i samarbejde med kirurgiske afdelinger til at indsamle vævsprøver fra kræftsvulster. Fra Skejby Sygehus hjemmeside Onkologisk Afdeling, Århus Universitetshospital Professor, overlæge Hans von der Maase modtog den 23. september 2004 Den Centrale Videnskabsetiske Komités hæderspris på vegne af Onkologisk Afdeling på Århus Sygehus. Prisen blev overrakt af sundhedsminister Lars Løkke Rasmussen ved de videnskabsetiske komiteers årsmøde på Hotel Kolding Fjord. I motiveringen for tildelingen af den videnskabsetiske hæderspris fremgår det at Onkologisk Afdeling ved Århus Sygehus repræsenteret ved forskningsleder, professor Hans von der Maase, tildeles den videnskabsetiske hæderspris 2004. Afdelingen har gennem mange år været hjemsted for et højt forskningsniveau inden for kræft, nationalt og internationalt. Det videnskabsetiske aspekt har haft en væsentlig placering i forskningen. Afdelingen har vægtet såvel hensynet til at nå forskningsmæssige resultater til gavn for patienterne som hensynet til den enkelte deltager, herunder at deltageren har været klart og godt orienteret. Afdelingen tjener som forbillede for en sygehusafdeling med høj videnskabsetik i forskningen. SKA ønsker professor Hans von der Maase og Onkologisk Afdeling i Århus tillykke med den fornemme hæderspris.

3 Primære hjernetumorer hos voksne Diagnostik og behandling Af Hans Skovgaard Poulsen Overlæge, dr. med Strålebiologisk Laboratorium, 6321 Rigshospitalet www.radiationbiology.dk Definition Primære intrakranielle tumorer omfatter intracerebrale tumorer, hvad enten de er benigne eller maligne tumorer, extracerebrale (meningeomer og hypofysetumorer) samt primære intraspinale tumorer. Hyppighed Hyppigheden af hjernetumorer er 8 10/100.00, dvs. ca. 500 nye tilfælde pr. år i Danmark. De fl este ses hos voksne. Tyve procent af svulsterne ses hos børn, hvor hjernesvulster er den næsthyppigste kræftform. Hyppigheden er stigende med alderen. Der er en lille tendens til, at hyppigheden af hjernesvulster er blevet større set over tid. Man kender ikke den præcise grund til denne stigning, men det kan skyldes, at vi er blevet meget bedre til at diagnosticere og registrere disse tumorer. Årsagen til kræft i hjernen er ukendt. Celle og molekylære forhold Der forekommer en række forskellige former for primære hjernetumorer, og typen bestemmes af, hvilken stamcelle tumor udspringer fra. Hos voksne er de hyppigste former gliomer, der kan opdeles i oligodendrogliomer og astrocytomer. Disse kan igen underinddeles i lav-grads gliomer og høj-grads gliomer, hvor høj-grads gliomer svarer til den mest maligne fænotype. Der fi ndes arvelige sygdomme, hvor forekomsten af primære tumorer er stor, nemlig hos patienter med von Hippel-Lindau sygdom samt patienter med von Recklinghausens sygdom. Alternative genetiske ændringer er bestemmende for, hvordan tumorerne udvikler sig samt til en vis grad bestemmende for deres følsomhed over for ikke-kirurgisk behandling, dvs. strålebehandling og kemoterapi. Glioblastomer kan opstå på to måder. Primære glioblastomer er karakteriseret ved overekspression af såvel normale som muterede EGF-receptorer. Sekundære glioblastomer er karakteriseret ved mutation i TP 53 samt overekspression af PDGF-receptorer. Oligodendrogliomer undergår for de fl estes vedkommende en ændring i 1p/19q området af generne, som formentlig er forudsætningen for, at disse tumorer er specielt følsomme over for kemoterapi. Symptomer Hjernesvulster giver to slags symptomer: generelle symptomer, som skyldes tryk inde i kraniekassen; specifi kke symptomer, der er topografi sk knyttet til den hjerne funktion, hvor svulsten er. Der er derfor en stor bredde i debutsymptomer, der strækker sig fra diskrete personlighedsændringer til epileptiske anfald. Tryksymptomer er hovedpine, kvalme og opkastninger. Symptomer, der opstår ved lokale påvirkninger af hjernen, er lammelser, afasi, synsforstyrrelser, epileptiske anfald, føleforstyrrelser og personlighedsændringer. Prognose Prognosen er afhængig af patientrelaterede parametre såsom alder og performance-status, tumorrelaterede parametre såsom tumortype og histologisk aggressivitet; for høj-grads tumorers vedkommende er behandlingsrelaterede parametre i form af kirurgi, strålebehandling, kemoterapi samt patientlogistik af betydning. Yngre patienter i god performancestatus overlever længere end andre patienter, når de opereres så radikalt som muligt, gives optimal strålebehandling så hurtigt som muligt og i visse tilfælde behandles med kemoterapi. Diagnostik Ved klinisk mistanke om en cerebral proces henvises patienten til den

4 Primære hjernetumorer hos voksne regionale neurologiske afdeling. Her vurderes patienten neurologisk, og billeddiagnostisk undersøgelse effektueres enten i form af MR-scanning, evt. CT-scanning i fald man ikke har adgang til HR-scanning. Der udtages en repræsentativ kirurgisk biopsi, enten som led i en defi nitiv operativ fjernelse af tumor eller i tilfælde, hvor kirurgisk behandling ikke er mulig, som stereotaktisk biopsi. Den histologiske undersøgelse skal om muligt give den endelige diagnose. Behandling Kirurgi efterfulgt af strålebehandling er europæisk standard for patienter med høj-grads gliomer, hvorimod USA oftest indtil for nylig har suppleret med adjuverende kemoterapi (se senere). Strålebehandling I ikke-randomiserede studier har man påvist en klar dosis-respons-effekt i patienter med høj-grads gliomer, og standard er fokal stråbehandling til en dosis på 60 Gy på 30 fraktioner, 5 fraktioner pr. uge. Bivirkninger til strålebehandling Bivirkninger kan opdeles i almene og specifi kke. Patienterne kan få rødme af huden og hårtab svarende til det bestrålede område. Hos visse patienter (30-40 %) kommer der hårvækst igen. Andre patienter får tryksymptomer pga. ødemdannelse under strålebehandlingen. Symptomerne kan afhjælpes ved samtidig behandling med binyrebark steroider. Hos langtidsoverlevere kan man i visse tilfælde konstatere demenssymptomer, specielt i form af nedsat korttidshukommelse. Kemoterapi Evaluering af respons Respons vurderes primært ud fra ændringer i størrelse af den kontrastopladende masse udført som CT- eller MR-scanning. Ud over almindelige problemer ved evaluering af respons, f.eks. manglende evne til at bedømme forskellige tumorcellers respons på grund af genotypisk/fænotypisk forskelle (heterogenitet), er timingen af skanningerne vigtig. Det er vist, at det optimale tidspunkt at vurdere resttumor er ca. 72 timer efter operation. Gør man det senere, vil kontrastopladningen kunne repræsentere methæmoglobin, marginal opladning, ødem, eller voksende tumor. Derfor skal en sammenligning med henblik på at vurdere respons foretages på tidlige skanninger. Sammenligner man derfor scanninger foretaget dag 7-21 postoperativt med skanning efter den givne kemobehandling, er der en risiko for at overestimere responsets størrelse. Nyere undersøgelser, såsom metaboliske undersøgelser i form af PET (po- Patienter med lav-grads gliomer er ofte tidligere blevet behandlet med strålebehandling, men i de seneste år er rationalet for strålebehandling blevet undersøgt i fl ere randomiserede studier, inklusive forskellige doser som up-front strålebehandling. Disse har samstemmende vist, at der ikke er generel indikation for primær post-operativ strålebehandling. Overlevelsen er den samme i den strålebehandlede gruppe sammenlignet med en kontrolgruppe (se fi g. 1) Fig. 1 Primær strålebehandling af Lav-grads gliomer

5 Primære hjernetumorer hos voksne sitron emission tomografi ) eller funktionel MR-spektroskopi, kan eventuelt give et mere sandt billede af kemoterapiens effektivitet Da visuel diagnostik er insuffi cient, har fl ere anvendt yderligere parametre som udtryk for respons. Nogle har anvendt udvikling i neurologisk status og performancestatus med og uden monitorering af den steroiddosis patienter modtog. Internationalt er man blevet enige om at kombinere observationer, der indeholder visuel diagnostik, klinisk tilstand og steroid dosis de såkaldte MacDonald kriterier (opkaldt efter den person, der først introducerede dem). Kriterierne er håndterbare, reproducerbare og klinisk relevante og bør anvendes som standard. Aktive kemoterapeutika Ved aktive stoffer forstår vi lægemidler, der inducerer > 15 % respons i fase II-studier hos patienter, der ikke tidligere har fået kemoterapi. Følgende stoffer har vist effekt: rate (40-60 % ). Dernæst kommer anaplastiske astrocytomer (20-40 %) og til slut glioblastoma multiforme (10-30 % ). Samtidigt er det vist, at patienter, der har fået kemoterapi som adjuverende behandling, sjældent responderer langvarigt på second line-kemoterapi uanset valg af stof. Primær behandling Høj-grads gliomer Astrocytom Grad III og Glioblastoma multiforme Ved den primære behandling kan kemoterapi enten gives neoadjuvant, konkomitant med strålebehandling eller som adjuvant behandling efter afsluttet strålebehandling. Effekten af adjuverende kemoterapi er den bedst undersøgte. I en nylig publiceret metaanalyse fra Lancet 2002 har man vurderet denne effekt. Analysen baserede sig på 12 ud af 24 publicerede og upublicerede randomiserede undersøgelser. Visse undersøgelser blev ekskluderet i den endelige analyse. To pga. forkert randomisering, én pga. samtidig brug af hyperbar ilt i kontrolgruppen, og syv undersøgelser faldt ud, fordi opfølgning af patientforløb ikke var mulig. I alt 3004 patienter, hvilket svarer til 81 % af potentielle randomiserede patienter med høj-grads gliom, blev omfattet af den endelige analyse. Alle patienterne blev behandlet med nitrosorea-holdig kemoterapi, enten alene eller i kombination med procarbazine, dacarbazine, mitolactol og vinkristin. Man fandt, at adjuverende behandling nedsatte den relative risiko for at dø af sygdommen med 15 % uafhæn- - Nitrosorea BCNU, TCNU, (Tauromustin), CCNU (Lomustine ) - Alkylerende stoffer ifosfamid, cyclophosphamid, procarbazine, Temodal - Platin derivater cisplatin, carboplatin - Tubulin aktive stoffer vincristin - Andre: Etoposid, 6-Thioguanin Disse kemoterapeuticae har været givet enten som enkeltstof eller som kombinationsbehandling. Det er det generelle indtryk, at oligodendrogliomer responderer bedst, både hvad angår komplet respons og respons Adjuverende kemoterapi til patienter med høj-grads gliomer.

6 Primære hjernetumorer hos voksne gig af andre prognostiske faktorer. Den absolutte overlevelsesgevinst efter 1 og 2 år var 2 6%, hvorimod den relative overlevelses gevinst var 10% efter 1 år og 25% efter 2 år (se fi g. 2). De enkelte studier, der indgik i denne meta-analyse, har derimod ikke entydigt kunnet påvise en overlevelsesgevinst ved supplerende adjuvant kemoterapi. Inden for de seneste to år er der fremkommet nye data med et alkylerende stof, Temodal, der klart viser, at supplerende primær behandling med dette stof øger den progressionsfri overlevelse samt 2 års-overlevelsen for patienter med Glioblastoma Multiforme. I et randomiseret studie fra Grækenland, der blev præsenteret på ECCO 2003 i København, påvistes en 2 års overlevelse på 14.2 % hos patienter behandlet med konkomitant (Temodal givet under strålebehandlingen) og adjuverende Temodal, hvorimod ingen levede i den gruppe, der blot havde fået postoperativ strålebehandling (Athanassiou H et al, indsendt til J Clin Oncol) På ASCO-mødet i 2004, blev der præsenteret data fra EORTC s randomiserede studium, hvor patienter med Glioblastoma Multiforme primært blev behandlet med strålebehandling konkomitant med Temodal samt efterfølgende adjuvant Temodal, 6 serier over 6 måneder. Studiet omfattede 573 patienter i performance status 0-2. % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Overall Survival RT (m onths) 0 6 12 18 24 30 36 42 RT TMZ/RT O N Number of patients at risk : 261 286 240 144 59 23 2 0 219 287 246 174 109 57 27 4 R Stupp, et al. Proc ASCO 2004; abs #2. TMZ/RT M edian O S, m o: 12.1 14.6 2-yr survival: 10% 26% HR [95% C.I.]: 0.63 [0.52-0.75] p <0.0001 RT TMZ/RT Fig. 3. Overlevelse EORTC data, Randomiseret studium. Radioterapi vs. Radioterapi + Konkomitant og adjuverende Temodal (præsenteret ved et EORTC-AACR-NCI-møde i Geneve i oktober 2004) % 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 Progression Free Survival RT TMZ/RT Median PFS, mo: 5.0 6.9 1-yr PFS: 9% 27% 2 -yr PFS: 2% 11% HR R [95% C.I.]: 0.54 [0.45-0.64] p <0.0001 (m onths) 0 6 12 18 24 30 36 42 O N Number of patients at risk : 281 286 104 26 11 4 0 0 260 287 154 77 51 24 8 1 R Stupp, et al. Proc ASCO 2004; abs #2. RT TMZ/RT RT TMZ/RT Fig. 4. Progressionsfri overlevelse EORTC data, Randomiseret studium. Radioterapi vs. Radioterapi + Konkomitant og adjuverende Temodal (præsenteret ved et EORTC-AACR-NCI-møde i Geneve i oktober 2004) 2 års-overlevelsen i den kombinations-

7 Primære hjernetumorer hos voksne behandlede gruppe var 26 % sammenlignet med 10 % i kontrolgruppen, der kun modtog strålebehandling (se Fig. 3). Studiet viste endvidere, at der var en stor, klinisk relevant forskel i tid til progression i gruppen, der havde fået kombinationsbehandling (se fi g. 4). Dette er væsentligt, idet progression af tumorvækst i hjernen ofte medfører intraktable symptomer inklusiv personlighedsændringer, der nedsætter patientens livskvalitet. Stupp og hans medarbejdere har yderligere analyseret en undergruppe på 200 patienter. Disse data blev præsenteret ved et EORTC-AACR-NCI møde i Geneve i oktober 2004. Man analyserede aktiviteten af et enzym, O-6-Methylguanine-DNA Methyltransferase (MGMT), som fjerner alkyl-grupper fra O-6 alkylguanine, og dermed nedsætter aktiviteten af alkylerende stoffer. Man fandt, at 2 års-overlevelsen i patienter med lavt indhold af MGMT i tumorerne var 46 % sammenlignet med patienter med højt indhold, hvor 2 års-overlevelsen blot var 13,8. Denne undersøgelse kunne tyde på, at man vha. MGMT-måling kan forudsige, hvilke patienter der kunne få gavn af supplerende Temodal-behandling. Dette skal dog først undersøges i et prospektivt studium. Uanset hvad yderligere studier måtte vise, har det græske og EORTC studierne klart vist, at det er indiceret at supplere den primære strålebehandling med konkomitant og adjuverende Temodal til patienter med Glioblastma Multiforme, der er i en god performance-status. De seks danske onkologiske afdelinger repræsenteret ved de ansvarlige overlæger for neuroonkologien, har derfor indstillet til Kræftstyregruppen, at ovenstående behandling bliver den nye standardbehandling fremover. Det samme har man gjort i Norge, Sverige og Finland. Høj-grads oligodendrogliom Som omtalt er de anaplastiske oligodendrogliomer meget kemofølsomme og mange er egentlig kurable. Standardbehandling er mange steder kirurgi, strålebehandling efterfulgt af PCV (procarbazine, CCNU, vinkristin). Andre behandler med andre aktive stoffer. Specifi kke molekylære ændringer i tumorcellerne synes at være af betydning for udkommet af kemoterapien. Tab af kromosom 1p + 19q korrelerer med respons på kemoterapi samt forlænget overlevelse. Konklusion De seneste år har vist, at behandling af patienter med primære høj-grads gliomer betaler sig. Det er vist, at en kombination af god kirurgi, suffi cient strålebehandling samt supplerende kemoterapi fremover bør være standardbehandling for disse patienter. Data viser også med al tydelighed, at nye behandlingsregimer er påkrævet.

8 De første erfaringer med Humax-EGFr af Maj Dahl-Rasmussen informationsmedarbejder, SKA Et fase I-studie af det humane EGF-receptor-antistof Humax-EGFr til patienter med udbredt hoved-/halscancer er så småt ved at være ved vejs ende. Flere hospitaler er involveret i selve udførelsen af studiet. SKA har talt med overlæge Lena Specht, Rigshospitalet, om, hvordan studiet er forløbet. Single Dose PK Data for cohorts 1-4 0.15 mg/kg 0.5 mg/kg 1 mg/kg 2 mg/kg 0 1 2 3 7 Days Since First Dose Administration Figur 1. Koncentrationen i blodet efter en enkelt dosis. HuMax-EGFr (µg/ml) 0 10 20 30 40 Repeat Dose PK Data for cohorts 1-4 0.15 mg/kg 0.5 mg/kg 1 mg/kg 2 mg/kg Data not available 28 35 42 49 52 56 63 Days Since First Dose Administration Figur 2. Koncentrationen i blodet efter gentagende doser. Indtil videre er Lena Specht godt tilfreds med studiet: Der har vist sig at være få bivirkninger som faktisk begrænser sig til hududslæt. Der har ikke hos os været tilfælde af diarré eller de andre typiske bivirkninger, som er fundet ved lignende stoffer. Så det ser meget fornuftigt ud, understreger Lena Specht, og fortsætter, Især når de amerikanske studier af det museudviklede antistof har vist, at udslæt viser sig hos patienter, hos hvem antistoffet virker bedst. Dermed er lige denne bivirkning faktisk et godt tegn! Om hvordan Humax optages og udskilles, siger Lena Specht: Det ser ud til, at patienterne kan tåle stoffet og det er det vigtigste. Foreløbig er der ingen kliniske tegn på, at mennesker udvikler immunitet over for Humax, men vi mangler stadig at analysere for dette. Med hensyn til dosis, så ved vi endnu ikke, om det er vigtigt at behandle med den højest mulige dosis. Det ser ud til, at der er en mætning af EGF-receptorerne ved doser på omkring 2 mg/kg. Så det er ikke sikkert, at det bliver nødvendigt at behandle med en dosis højere end det. Virker Humax? Men hvad med effekten af Humax? Lena Specht forklarer: Vi har kun set mindre effekt ind til videre. Der er fx ikke set partiel remission som er et mål for, hvor meget en tumor er formindsket. Dog har vi hos en patient på dosisniveau 4 mg/kg set tydeligt respons på PET-scanning med en meget slående reduktion i glucoseoptagelsen i svulstområdet. Men det var ventet, at resultaterne ikke ville vise den store effekt, for i Fase I-studier behandler vi udelukkende patienter, som vi ikke rigtig kan tilbyde anden behandling. Det vil sige, at vi behandler patienter, hvis kræftsygdom ikke kan forventes at respondere godt på nogen behandling overhovedet. Der, hvor vi ser mulighederne for Humax, er i kombinationsbehandling med stråle- eller kemoterapi, pointerer Lena Specht. Desuden forventer vi, at stoffet vil virke bedre på patienter med en mere nydiagnosticeret cancer. Et andet positivt fund er, at stoffet ser ud til at fordeles og udskilles på samme måde hos mennesker som vist ved tidligere forsøg på aber. Det giver os tiltro til, at vi kan overføre de data, man har fra dyreforsøg, til mennesker dvs. forsøg som viste, at dyrene kunne tåle stoffet. Fase I-studier Om selve det at foretage et fase I-studie, siger Lena Specht: Det er et meget stort arbejde at gennemføre disse studier. Der er utrolig meget papirarbejde forbundet med det og patienterne skal gennemgå mange undersøgelser undervejs. De skal PETscannes og CT-skannes, så blot det er et stort puslespil at få til at passe sammen. I de første fi re timer efter, at patienten har fået den første dosis af stoffet, skal der tages mange målinger af temperatur, puls, blodtryk, samt forskellige blodprøver. Alle prøver skal så sendes til Belgien, hvor de bliver analyseret. Men det er også meget krævende for patienterne at deltage i Fase I-studier. De skal møde op mange

9 De første erfaringer med Humax-EGFr gange til undersøgelse i starten, hvor de får stoffet, kommer de dagligt for at få taget blodprøver. Kriterierne for udvælgelsen af patienterne var, at de mindst havde performance status 2, dvs. at de skulle være delvist oppegående og højst måtte være sengeliggende 50 % af tiden. Men vi forsøgte at fi nde patienter, der lå i den gode ende af den skala, netop fordi det er hårdt at deltage i disse studier. På trods af de krævende arbejdsgange med denne type studie ser Lena Specht frem til, at der oprettes en fase I-enhed på Finsen Instituttet: Det er fantastisk spændende at være med til at få nye lægemidler fra forsøgsdyr ud i klinikken til patienterne. På den måde er vi med til at bringe videnskaben videre og det er det hele værd. Eftersom patienterne har reageret så fi nt på Humax, har man fået tilladelse til at tage fl ere patienter ind til at få behandling med den højeste dosis. Det sker for at få et større materiale at vurdere ud fra. Derefter skal resultaterne analyseres både af de involverede læger og af Genmab, som producerer Humax, inden der foreligger mere om fase I-studiet af Humax. Overlæge Lena Specht Faktaboks 1: Hvad er Humax? Humax er et antistof, der er fremstillet til at blokere den såkaldte EGF-receptor en receptor, der er involveret i cellevækst i hud og slimhinder. Receptoren fi ndes i stort antal på kræftceller i hoved-hals-tumorer. EGF-receptoren er placeret i cellemembranen, og ved stimulation af receptoren på ydersiden af membranen sendes signal ind i cellens indre, hvor cellen stimuleres til vækst. Humax er designet til at hæmme receptoren på ydersiden af cellemembranen. Der fi ndes andre stoffer, der virker på denne signalvej inde i cellen. Receptoren på ydersiden af membranen fi ndes udelukkende i epitelceller mens signalvejen inde i cellen også optræder i andre celler. Dermed er Humax konstrueret til at virke mere præcist på netop epitelceller. Rent teoretisk burde det også betyde færre bivirkninger i og med, at Humax kun skulle kunne påvirke epitelceller. Og så er Humax et humant antistof, så det er helt identisk med det stof, man selv ville danne. Derfor antager man, at der er færre bivirkninger med Humax, og at det er mere virksomt end det museudviklede EGFr-antistof. Faktaboks 2: Humax-studiet I og med, at studiet er et fase I-studie og er det første, hvor Humax anvendes til behandling af mennesker, så går studiet ud på at undersøge, om mennesker overhovedet kan tåle at blive behandlet med Humax. Og hvis de kan: I hvor store doser og med hvilke bivirkninger. Desuden laver man en foreløbig effektvurdering. Patienterne, der indgår i studiet, har alle hoved-/halscancer i en form, der ikke er tilgængelig for kurativ behandling med kirurgi eller strålebehandling. Nogle af patienterne har kunnet vælge mellem kemoterapi eller at være med i studiet. Selve behandlingen med Humax foregår på den måde, at der behandles seks grupper patienter med 4 i hver. Den første gruppe blev behandlet med 0,15 mg/kg og efterhånden sættes dosis op til 0,5, 1, 2, 4 og 8 mg/kg. Studiet er en multicenter-undersøgelse, som foregår i et samarbejde mellem Rigshospitalet, Odense og Århus universitetshospitaler, samt hospitaler i Lund og Uppsala.

10 Bevacizumab (Avastin ) fra teori til lægemiddel. En historie om nydannede kar. Vi er alle opdraget til at gå efter bolden og ikke manden. Dette gælder både i fodbold, andre sportsgrene samt i vores relationer til andre mennesker. Når vi behandler kræft i dag, er vores behandling indrettet således, at vi angriber bolden (kræftknuden) og forhåbentlig kun rammer manden ganske svagt (få bivirkninger). I tilfældet med angiogenese-hæmmere er situationen omvendt, her er midlet rettet mod manden, for derigennem at få ram på bolden. Af Lars Damstrup Overlæge, dr. med. Onkologisk Klinik Rigshospitalet I udviklingen af kræftknuder ses en massiv angiogenese, der blev beskrevet allerede for mere end 100 år siden. Flere tyske patologer, herunder Rudolf Virchow, viste at fl ere tumortyper var meget rigt vasculariseret. Man tillagde de nydannede kar en vigtig patologisk rolle for udviklingen af en kræftknude. Igennem de sidste 100 år, har man i fl ere undersøgelser vist, at kræftceller stimulerer nydannelsen af blodkar. Allerede i 1939, postulerede Gordon og Ide, at kræftcellerne dannede stoffer, der direkte stimulerede nydannelse af kar. Dette var første gang, man beskrev, at nydannelse af kar er styret af en vækstfaktor. 1 proliferation af vaskulære endotheliale celler 2 migration af vaskulære endotheliale celler 3 øget overlevelse af immature vaskulære endotheliale celler 4 øget vaskulær permeabilitet. Disse effekter spiller alle en vigtig rolle for angiogenesen. En af de mest potente stimuli for angiogenesen er hypoxi (iltmangel?), hvorfor VEGF ekspressionen hovedsageligt reguleres via hypoxi VEGF s rolle for udviklingen og vedligeholdelse af en kræftknude. Angiogenese og vasculogenese (nydannelsen af blodkar) har en central rolle i udviklingen fra encellet over fl ercellede til alle højere stående organismer, der betjener sig af et kredsløb. Uden et velfungerede kredsløb, der består af cirka 80.000 km småkar og kapillærer, kan de omkring 70.000 milliarder celler i den menneskelige organisme ikke overleve. Angiogenesen begynder at spille en vigtig rolle allerede i slutningen af 3. gestationsuge (3. uge af graviditeten (red.)), hvor fosteret er blevet så stort, at passiv diffusion af ilt og næringsstoffer ikke længere er tilstrækkelig. I resten af vores liv spiller angiogenesen en vigtig rolle for opretholdelsen af homeostasen. Vores forståelse af angiogenesen er blevet væsentligt forøget inden for de seneste 20 år, da man i 1985 fandt to angiogenetiske faktorer: acidic and basic fi broblast growth factor. I 1989 blev vascular endothelial growth factor (VEGF) isoleret og oprenset. Inden for de seneste 10 år er udviklingen gået stærkt efter, man i 1993 viste, at antistoffer rettet mod VEGF i in vivoforsøg gav anledning til, at kræftknuder ikke voksede. VEGF blev i 1983 isoleret og oprenset af Ferrara et al samt Connolly et al. VEGF er et homodimerisk glycoprotein med en størrelse på 34-46 KDa. Molekylet bindes til VEGF receptorerne VEGF R-1 og VEGF R-2. Efter binding til receptorerne udløses en intracellulær kaskade, der ultimativt giver anledning til, Det er ikke påvist, at VEGF spiller nogen rolle i carcinogenesen, selvom det er vist, at der en association mellem VEGF og fl ere oncogener. Imidlertid er der ingen tvivl om, at VEGF spiller en vigtig rolle for vedligeholdelsen af en kræftknude, idet en voksende kræftknude har brug for en stigende mængde ilt og næringsstoffer. Uden angiogenesen i en kræftknude, kan kræftknuden ikke vokse. Neutralisering af VEGF i terapeutisk sigte har følgende virkninger: a) Nedsat angiogense b) Øget apoptose i tumor kar c) Øget effekt af kemoterapi og strålebehandling d) Nedsat risiko for metastaser e) Muligvis en forbedring af immunrespons

11 Bevacizumab (Avastin ) 5-FU og leukovorin (givet i henhold til Roswell Park regimet). Responsraten steg fra 17 til 40 og 24 % og tid til progression fra 5,2 til 9.0 og 10,9 måneder blandt de patienter, der fi k henholdsvis 0, 5 og 10 mg Bevacizumab/kg (Kabbinavar et al, J Clin Oncol 21, 60-65, 2003). VEGF frigivelse fra tumorcellerne stimulerer angiogenesen, dette ses på billedet til venstre. Avastin neutraliserer VEGF og karforsyningen til tumorerne nedsættes, dette ses på billedet til højre. Billeder venligst stillet til rådighed af Roche DK I et randomiseret fase II-studie fi k 99 patienter med NSCLC Bevacizumab 0, 7,5 eller 15 mg/kg sammen med carboplatin og paclitaxel. Responsraten steg fra 18,8 til 31,5 % og tid til progression fra 4,2 til 7,4 måneder blandt de patienter, der fi k henholdsvis 0 og 15 mg Bevacizumab/kg (Johnson et al, J Clin Oncol 22, 2184-2191, 2004). Kliniske studier med Bevacizumab I april 1997 blev de første humane fase I-studier påbegyndt. I disse fase I-studier fandt man, at Bevacizumab Avastin var relativt utoksisk samt, at det givet sammen med standard kemoterapi ikke gav anledning til øget risiko for bivirkninger. I 1998 blev der påbegyndt 3 fase II studier, hvor Bevacizumab blev givet som enkeltstof: hormon refraktær metastatisk prostata cancer, relaps behandling af prostata cancer samt til patienter med renal celle carcinom, der havde progredieret på interleukin-2 (IL-2). Derudover blev der påbegyndt to studier, hvor Bevacizumab blev givet sammen med kemoterapi til metastatisk colorektal cancer samt NSCLC. Studiet med renal celle carcinom var et randomiseret fase II-studie mellem 0,3 og 10 mg Bevacizumab/kg hver anden uge (Yang et al, New Eng J Med 349, 427-434, 2003). I studiet fandt man, at tid til progression var 2,5 versus 4,8 måneder med henholdsvis 0 og 10 mg Bevacizumab/kg (p < 0,001). I et tidligere randomiseret fase II-studie blev 104 patienter med metastatisk colorektal cancer randomiseret til 0, 5 eller 10 mg Bevacizumab/kg sammen med standard kemoterapi i form af Fase III-studier pågår for patienter med renal celle-carcinom samt NSCLC. Fase III-studiet for metastatisk colorektal cancer er afsluttet og publiceret (Hurwitz et al, New Eng J Med 350, 2335-2342, 2004). I dette studie, hvori 923 patienter fra 164 centre blev randomiseret til 3 arme. I arm 1 og 2 blev der givet 0 eller 5 mg Bevacizumab/kg sammen med CPT-11 og 5-FU ugentligt i 4 uger hver 6. uge. I arm 3 blev der givet 5 mg Bevacizumab/kg sammen med 5-FU ugentligt i 6 uger hver 8. uge. I arm 2 og 3 blev Beva- Tabel 1 - Analysis of Efficacy adapted from Hurwitz et al NEJM 2004 End point IFL plus placebo IFL plus Bevacizumab P value Median survival (mo) 15.6 20.3 < 0.001 Hazard ratio for death 0.66 One-year survival rate (%) 63.4 74.3 < 0.001 Progression free survival (mo) 6.2 10.6 < 0.001 Hazard ratio for progression 0.54 Overall response rate (%) Complete Response Partial Response 34.8 2.2 32.6 44.8 3.7 41.0 0.004 Median duration of response (mo) Hazard ratio for relapse 7.1 10.4 0.62 0.001

12 Bevacizumab (Avastin ) cizumab givet hver anden uge. Efter 313 patienter og en planlagt interim analyse, blev arm 3 stoppet. På dette tidspunkt var der randomiseret 110 til arm 3 og disse patienter er ikke inkluderet i den efterfølgende analyse, der fi ndes i tabel 1 eller overlevelseskurven angivet i fi gur 1 Kommende studier I Danmark er der fl ere centre, der skal deltage i et stort internationalt studie, hvor patienter efter radikal operation for colorektal cancer, bliver randomiseret til FOLFOX-4 eller XELOX (FOLFOX = 5-FU, folinsyre og Oxaliplatin XELOX = Xeloda og Oxaliplatin). Begge grupper bliver efterfølgende randomiseret til + Avastin. Konklusion Bevacizumab blev i januar 2004 indregistreret under navnet Avastin. Der er andre medikamenter med lignende virkningsmekanismer under afprøvning, men Avastin er det, der er længst fremme i afprøvningsfasen. Brug af medikamenter, der påvirker angiogenesen, er en målrettet molekylær behandling, der bryder med vores traditionelle opfattelse af behandlingen af kræft. Hidtil har vores droger skullet angribe kræftcellerne og så vidt muligt skåne de normale celler. Ulempen ved dette er jo åbenbar, vi er alle ofte i den situation, at vores sædvanlige medikamenter ikke er gode nok til at helbrede vores patienter. Dette skyldes ofte, at de maligne celler er genetiske ustabile og kan mutere. Kræftcellerne kan derfor på sigt blive modstandsdygtige over for de normale cytostatika. Ved at angribe en central spiller blandt det normale væv, undgår man stort set denne resistens. Ved at hæmme nydannelsen af kar, kan man sammen med traditionel kemoterapi formentlig helbrede en del patienter. Man skal dog være opmærksom på, at det at ændre på angiogenesen selvfølgelig har nogle omkostninger i form af bivirkninger. I de store studier med Avastin, har man set thromboemboliske komplikationer, blødning fra GI kanalen og dødsfald. August 2004 har FDA udsendt en advarsel om, at patienter med colorektal cancer, der som led i behandlingen af deres sygdom tilbydes et regime med 5-FU og Avastin, har en fordoblet risiko (~5 %) for alvorlige arteriel thrombo-emboliske komplikationer. Figur 1. Kaplan-Meier Estimates of Survival in Patients with metastatic Colorectal Cancer Treated with IFL and Bevacizumab 0 or 5 mg/kg

D D G K T

Stadium I testis cancer Alle patienter, både seminom og non-seminom, følges på alle afdelinger med kontrol. For patienter med seminom og en primær tumor med en diameter > 6 cm gælder dog, at de får tilbudt adjuverende strålebehandling i form af 2 Gy x 13 (på Herlev 1.8 Gy x 14). Øvrige p A RH % Herlev % Hillerød % Roskilde % ialt Seminom 9 9,4 2 4,3 3 16,7 2 13,3 16(9,1%) Non-seminom 14 23,3 5 33,3 6 37,5 3 37,5 28(28,2%) A d k a o R A 9 2 m 2 t B Respons på recidiv behandling (CR incl.evt. operation): * PEB = Cis-platin, Etopon og Bleomycin ** indbringes fra hjemmet med svær nekrotiserende infektion i armen, udvikler hurtigt organsvigt. Ingen tegn til behandlingssvigt hvad angår testis cancer.

F D c Den samlede fordeling af de 3 prognostiske grupper i forhold til internationale data publiceret i 1997: International Germ Cell er følgende: De østdanske data stemmer meget godt overens med den fordeling, man ser i de internationale data.

Patienterne modtog følgende initiale behandling: G g k A E d 4 p r 2 f E ( t E B

5

Recidiver efter initial kemoterapi: R D n D t h d g r a

13 Vidste du, at...? nye undersøgelser fra USA og Canada har vist, at dødeligheden for patienter med lungekræft nedsættes væsentligt, hvis de behandles med kemoterapi efter operation? Lægemidlerne paclitaxel kombineret med carboplatin eller cisplatin kombineret med vinorelbine, er blevet afprøvet på ca. 800 patienter siden 1994. I den ene undersøgelse er 69 % i live fem år efter operation og kemoterapi, mens 54 % er i live efter operation alene. På baggrund af disse resultater har Dansk Lunge Cancer Gruppe søgt Sundshedsstyrelsen om tilladelse til at behandle 500 patienter årligt med kemoterapi efter, de er blevet opereret. På landsplan vil det nye behandlingstilbud koste ca. 35 mio. kr. årligt. Fra Dagens Medicin, 27. august 2004 behandling med Uracil-tegafur øger overlevelsen efter lobektomi? Det er tidligere vist, at adjuverende antineoplastiskbehandling med uracil-tegafur (UFT) til patienter opereret radikalt for stadium I-III ikke-småcellet lungecancer signifi cant øger overlevelsen i forhold til en kontrolgruppe. I en subgruppe-analyse fandt man, at specielt patienter med adenocarcinom, hovedsageligt stadium I, havde en langt bedre overlevelse end kontrolgruppen. I studie NEJM fra april fandt forskere, at adjuverende kemoterapi med UFT i 24 måneder signifi kant øgede den totale overlevelse efter radikal operation for stadium I (T1N0M0 og T2N0M0)-adenocarcinom i lungerne. Deltagerne blev randomiseret til enten behandling med i gennemsnit 200 mg tegafur og 448 mg uracil pr. dag i 24 måneder eller til en kontrolgruppe. Data blev opgjort på 426 patienter i behandling og 399 patienter i kontrolgruppen. Alle patienter, fraset én i hver gruppe som fi k foretaget pneumonektomi, havde fået foretaget lobektomi ca. fi re uger forud for randomiseringen. Mediane opfølgning var ca. 73 måneder i begge grupper. Komplians var ca. 80 % efter seks måneders behandling faldende gradvis til ca. 61 % efter 24 måneders behandling. Ved sidste follow-up var 65 patienter fra UFT gruppen og 89 patienter fra kontrolgruppen døde, hvilket var signifi kant forskelligt. Toksisk effekt af UFT, som medførte behandlingsstop, opstod hos 2 % af de behandlede. Femårs-overlevelsen blandt patienter med T2-sygdom (263 patienter) var signifi kant højere i UFT-gruppen 85 % vs. 74 %, mens der blandt patienter med T1-sygdom ikke fandtes nogen forskel mellem grupperne. Kamma Bertelsen, Onkologisk Afdeling R, Odense Universitetshospital, kommenterer i Ugeskrift for Læger (også 21. juni, 2004, nr. 26-31): Studiet er meget interessant. Det demonstrerer en signifi kant forbedring af overlevelsen for stadium 1-lungecancer med adenokarcinom med en simpel og ikke særlig toksisk behandling. Tegafur er afprøvet i Danmark ved bl.a. gastrointestinal cancer. Det gives som kapsler og har beskedne bivirkninger. Kato H, IchinoseY, Ohata M et al. A randomized trial of adjuvant chemotherapy with uracil-tegafur for adenocarcinoma of the lung. New Engl J Med 2004;350:1713-21 Fra Ugeskrift for Læger, 21. juni 2004, nr. 26-31

14 Vidste du, at...? antallet af cirkulerende tumorceller (CTC) før behandling, har afgørende betydning for brystkræftpatienters overlevelse? Cristofanilli et al undersøgte antallet af CTC før behandling og under systemisk behandling i det perifere blod hos 177 amerikanske patienter med metastatisk brystkræft. Multivariat-analyser viste, at af alle variabler fandtes antallet af CTC før behandling og første ambulante besøg at være den mest betydningsfulde prædiktor for progressionsfri overlevelse og overordnet overlevelse. Det kan man læse i: Massimo Cristofanelli et. al: Circulating Tumor Cells, Disease Progresion, and Survival in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med 351; p 781-91. 8. August 19, 2004 Dorte Nielsen, Overlæge Onkologisk afdeling, Amtssygehuset i Herlev, kommenterer artiklen i Ugeskrift for Læger således: Undersøgelsen er overordentlig spændende, da det ser ud til, at man har fundet en valid metode, der kan forudsige prognose for patienter med metastaserende cancer mammae og, hos en del af patienterne, meget tidlig efter initiering af cytostatisk behandling kan forudsige respons. Stephen Braun og Christian Marth, Department of Gynecology and Obstetrics and the Breast Health Centre, Innsbruck, Medical University, Østrig, kommenterer i detaljer ovenstående artikel i en leder i samme nummer af N Engl J Med. De gør bl.a. opmærksom på, at metoden åbner mulighed for en langt mere individualiseret behandling af brystkræft og formentlig inden længe også af en lang række andre solide tumorer end det hidtil har været muligt. Stephen Braun et Christian Marth: Circulating Tumor Cells in Metastatic Breast Cancer Toward Individualized Treatment? N Engl J Med 351; p 824-826. 8. August 19, 2004 mutationer korreleres med klinisk respons ved ikke-småcellet lungecancer? Det er måske snart muligt på forhånd at identifi cere, hvilke patienter med ikke-småcellet lungecancer, der vil respondere på gefi tinib (en tyrosinkinasehæmmer). Forskere fra bl.a. Harvard har fundet mutationer i den del af tumors genom, der koder for vækstfaktor-receptor-egf-r, mutationer, som er stærkt korreleret til behandlingsrespons blandt ellers behandlingsrefraktære tumorer. Resultaterne blev publiceret i maj i New England Journal of Medicine. Gefi tinib er ifølge forfatterne kendt for at have antitumoreffekt hos godt og vel 10 % af de behandlede patienter. Forfatterne undersøgte præterapeutisk biopsier hos ni patienter, som havde effekt af gefi tinib og syv patienter, som ikke responderede på behandlinger, samt 25 kontrolpatienter, som ikke blev behandlet med præparatet. Otte af ni gefi tinib-følsomme patienter havde mutationer i Epidermal Growth Factor Receptor (EGF-R)-genet, på kromosom 7. Der blev konstateret forskellige mutationer, herunder ombytning af aminosyrer. Ingen af de syv patienter, som ikke responderede på gefi tinib, havde mutationer i genet. Desuden havde to ud af de 25 kontrolpatienter de samme mutationer i genet. Forfatterne kunne underbygge sammenhængen i et in vitro forsøg, hvor mutationerne kunne korreleres til øget gefi tinib-sensitivitet. For danske lungecancer-patienter er gefi tinib kun tilgængeligt, hvis de deltager i et af to lodtrækningsforsøg, der sammenligner stoffet med docetaxel henholdsvis med best supportive care. Sundhedsstyrelsen har simpelt hen ikke Fortsættes på næste side

15 Vidste du, at...? mutationer korreleres - fortsat fra forrige side ønsket generel godkendelse af behandlingen, før positive resultater fra disse forsøg foreligger, kommenterer Kell Østerlind, Onkologisk Afdeling, Amtssygehuset i Herlev. Nye prædiktive tests baseret på DNA-microarrays eller på fl uorescens in situ hybridisering (FISH)-farvede biopsier vil næppe være kommercielt tilgængelige meget før, vi har resultaterne af de kliniske forsøg, men de lovende resultater bærer klart vidensbyrd om, at fremtidens valg af behandling kræver store, velpræparerede og repræsentative vævsprøver. Alt dette har man kunnet læse i en notits i Ugeskrift for Læger, 21. juni 2004, nr. 26-31, som også henviser til artiklen: Lynch TJ, Bell DW, SordellR et al. Activating tations in the epidermal growth factor recepto undelying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefi tinib. N Engl J Med 204;350:2129-39 endnu en epidermal growth factor receptor inhibitor i Erlotinib (Tarceva) har vist aktivitet ved ikke-småcellet lungecancer? I en undersøgelse præsenteret ved ASCO s årsmøde 2004 opsummerede Shepherd en undersøgelse, som fandt sted i perioden 2001-2003. 731 patienter med ikke-småcellet lungecancer blev randomiseret enten til erlotinib (Tarceva), 150 mg per os eller til placebo. Patienterne havde fået enten 1. eller 2. linie kemoterapi og var progredieret på sidstnævnte. Randomiseringen fandt sted i forholdet 2:1, stratifi cering fandt sted per center, respons til kemoterapi, antallet af tidligere behandlinger. Patienter blev inkluderet i undersøgelsen i perioden november 2001 til februar 2003. 50 % havde fået tidligere behandling med to regimer, 93 % havde fået platin og 37 % taxaner. Resultaterne er angivet i nedenstående tabel og forfatterne konkluderer at dette er den første undersøgelse, der viser at HERL/EGFR inhibitor forlænger overlevelsen efter 1. og 2. linie kemoterapi til patienter med ikke-småcellet lungecancer. Erlotinib Placebo Hazard Ration P N=488 N=243 (95% CI) Overall survival 6.7 mo 4.7 mo 0.73 (0.6-0.87) 0.0001 PFS 2.23 mo 1.84 mo 0.61 (0.51-0.73) < 0.0001 TTDS-courgh 4.9 mo 3.68 mo 0.04 TTDS-Dyspnea 4.73 mo 2.89 mo 0.01 TDDS-pain 2.79 mo 1.91 mo 0.02 F. A. Shepherd, J. Pereira, T.E. Ciuleanu et al., J.C.O. Vol. 22, No 14S, 2004, abstract No. 7022. Hvorvidt mutationer I EGFR-genet er prædiktor for respons til Tarceva ligesom for Iressa er endnu ikke klarlagt, og ej heller hvorvidt der er forskel i aktiviteten mellem Tarceva og Iressa. Dansk Onkologisk Lunge Cancer gruppe (DOLK) og Dansk Lunge Cancer Gruppe (DLCG) har d. 20. august 2004 fremsendt anmodning om etablering af behandlingstilbud til specifi kke patientgrupper med ikke-småcellet lungecancer (jf. nedenstående).

16 Vidste du, at...? kombinationsterapi med WBRT samt RS giver bedre resultater end WBRT alene? Whole Brain radiation therapy (WBRT) with or without stereotactic radiosurgery (RS) for patients with one to three brain-metastases: plan III results of the RIOS 9508 randomised trial. Resultaterne for ovennævnte undersøgelser med 333 patienter er nylig publiceret i The Lancet vol. 363. 2004 p. 1665. 167 patienter blev i perioden 1996 2001 randomiseret til WBRT (2.5 Gy daglig total 37,5 Gy over 3 uger) og 164 patienter til WRBT + RS (15 Gy 18 Gy) afhængig af størrelsen af metastasen/metastaserne. 63% af patienterne havde primær bronchogent carcinom og 11% brystkræft. For patienter med en enkelt metastase, der fi k kombinationsbehandlingen WBRT + RS, fandtes en signifi kant bedre overlevelse, 6,5 måneder vs. 4,9 måneder (p = 0,0039). Men dette fandtes ikke for hele gruppen dvs. når man medtog patienter med to eller tre metastaser her var overlevelsen 6,5 vs. 5,7 måneder, p. = 0,1356. Stabilisering eller forbedring i performancestatus beskrevet seks måneder efter behandling var størst hos WRRT + RS-gruppen (henholdsvis 43% vs. 27%, p = 0,003). kombinationsbehandling med paclitaxel(-taxol ) + cisplatin til patienter med Cervix cancer, stadium IV, har større effekt end behandling med cisplatin alene? I en undersøgelse med 280 patienter, af hvilke størsteparten tidligere havde fået strålebehandling, fandtes 19 % (CR 6 %, PR 13 %) at respondere på cisplatin, mens 36 % (CR 15 %, PR 21 %) responderede på en kombination af paclitaxel og cisplatin (p = 0,002). Median progressionsfri overlevelse var 2,8 vs. 4,8 måneder (p =<0,001>). Der var ingen forskel i overlevelsen (8,8 vs. 9,7 måneder). Moore DH, Blessing J A, McQuellon R P et. Al. Phase III study of Cisplatin with or without Paclitaxel in stage IVB, Recurrent, or Persistent squamous Cell Carcinoma of the Cervix: A gynaecologic Oncology Group Study. JCO, vol 22;15:3113-3119 tredje udgave af Textbook of Medical Oncology netop er udkommet? Gedske Daugaard og Lone Nørgård Petersen bidrager med kapitlet: Tumors of unknown origin, og Helle Pappot og Heine H. Hansen har skrevet om Primary malignant tumors of the lung and pleura. De nævnte bidragydere er alle ansat ved Finsencentret, Righospitalet. Franco Cavalli, Heine H. Hansen, Stan B. Kaye: Textbook of Medical Oncology. Third edition. Taylor & Francis 2004.

17 Organisationsnyt (fortsat) Eli Lilly offentliggør register over kliniske studier I fremtiden vil det være muligt at få handlen. Fase IV-studier vil blive tilgængelige, så snart studiedatabasen er indsigt i Eli Lilly s kliniske studier. Fremover vil alle virksomhedens fase I-, II-, lukket og ikke senere end et år efter, at III- og IV-studier blive opført i et register, undersøgelsen er afsluttet. Der er dog og det enkelte studie vil blive optaget i en undtagelse fra dette: Hvis resultaterne er under vurdering i et peer registeret, når studiet starter. Resultater, design og metodologi af fase I-, II- og reviewed tidsskrift, og dette tidsskrift III-studier vil blive tilgængelige, når det ikke tillader, at resultaterne kommer undersøgte lægemiddel er godkendt ud før de offentliggøres i tidsskriftet, så af myndighederne og er kommet i vil resultaterne først kunne ses, når tidsskriftet udkommer med undersøgelsens resultater. Det vil være muligt at fi nde registeret i slutningen af 2004 på www. lillytrials.com. Registeret vil indeholde data om studier, der er påbegyndt efter 1. juli 2004. Se også læserbrev af Medical Advisor Jesper O. Clausen i Ugeskrift for læger 166/39, 20. september 2004. Det nationale koordinationsudvalg for eksperimentel kræftbehandling Af Marianne Bjerre-Jepsen projektkoordinator, SKA Sundhedsstyrelsen nedsatte i sommeren 2004 et nationalt koordinationsudvalg for eksperimentel kræftbehandling. Udvalget består af region Nord (Ålborg, Århus), Syd (Odense, Vejle) og Øst (Rigshospitalet, Herlev Amtssygehus), og udvalgets primære opgave bliver at koordinere, vurdere og fordele arbejdsopgaverne inden for eksperimentel kræftbehandling mellem de tre regioner. Udvalget er oprettet pga. de store ændringer, der er sket inden for kræftområdet de seneste år. Dels er der kommet fl ere nye behandlingstyper mod kræft bl.a. baseret på den nyeste molokylærbiologi. Dels har patienter og deres pårørende via Internet og medier nu et øget kendskab til kræftsygdomme og til de mange behandlingsmuligheder, der eksisterer i dag. Tilsammen skaber det et øget pres for nye behandlingsmuligheder og hvis disse ikke er til rådighed herhjemme, søger patienterne råd og eventuel behandling i udlandet. Det offentlige sygehusvæsen har i tiltagende grad vanskeligheder med at følge med i denne udvikling, herunder at introducere nye medikamentelle behandlinger, som nu er udviklet i udlandet eller er under udvikling i udlandet som led i forsøgsprotokoller. For at råde bod på dette blev det pr. 1. februar 2001 muligt at henvise patienter til forskningsmæssig behandling i udlandet med refusion af udgifterne i amterne. Per 1. januar 2003 har Sundhedsministeriet nedsat et lægeligt panel, Second Opinion-panelet, hvis opgave det er at vurdere patienter med livstruende sygdomme med henblik på eksperimentel behandling, specielt i udlandet, og hvor staten betaler udgifterne. Derudover er der fra 1. juli 2003 givet mulighed for at anvende lægemidler til eksperimentel behandling af individuelle patienter (human enkelttilladelse) uden for protokol med ikke-markedsførte lægemidler. Dette kan komme på tale så længe, der er mulighed for, at den angivne behandling kan helbrede eller forlænge patientens liv, om end sandsynligheden kan være meget lille. Lægemiddelstyrelsen skal i disse tilfælde søges om tilladelse til at udlevere lægemidlet. Erfaringerne fra disse aktiviteter har vist, at der er et behov for at koordinere den eksperimentelle behandling af kræftpatienter i Danmark, og det er med det for øje, at Sundhedsstyrelsen har nedsat dette nationale koordinationsudvalg for eksperimentel kræftbehandling. Udvalget består af to repræsentanter fra hver af de tre regioner, Second Opinion-panelets medlemmer, samt én repræsentant fra Sundhedsstyrelsen og én fra Lægemiddelstyrelsen. Den centrale enhed skal primært koordinere og vurdere og fordele arbejdsopgaverne mellem de tre regioner og desuden koordinere samarbejde med førende internationale forskningsgrupper. Udvalgets arbejde er startet og fokuserer i første omgang på at få et overblik over de eksisterende aktiviteter på landsplan og efterfølgende iværksætte de protokollerede undersøgelser, der måtte mangle. Der er allerede oprettet en eksperimentel enhed på Rigshospitalet, som varetager eksperimentel behandling af patienter med cholangiokarcinomer og mesotheliomer, som modtager patienter fra hele landet.