Epidemiologi Kursus forår 2004 Kohortestudier del 2 Interventionsstudier
Deskriptiv epidemiologi Fordele Billigt & nemt Ofte udgangspunkt i eksisterende data indsamlet til andet formål Hurtigt Ofte simple analyser af let tilgængelige data Begrænsninger (Knytter ikke forbindelse mellem individ og sygdom) Umuligt at kontrollere for konfoundere Kan involvere bias Resultater er ikke entydigt fortolkelige Kan ikke teste hypoteser (undtaget visse tværsnitus.)
Definition af kohortestudier The second major type of observational analytical design is the cohort or follow-up study in which a group or groups of individuals are defined on the basis of presence or absence to a suspected risk factor for a disease. At the time exposure status is defined, all potential subjects must be free from the disease under investigation, and eligible participants are then followed over a period of time to assess the occurrence of that outcome." (H&B p153)
Definition af kohortestudier Population Individer uden udfald Eksponerede Ikke-eksponerede Rask Udfald Tabt Rask Udfald Tabt Tid Beaglehole et al., 1993
Kohorter: Risikotid Tid i risiko Tid ikke i risiko Reel tid Tid siden eksposition
Relative risici i kohortestudier Syge Tid i risiko Incidens Eksponeret A t 1 A / t 1 Ikke-eksponeret B t 2 B / t 2 Relativ risiko rate ratio = A t B t 1 2
Kohortestudier - fordele Undersøgelse af sjældne ekspositioner Undersøgelse af flere udfald af samme eksposition Eksposition går med sikkerhed forud for udfald (jvnf. Bradford Hills kriterier for kausalitet) Tillader direkte estimation af incidens (Ændringer i eksposition over tid kan vurderes) (Flere ekspositioner kan vurderes i samme studie)
Mononukleose og Hodgkin lymfom
Valg af kohorter Valg af eksponerede kohorter Eksposition, logistiske forhold Præcis information om eksposition og udfald Valg af ikke eksponerede kohorter "Intern" kohorte, ekstern kohorte, hele befolkningen Præcis information om eksposition og udfald
At designe et kohortestudie Hvordan belyses sammenhængen ml. IM og Hodgkin lymfom? Trin 1: At etablere en kohorte I valget af eksponeret/ueksponeret kohorte overvejes bl.a.: Det (de) videnskabelige spørgsmål Statistisk styrke hvad skal der til? Bias & konfounding Prævalensen af eksposition i befolkningen Mulighederne for information om eksposition og opfølgning
Studiestørrelse hvad skal der til?
Studiestørrelse hvad skal der til?
Studiestørrelse hvad skal der til?
Valg af eksponeret gruppe Identificeret i et tilfældigt udsnit af hele befolkningen (Identificeret i knapt så tilfældigt udsnit af befolkningen) Identifieret alene på valgt risikofaktor
Overvejelser om prævalens af eksp
Valg af eksponeret gruppe Identificeret i tilfældigt udsnit af hele befolkningen Intet overordnet udvælgelsesprincip Velegnet til at studere risikofaktorer, som har høj prævalens, d.v.s., som en rimelig andel af befolkningen er eksponeret til. Eksempel: Copenhagen City Heart Study Lange et al., N Engl J Med., 1998; 339, 1194-1200 H&B p 156
Valg af kohorte
Valg af kohorte
Valg af kohorte
Standardisering - formål Hvis man skal sammenligne to befolkninger (kohorter) mht. forekomsten af en given sygdom, spiller det så nogen rolle, hvis forekomsten af sygdommen afhænger af f.eks. alder eller køn, og de to populationer (kohorter) er forskellige med hensyn hertil? JA!
Standardisering IR = Vægtet gennemsnit af aldersspecifikke incidensrater Konsekvens På trods af identiske aldersspecifikke incidensrater kan IR for være forskellige, hvis to befolkninger (i.e. kohorter) er forskelligt sammensat mht. alder (H&B p68) Løsninger Præsentation af (alders- og køns-) specifikke incidensrater Standardisering Direkte => Aldersjusteret incidensrate Indirekte => Standardiseret incidensratio
Indirekte standardisering Forekommer flere tilfælde i den undersøgte befolkning end forventeligt, hvis risikoen var som i (d)en anden befolkning? Estimering af forventet antal i stratum Antal personår i risiko * incidensrate Pyrs alder, periode, køn * incidens alder,periode,køn Relativ risiko = observeret antal / forventet antal Standardiseret incidensratio
Lexisdiagram 80 70 60 50 40 30 20 Opfølgning Aldersgruppe 10 0 1940 1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 Opfølgning kalenderperiode
Indirekte standardisering Overall Persons at risk (%) Risk time (pyrs) (%) Period of follow-up < 1 year 28,725 27,061 1-4 years 31,803 113,587 5-9 years 29,965 132,060 10-14 years 26,486 115,368 15-19 years 23,226 97,852 20+ years 18,335 203,691 All 38,562 689,619
Indirekte standardisering Hodgkin s disease Characteristic Obs Exp SIR (95% CI) Period of follow-up < 1 year 4 0.49 8.16 (2.20-20.90) 1-4 years 13 2.58 5.04 (2.68-8.62) 5-10 years 13 3.67 3.54 (1.88-6.06) 10-14 years 8 3.39 2.36 (1.02-4.65) 15-19 years 6 2.65 2.26 (0.83-4.93) 20+ years 2 5.26 0.38 (0.04-1.37) Overall 46 18.04 2.55 (1.87-3.40)
Hvem skal vi sammenligne med? Population Individer uden udfald Eksponerede Ikke-eksponerede Rask Udfald Tabt Rask Udfald Tabt Referencegruppen skal være uden eksposition raske (med mulighed for at udvikle udfald!)
Valg af sammenligningsgruppe Intern sammenligning Eksponerede og ikke-eksponerede i samme studiepopulation Hensigten er at minimere andre forskelle på eksponerede og ikke- eksponerede som følge af f. eks. selektionsbias Eksempel: Nurses Health Study Manson et al., NEJM 1999, 341, 650-8 H&B p 159 Ekstern sammenligning
Intern kontrolgruppe
Intern kontrolgruppe Specifically, we assessed Hodgkin s lymphoma risks in two cohorts of patients who on clinical suspicion of infectious mononucleosis had sera serologically tested and who turned out to be either positive (considered as evidence of acute EBV infection and hence EBV-related infectious mononucleosis) or negative (considered as no evidence of acute EBV infection and hence not EBV-related infectious mononucleosis) for heterophile antibodies by the Paul-Bunnell (PB) reaction.
Valg af sammenligningsgruppe Ekstern kontrolgruppe Kontrolgruppe vælges i anden population, anden kohorte Eksempel: asbestarbejdere (eksponerede) sammenlignes med tekstilarbejdere (ikke-eksponerede) med hensyn til forekomst af lungkræft H&B p 160 Man kan også anvende flere forskellige kontrolgrupper! H&B p 161
Valg af sammenligningsgruppe Hele befolkningen Specialtilfælde af ekstern sammenligningsgruppe eksempel: Asbestarbejdere (eksponerede) sammenlignes med hela Danmarks befolkning (ueksponerede) med hensyn til lungkræft. SIR, SMR INDIREKTE STANDARDISERING H&B p 160
Tidsdimensioner i kohortestudier Kohortestudier kan være prospektive Når studiet påbegyndes og oplysninger om eksposition indsamles er udfald ikke indtrådt, d.v.s. opfølgning ikke begyndt. Population Individer uden udfald Eksponerede Ikke-eksponerede Rask Udfald Tabt Rask Udfald Tabt
Tidsdimensioner i kohortestudier Kohortestudier kan være historiske Både eksposition og udfald er indtruffet ved start Population Individer uden udfald Eksponerede Ikke-eksponerede Rask Udfald Tabt Rask Udfald Tabt
Case-kontrol undersøgelse Eksponerede Ikke-eksponerede Udfald Population Eksponerede Ikke-eksponerede Rask Beaglehole et al., 1993 Tid
Kohorteundersøgelser Population Individer uden udfald Eksponerede Ikke-eksponerede Rask Udfald Tabt Rask Udfald Tabt Tid Beaglehole et al., 1993
Det nestede case-kontrol studie Pap-smears CIN Raske HPV? + HPV -HPV Case Kontrol A B C D
Planlægning & evaluering Tilfældigheder Små kohorter (eksempel) For kort opfølgningstid (eksempel) Bias Valg af eksponeret og ikke-eksponeret gruppe Bestemmelse af eksposition og udfald Konfounding Jævnfør Bradford Hills kriterier & H&B p168 ff
Små kohorter.. The risk of cancer was evaluated in a cohort of 1,234 patients with severe infectious mononucleosis between 1954 and 1983.. There were 11 cases of cancer in the cohort, as against 17.4 expected on the basis of the 24,288 person-years at risk and of incidence rates specific for age, sex and period in the area..standardized incidence ratio of 0.6 (95% confidence interval 0.3-1.1). There was only 1 lymphoma case. The results indicate that infectious mononucleosis with severe symptoms does not imply an increased risk of cancer. Lumio & Karjalainen, 1993
Mononucleosis & Hodgkins lymfom Population Cohort Period HL cases Expected SIR US.army 2,437 1946-65 2 1 2.0 Norway 5,840 1961-75 3 1 3.0 US. University 2,282 1949-74 3 1 3.0 Connecticut 4,529 1948-68 5 1 5.0
Faldgrupper i kohortestudier Population Individer uden udfald Eksponerede Ikke-eksponerede Rask Udfald Tabt Rask Udfald Tabt bias bias
Selektionsbias The 111,264 blood donors were followed for 692,502 personyears During the follow-up period, a total of 1,324 deaths were observed against an expected 2,646 deaths (SMR = 0.50; 95% CI 0.47-0.53) Hjalgrim, 1999 unpublished
Selektion - Bias Healthy worker effekt Problem: Personer, der har arbejde, er alt andet lige mere raske end personer, der ikke har arbejde Konsekvens: Risikoen for udfald blandt eksponerede kan blive undervurderet Løsning: Skift metode til udvælgelse af eksponerede eller skift sammenligningsgruppe
IM og Hodgkin lymfom Hodgkin s disease Characteristic Obs Exp SIR (95% CI) Period of follow-up < 1 year 4 0.49 8.16 (2.20-20.90) 1-4 years 13 2.58 5.04 (2.68-8.62) 5-10 years 13 3.67 3.54 (1.88-6.06) 10-14 years 8 3.39 2.36 (1.02-4.65)
Løsningsforslag? Selektionsbias RR Alle kræftformer (n = 1,381) -1 år 2,94 (1,90-4,34) 1-4 år 1,12 (0,82-1,49) 5-9 år 1,12 (0,88-1,40) 10-14 år 1,04 (0,84-1,27) 15-19 år 0,94 (0,78-1,12) 20+ år 1,01 (0,95-1,08) RR anden blodkræft (n = 95) -1 år 8,40 (4,02-15,46) 1-4 år 0,52 (0,10-1,52) 5-9 år 1,18 (0,47-2,44) 10-14 år 1,20 (0,52-2,36) 15-19 år 0,72 (0,26-1,58) 20+ år 1,19 (0,91-1,52)
Bias reversed causality Relativ ris iko 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 0 5 10 15 20 Tid (år) siden mononukleose All cancers Hodgkin's Other blood
Faldgrupper i kohortestudier Population Individer uden udfald Eksponerede Ikke-eksponerede Rask Udfald Tabt Rask Udfald Tabt bias bias
Non-differentiel misklassifikation Vi vil gerne følge 2 kohorter af hver 1.000 personer i 10 år Kohorte Syge Pyrs Incidens Eksp. 1000 500 7213 69.31 Ikke eksp. 1000 100 9491 10.54 RR 6.58 Situation 1: 25% af begge kohorter fejlplaceres mht. eksposition Kohorte Syge Pyrs Incidens Eksp. 1000 400 7830 51,08 Ikke eksp. 1000 225 8827 25,49 RR 2,00
Non-differentiel misklassifikation Eksempel: Vi vil gerne følge 2 kohorter af hver 1.000 personer i 10 år Kohorte Syge Pyrs Incidens Eksp. 1000 500 7213 69,31 Ikke eksp. 1000 100 9491 10,54 RR 6,58 Situation 2: Kun 75% af udfald i kohorter opdages Kohorte Syge Pyrs Incidens Eksp. 1000 375 7979 47,00 Ikke eksp. 1000 75 9620 7,80 RR 6,03
Non-differentiel misklassifikation Eksempel: Vi vil gerne følge 2 kohorter af hver 1.000 personer i 10 år Kohorte Syge Pyrs Incidens Eksp. 1000 500 7213 69,31 Ikke eksp. 1000 100 9491 10,54 RR 6,58 Situation 2: Kun 75% af udfald i kohorter opdages og 10% af raske fejlklassificeres Kohorte Syge Pyrs Incidens Eksp. 1000 425 7680 55,34 Ikke eksp. 1000 165 9150 18,03 RR 3,07
Differentiel misklassifikation Eksempler: Vi vil gerne følge 2 kohorter af hver 1.000 personer i 10 år. Kohorte Syge Pyrs Incidens Eksp. 1000 500 7213 69,31 Ikke eksp. 1000 100 9491 10,54 RR 6,58 Situation 3: 25% af eksponeret kohorte fejlplaceres Kohorte Syge Pyrs Incidens Eksp. 750 375 5410 69,31 Ikke eksp. 1250 225 11338 19,85 RR 3,49
Differentiel misklassifikation Eksempler: Vi vil gerne følge 2 kohorter af hver 1.000 personer i 10 år. Kohorte Syge Pyrs Incidens Eksp. 1000 500 7213 69,31 Ikke eksp. 1000 100 9491 10,54 RR 6,58 Situation 4: Kun 75% af udfald i ikke-eksp kohorte opdages Kohorte Syge Pyrs Incidens Eksp. 1000 500 7213 69,31 Ikke eksp. 1000 75 9620 7,80 RR 8,89
Non-participation / selektionsbias Eksempler: Vi vil gerne følge 2 kohorter af hver 1.000 personer i 10 år Kohorte Syge Pyrs Incidens Eksp.1 500 300 3274 91,63 Eksp.2 500 200 3915 51,08 Eksp. 1000 500 7189 69,55 Ikke eksp. 1000 100 9491 10,54 RR 6,60 Situation 5: Kun 50% af eksponerede vælger at deltage Kohorte Syge Pyrs Incidens Eksp. 500 200 3915 51,09 Ikke eksp. 1000 100 9491 10,54 RR 4,85
Non-participation / selektionsbias Fravalg af deltagelse/udgang af studiet Problem: Ønsket om ikke at deltage kan være associeret med eksposition, med risiko for udfald eller begge dele Konsekvens: Kan invalidere studiets generaliserbarhed/validitet Løsninger Forsøg at få alle med Sammenlign deltagere med ikke-deltagere (H&B 172) Lav "worst case scenarios"
Bias Non-differentiel misklassifikation af eksposition og udfald Vil have tendens til at reducere forskelle mellem kohorterne Differential misklassifikation (registrering af eksposition og udfald ikke uafhængige) Konsekvens: Kan forøge eller formindske forskelle mellem eksponerede og ikke-eksponerede
Konfounding Problem: De eksponerede og de ikke-eksponerede er forskellige med hensyn til andre risikofaktorer for udfaldet end den bestemte eksposition Konsekvens: Den observerede sammenhæng ikke kausal Særlig relevant bekymring ved registerbaserede studier Mulige løsninger Restriktion, matchning (multivariat analyse)
Kohortestudier - fordele Eksposition går med sikkerhed forud for udfald Ændringer i eksposition over tid kan vurderes Flere ekspositioner kan vurderes i et og samme studie Flere udfald efter samme eksposition kan vurderes Anvendeligt til sjældne ekspositioner
Kohortestudier - ulemper Kan blive ganske dyre Kan tage meget lang tid at gennemføre Er ikke anvendelige til sjældne udfald Er følsomme for bias Til tider svært af finde anvendelige oplysninger om eksposition og udfald
En øvelse 1. Redegør for inklusionskriterierne for den eksponerede kohorte 2. Definer sammeligningsgrundlaget (referencegruppen) og diskuter ekspositionsforholdene i denne 3. Diskuter hvordan referencegruppen alternativt kunne udvælges 4. Gør rede for hvilke datakilder, som anvendes i undersøgelsen vedrørende eksposition og udfald 5. Tegn en tidsakse og sæt årstal på. Marker tidspunkterne for registrering af data om eksposition og udfaldet
Tag med hjem beskeder Kohortedesign anvendes i prospektive, retrospektive, ambidirektionelle og nestede case-kontrol studier Ved indirekte standardisering elimineres alderskonfounding I planlægningen af kohortestudier forsøges bias og konfounding elimineret Interventionsstudier er "the golden standard", men stiller store (etiske) fordringer