HUDKRÆFT 265 Malignt melanom Robert Gniadecki, Hans Christian Wulf & Jens Schiersing Thomsen Incidensen af malignt melanom (MM) er steget med en faktor 10 gennem de sidste 50 år, og der konstateres ca. 1.200 nye tilfælde af MM hvert år i Danmark. Stigningen er størst for det såkaldte superficielt spredende MM, der først sent vokser i dybden. Det giver gode muligheder for tidlig diagnose med god prognose. Et nyttigt instrument til vurdering af pigmenterede læsioner er dermatoskopet, som nu anvendes af de fleste hudlæger. Artiklen fokuserer på diagnosticering, behandlinger, risikofaktorer, henvisningsmuligheder m.v. BIOGRAFI: Jens S. Thomsen er 1. reservelæge, ph.d. og ansat på hudafdelingen Bispebjerg Hospital. Robert Gniadecki er overlæge ved Dermatologisk Afdeling D, Bispebjerg Hospital, og forskningslektor, Københavns Universitet. Hans Christian Wulf, professor i dermatologi ved Københavns Universitet og overlæge ved hudafdelingen på Bispebjerg Hospital. JENS SCHIERSING THOMSENS ADRESSE: Gentofte Hospital, Dermatologisk Venerologisk Afdeling, Niels Andersensvej 65, 2900 Hellerup. E-mail: jentho01@geh.regionh.dk Siden oprettelsen af Cancerregisteret i 1943 i Danmark har incidensen af malignt melanom (MM) været i konstant stigning. Alene i 2004 anmeldtes 1.200 nye tilfælde af MM. Incidensen er steget 10 gange gennem de sidste 50 år. I denne artikel gennemgås udelukkende MM opstået i huden, mens MM i øjet eller udgående fra slimhinderne er udeladt. Kliniske typer af malignt melanom Ud fra deres kliniske præsentation er primære kutane MM opdelt i 4 typer (1). Den hyppigste type er det superficielt spredende maligne melanom, der udgør 60 80% af alle MM (1, 2). Det er også her, man har set langt den største vækst i incidens. Typisk ses et fladt asymetrisk element. Det er irregulært i afgrænsning og pigmentering, og til tider ses regressionsfænomener, hvor det synes som om melanomet forsvinder igen (1) (Fig. 1). Ca. 1 / 3 af de superficielt spredende MM opstår i melanocytære nævi, resten fra klinisk normal hud (1). Nodulært MM er næsthyppigst og udgør ca. 15%. Det er oftest et papuløst element med pigmentændringer (Fig. 2). Nodulære MM kan være svære at erkende, da de i øvrigt kan synes meget regelmæssige, specielt mht. kanter og pigmentering (1). Lentigo maligna-melanom (5 10%) ses typisk hos ældre i lyseksponerede områder og hyppigst i ansigtet (1) (Fig. 3). Det akrale
266 HUDKRÆFT Fig 1. Superficielt spredende MM der er asymmetrisk, med irregulær kant, forskelligt pigmenteret og diameter > 5 mm. Nederst: På dermafoto ses atypisk pigmentnetværk i forskellige farver opadtil ses pigmentudløbere (stor hvid pil), og centralt ses regressionsfænomen (sort pil). Nederst ses blå-hvide strukturer (lille hvid pil). Fig 2. Nodulært MM. I dette nodulære maligne melanom ses flere nodulære komponenter. Nederst: Dermafoto viser et udsnit af melanomet og her er det sværere at finde deciderede dermatoskopiske melanomkarakteristika. lentiginøse MM på hænder og fødder (herunder subungvale MM) udgør 5% af melanomer (1) (Fig. 4). Fig 3. Lentigo maligna-melanom på kinden hos en ældre patient. Hvem er disponeret for malignt melanom i huden? Ikke alle er lige disponerede for MM. Både genetik og miljø spiller en rolle i udviklingen af MM. Melanom er en kompleks multigen sygdom, og studier vedrørende familiær forekomst af melanom tyder på dominant arvemønster. I nogle tilfælde kan man finde mutationer i specifikke onkogener, såsom CDKN2A eller brystkræftgen BCRA-2, men i de fleste tilfælde er specifikke gener ikke blevet identificeret. Mængde og kemisk sammensætning af pigment i huden er også genetisk bestemt og udgør en meget vigtig risikofaktor for MM. Dette hænger naturligvis sammen med, at pigment i huden beskytter mod den mutagene virkning af solens
HUDKRÆFT 267 ultraviolette (UV) stråling. Sorte mennesker, hvis hud indeholder store mængder af mørkebrun pigment, såkaldt eumelanin, får næsten aldrig melanom. Også kaukasere, der overvejende producerer eumelanin, er mindre følsomme over for solens ultraviolette stråling. Derimod bliver personer som producerer pheomelanin (rødligt pigment, rødhårede personer med fregner), nemt solskoldede, og de har 5 10 gange højere risiko for MM. Antallet af modermærker (nævi) er en vigtig risikofaktor. Nævi forekommer hyppigst i den sporadiske form, hvor alle modermærker er ensartede, brunligt pigmenterede og med variation i størrelsen fra 1 til 4 5 mm. Hos et mindre antal personer ses modermærker i den dysplastiske form, hvor størrelsen varierer fra få mm til 1 2 cm, og de enkelte elementer har en ujævn pigmentering og form (Fig. 5). Antallet af typiske nævi i barnealderen afhænger i nogen grad af soleksponering og antal solforbrændinger, men hos voksne er antallet stort set konstant (3). Som vist i Fig. 6, er antallet af nævi stærkt korreleret med risikoen for melanom, og dette er især gældende for dysplastiske nævi. Lokalisationen af nævi har også betydning. Personer med talrige nævi på arme og ben synes at have 2 5 gange højere risiko for MM i forhold til personer med samme antal nævi lokaliseret andetsteds (4). Fig 4. Akralt lentiginøst MM på en fod med tilhørende dermafoto (nederst). Sollys det vigtigste miljømæssige karcinogen Solens UV-strålings rolle i melanomets patogenese er allerede blevet nævnt. UV producerer mutationer i DNA, og patienter som ikke er i stand til at reparere UVskader (fx patienter med xeroderma pigmentosum), har en betydeligt forhøjet risiko for MM. Flere undersøgelser peger på, at UV s rolle er forskellig for de forskellige former for MM. Incidensen af tumorer lokaliseret akralt (akralt lentiginøst melanom) korrelerer ikke med UVeksponering, mens lentigo maligna-melanom afhænger meget af den akkumulerede eksponering. Tumorer på delvis tildækkede områder (trunkus, ekstremiteter) er bedre korreleret til antal af solforbrændinger end til den samlede eksponering for UV (risiko 2 3 gange forhøjet hos patienter med anamnese med solskoldninger, især i barndommen). Det ser ud til, at disse forskelle afspejler forskellige patogenetiske mekanismer impliceret i melanomets udvikling. Genekspressionsprofil for lentigo maligna-
268 HUDKRÆFT RR, malignt melanom 25 20 15 10 Fig. 5. Dysplastiske nævi. Der er indskudt foto og dermafoto af et dysplastisk nævus. Er hyppigt et relativt stort nævus, der på dermafoto ses uregelmæssig pigmenteret, men uden melanomets karakteristika. Det ses af figuren, at blot 5 dysplastiske nævi øger risikoen for melanom i forhold til baggrundsbefolkningen (den relative risiko RR) med cirka en faktor 10. 5 0 0 1 2 3 4 5 Antal nævi melanom hos ældre er vidt forskellig fra trunkale melanomer hos yngre, især hvad angår ekspression af onkogen B-RAF. Hos yngre opstår MM ofte fra melanocytære nævi, og har dårligere prognose (4 6). Generelt set har de melanomer, som opstår i rynket, solskadet hud, bedre prognose end de tumorer, som udvikler sig i de mere solbeskyttede områder (7). Det ser altså ud til, at MM der opstår efter høj akkumuleret UV-dosis, fører til udvikling af melanomer af noget mildere karakter, end de tumorer, som opstår som følge af intermitterende overeksponering. Solarier er de farlige? I forhold til solens UV-stråling indeholder solarier mindre mængder af den mere karcinogene ultraviolet B (UVB). Det er imidlertid ikke helt klart, hvilken rolle UVB spiller i forhold til UVA (mere langbølget stråling, der primært resulterer i øget melaninproduktion). En nyligt publiceret metaanalyse konkluderede signifikant øget risiko for MM i forbindelse med solariebrug (8). Risikoen ved solariebrug øger risikoen for MM med en faktor 1,5 2 og er positivt korreleret med forbrug af solarier og med debut af solariebrug (6). Diagnostik Det største kliniske problem er differentiering mellem MM og dysplastiske nævi og andre pigmenterede elementer i huden, såsom seborrhoiske keratoser og pigmenterede basalcellekarcinomer. I 1985 introduceredes ABCD-reglen for diagnostik af maligne melanomer i pigmenterede læsioner (9). Afgørende var følgende: Asymmetry, Border, Colour og
HUDKRÆFT 269 Fig. 6. Risiko for MM afhænger af antal nævi. Det ses af figuren, at risikoen i forhold til baggrundsbefolkningen (den relative risiko RR) er øget med cirka en faktor 7,5, hvis antal nævi på kroppen er mellem 101 og 120. Der er indskudt foto og dermafoto af almindeligt nævus. På sidstnævnte ses et helt regelmæssigt, ensfarvet pigmentnet. RR, malignt melanom 10,0 7,5 5,0 2,5 0,0 0 15 16 40 41 60 61 80 81 100 101 120 Antal nævi Diameter. Elementer der var asymetriske og/eller uskarpt afgrænsede mod den normale hud og/eller uensartet i farve og/ eller havde stor diameter (typisk > 5 mm), var klinisk suspekte for MM, og man tilrådede excision af elementet med henblik på endelig patoanatomisk diagnostik. Imidlertid kan tidlige MM have homogen farve og regulære kanter, ligesom MM kan være < 5 mm i diameter (10). Med dermoskopiens indførelse som supplement til den hidtidige kliniske undersøgelse (se nedenfor) blev det muligt at udtale sig med betydelig større sikkerhed om dysplasi/ikkedysplasi i klinisk suspekte læsioner. Dette har medført, at adskillige excisioner har kunnet undgås (10 12). Dette har haft særlig stor betydning for patienter med dysplastiske nævi. Yderligere er sikkerheden for at finde suspekte læsioner større og således også sikkerheden for, at et MM rent faktisk også bliver kategoriseret som suspekt og dermed excideret (10). Dermoskopi Gennem 1990 erne er dermatoskopi blevet tiltagende hyppigt anvendt og må i dag anses som standardundersøgelse i udredningen, i hvert fald i Europa (6, 12). Dermatoskopet er i princippet en lup (forstørrer 8 10) med lyskilde. Efter applikation af olie eller ætanol bliver stratum corneum»gennemskinnelig«, og man kan se direkte ned på pigmentnetværket i den læsion, som ønskes undersøgt. Det er vist, at dermatoskopi i trænede hænder er en mere præcis metode til at skelne melanom i forhold til almindelig klinisk undersøgelse (13).
270 HUDKRÆFT Vigtigste melanom-suspicio: asymetri, atypisk pigmentnetværk og blå-hvide strukturer (13). Suspekte elementer bør excideres med 2 5 mm margin (excisionsbiopsi) (2). Excisionsbiopsien skal være så dyb, at lidt subkutant fedt er repræsenteret makroskopisk (2). Da både den histologiske diagnose og prognosebestemmelse baseres på mikroskopi af hele tumor, bør der ikke anvendes tangentielle biopsier eller stansebiopsier fra elementet. Praktiserende hudlæger har normalt et dermatoskop og erfaring i brug af det. Behandling Behandling af primært melanom er kirurgisk og består af excision af huden og subcutis omkring den primære tumor. Ved in situ-melanomer (der ikke har brudt basalmembranen) reexcideres med 5 mm afstand, mens der ved invasive melanomer foretages re-excision til muskelfascien inden for 4 6 uger med incisions-marginer i 1 2 cm afstand afhængig af tumors tykkelse (2). Patienter med tynde melanomer har en god prognose (95% 5-års-overlevelse) og meget lav risiko for systemisk disseminering, og hos disse er yderligere metastasediagnostik ikke nødvendig, hvis klinisk undersøgelse inkl. lymfeknudepalpation er upåfaldende. Ved blødning i et tyndt melanom eller ved tykkere læsioner foretages sentinel node-biopsi (14). Disse patienter vil oftest undergå yderligere stadieinddelingsprocedurer såsom CT og PET og blodprøver (LDH-bestemmelse). Ved store lentigo maligna (in situ-melanom) hos ældre mennesker kan der i stedet for kirurgi anvendes imiquimod (Aldara), eller røntgenbehandling, som eneste behandling af læsionen. Metastaserende melanom Metastaserende melanomer har dårlig prognose, og behandlingsmulighederne er meget begrænsede. Ved tykke tumorer (>4 mm) er 5-års-overlevelsen under 45%; ved regionale metastaser 30% og ved fjernmetastaser under 5% (15). Patienter skal dog altid henvises til onkologiske afdelinger, da man hos nogle kan opnå remission eller symptomlindring. Ved metastaser i hjerne, tarm eller hud vil operation være mulig, mens knoglemetastaser undertiden reagerer på strålebehandling (2). Dacarbazin eller interferon kan forsøges, men patienterne er bedst tjent med deltagelse i kliniske studier. På nuværende tidspunkt er der flere nye præparater i kliniske forsøg. Profylakse Ingen i vores samfund ville dø af malignt melanom, hvis man var i stand til ved profylaktiske tiltag at begrænse tumorincidens og identificere melanomer i meget tidlige stadier (helst in situ), hvor risiko for metastasering er minimal. Som anført ovenfor er de vigtigste risikofaktorer for MM antallet af nævi, dysplastiske nævi, lys hudfarve, rødt hår og fregner, anamnese med melanom i familien samt anamnese med solskoldninger. Tilstedeværelse af 3 eller flere faktorer øger risikoen med over 20 gange. Det er på nuværende tidspunkt uvist, om screening af højrisikopatienter kan reducere dødeligheden af MM, men praktiserende læger bør være opmærksomme på problematikken. I Danmark er der blevet etableret specialiserede nævusklinikker ved dermatologiske afdelinger, hvor højrisikopatienter kan henvises til undersøgelse og evt. opfølgning.
HUDKRÆFT 271 Andre simple profylaktiske tiltag bør også effektueres. Eksposition for sollys bør minimeres, specielt i tidsrummet kl. 11 15 hvor intensiteten af ultraviolet stråling er størst. UV-eksponeringen er kun 10 15% i skyggen under et træ eller parasol, og solcremer, der både beskytter mod UVB- og UVA-stråling, bør anvendes i rigelig mængde. Herved opnås en god beskyttelse. Solfaktoren (SPF) bør i Danmark være mindst 8, og mindst faktor 15 bør anvendes ved rejser til sydlige himmelstrøg. Tøj reducerer også UV-eksponeringen. Tyndt bomuldsstof eller silke har en beskyttelse på niveau med solfaktor 20 100, mens akrylstof er meget mere gennemtrængelig for UV og svarer til solfaktor 5 10. Med disse metoder undgås solskoldning. Solarier og andre kunstige UV-kilder bør undgås eller minimeres i brug. Rekommandationer til den praktiserende læge Patienter med disposition til melanom bør identificeres og gøres opmærksomme på problematikken og rådgives om, hvornår der bør søges læge. Patienter med en særlig høj risiko 3 eller flere af følgende: i) talrige (>50) nævi, ii) dysplastiske nævi, iii) familiær forekomst af melanom, iv) rødt hår og fregner, v) anamnese med mange solskoldninger bør en gang om året have hele huden undersøgt med henblik på melanom Patienter med talrige dysplastiske nævi bør overvejes henvist til dermatolog med henblik på nærmere undersøgelse Små kongenitte nævi bør ikke excideres profylaktisk (ved manglende malignitets-suspicio), da risikoen for malign udvikling må regnes for meget lille Store kongenitte nævi (naevus giganticus) bør følges livslangt hos dermatolog, da risikoen for malign udvikling må anses for betragtelig Ved suspekte pigmenterede læsioner bør hele elementet skæres bort (excideres in toto). Shave biopsy, eller partiel excision kan ikke bruges i melanom diagnostik Patienter behandlet for malignt melanom bør følges i mindst 5 år efter operation, da risiko for sekundært melanom er betydeligt forhøjet Interessekonflikter: ingen angivet. LITTERATUR 1. MacKie RM. Malignant melanoma: clinical variants and prognostic indicators. Clin Exp Dermatol 2000; 25: 471 5. 2. Roberts DLL, Anstey AV, Barlow RJ, Cox NH, Bishop JAN, Corrie PG et al. U.K. guidelines for the management of cutaneous melanoma. Br J Dermatol 2002; 146:7 17. 3. Bataille V, Boniol M, De Vries D, Severi G, Brandberg Y, Sasieni P et al. A multicentre epidemiological study on sunbed use and cutaneous melanoma in Europe. Eur J Cancer 2005; 41: 2141 9. 4. Curtin JA, Fridlyand J, Kageshita T, Patel HN, Busam KJ, Kutzner H et al. Distinct Sets of Genetic alterations in melanoma. N Engl J Med 2005; 353: 2135 47. 5. Meltzer PS. Genetic diversity in melanoma. N Engl J Med 2005; 353: 2104 7. 6. Gniadecki R. 6th World Congress on Melanoma. September 6 10, 2005, Vancouver, B.C., Canada. Forum for Nord Derm Ven 2005; 10: 108 10. 7. Begg CB, Orlow I, Hummer AJ, Armstrong BK, Kricker A, Marrett LD et al. Lifetime risk of melanoma in CDKN2A mutation carriers in a population-based sample. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1507 15. 8. Gallagher RP, Spinelli JJ, Lee TK. Tanning beds,
272 sunlamps, and risk of cutaneous malignant melanoma. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2005; 14: 562 6. 9. Friedman RJ, Riegel DS, Kopf AW. Early detection of malignant melanoma: the role of physician examination and self-examination of the skin. CA Cancer J Clin 1985; 35: 130 51. 10. Argenziano G, Soyer HP, Chimenti S, Argenziano G, Ruocco V. Impact of Dermoscopy on the clinical management of pigmented skin lesions. Clinics in Dermatology 2002; 20: 200 2. 11. MacKie RM, Fleming C, McMahon AD, Jarrett P. The use of the dermatoscope to identify early melanoma using the three-colour test. Br J Dermatol 2002; 146: 481 4. 12. Argenziano G, Soyer HP. Dermoscopy of pigmented skin lesions a valuable tool for early diagnosis of melanoma. Lancet Oncol 2001; 2: 443 9. 13. Soyer HP, Argenziano G, Talamini R, Chimenti S. Is dermoscopy useful for the diagnosis of melanoma. Arch Dermatol 2001; 137: 1361 2. 14. Garbe C. Cutaneous melanoma: baseline and ongoing laboratory evaluation. Dermatologic Therapy 2005; 18: 413 21. 15. Dummer R, Panizzon R, Bloch PH, Burg G. Updated Swiss guidelines for the treatment and follow-up of cutaneous melanoma. Dermatology 2005; 210: 39 44.