Kursus i Epidemiologi og Biostatistik, forår 2003 Hypoteser om sygdomsårsager og behandlingseffekter. Evidens. Anne Vingård Olesen, 24.02.2003 Institut for Epidemiologi og Socialmedicin Hormonkomb. behandling exponering effekt? CH outcome Post-menopausale kvinder Behandling af klimakterie-problemer Forebygde mod osteoporose Me evidens fra observationelle studier Man har talt meget om en beskyttende effekt af østro+progesteron Mon denne sammenhæng er sandt kausal? 2 Evidens indtil nu Fra holdundervisnin kender vi Rosenberg et al. (1993). Case-control studie. RR=0.9 (0.7-1.2) kun østro Nurses Study (1996). Follow-up studie. RR=0.39 (0.19-0.78) Senere læses to randomiserede kontrollerede studier (RCTs): Hulley et al. (1998). RR=0.99 (0.80-1.22) WHI (2001). RR=1.29 (1.02-1.63) 3 Bør HRT frarådes, gives forebygde eller vurderes neutral? Væsentligt forskellige budskaber Vurdere og vægte de forskellige former for evidens en globale opsamling af evidens er en kontinuerlig proces Anbefalinger kan ændre sig med ny viden HRT-historien fortsættes i holdundervisnin... 4 Eksperimentel vs. observationel Normalt størst tillid til randomiserede kontrollerede studier (RCTs) Men andre former for evidens har også vægt Specielt når RCTs ikke er mulige fx. af etiske årsager Problemer med blinding, non-komplians og måske for snævre studiepopulationer i RCTs 5 Kategorisering af evidens Ia - Metaanalyse af flere randomiserede kontrollerede studier Ib - Randomiseret kontrolleret studie Follow-up studie IIa - Kontrolleret studie (ikke randomiseret) IIb Kvasi-eksperimentelt studie IIIa - Case-control studie Økologisk studie IIIb - eskriptivt studie IV Oversigtsartikel, ekspertvurdering, ledende artikel (Medicinsk Kompendium kapitel 2) 6 1
Men... enne kategorisering er meget grov Ikke altid fair at rangordne et godt casecontrol studie under follow-up studier En sådan kategorisering anvendes til vægtning af de indgående studier i metaanalyser - sammen med de enkelte studiers præcision ~ bredde på sikkerheds-interval 7 Hill s principper for vurdering af evidens 1. Associationens styrke: Er RR langt fra 1? 2. Konsistent fund: Reproducerbart fund 3. Specificitet: Én exponering, ét outcome 4. Temporalitet: Exponering før outcome i tid 5. osis-respons: Biologisk gradient 6. Plausibilitet: Lyder det biologisk sandsynligt? 7. Overensstemmelse: Med gældende teorier 8. Eksperimentel evidens: Også dyreforsøg 9. Analogi: Generalisere fra lignende sammenhænge 8 Principperne er ikke kriterier som kan bruges mekanisk som en check-liste Nogle punkter vil være irrelevante i konkrete situationer så spring dem over Temporalitet er det eneste must Principper for en rationel vurdering af fordele og ulemper ved at fjerne eller mindske en given eksponering Tvivl bør komme de eksponerede til gode, hvis det er muligt... (side 60) Eksempel: Afprøvning af nyt SSRI-præparat fra Lundbeck Escitalopram epression Modificeret udgave af Citalopram (Cipramil) for hvilket patentet snart udløber For at få godkendt et erstatningsprodukt skal man dokumentere at det nye produkt er bedre end det gamle 9 10 Studiet Formål: At få godkendt det nye præparat (?) esign: RCT (follow-up i 4 uger) Exponering: Escitalopram, citalopram og placebo Outcome: Ændring fra baseline målt i points på MARS depressionsskala Studiepopulation: 469 personer med svær depression Conflict of interest:? 11 12 2
Forfatterne finder At det nye produkt virker bedre end placebo nem hele 4-ugersperioden At det gamle produkt ikke adskiller sig fra placebo i de 4 første behandlingsuger Brug for mere evidens Grund til at søge andre kilder til evidens Man kunne fex. søge i Cochrane-databasen http://www.update-software.com/cochrane/ Internationalt samarbejde om udarbejdelse af metaanalyser Betyder det at Escitalopram virker bedre end Citalopram? (Kig på figuren i) 13 Montgomery SA, Loft H, Sánchez C, Reines EH, Papp M. Escitalopram (S- Enantiomer of Citalopram): Clinical Efficacy and Onset of Action Predicted From a Rat Model. Pharmacology & Toxicology 2001, 88, 282-86. 14 Årsagsbegreb i epidemiologi Anderledes årsagsbegreb Vi taler om kausalitet men hvad handler det om? Epidemiologiens fornemmeste opgave er at finde årsager til sygdomme Grundlægde tror vi på at sygdomme har årsager, som helt eller delvist kan elimineres. Altså kan nogle sygdomme forebygges Men epidemiologiens omtale af årsager adskiller sig fra den dagligsdags betydning: jeg trykker på stikkontakten og så bliver der lys Nogle rygere får lungecancer, men de fleste gør ikke. Hvis de gør, får de først sygdommen 20 til 60 år efter den første cigaret Hvis jeg trykker på stikkontakten, tændes lyset nogle gange, andre gange ikke. Hvis det tændes, sker det med 20 års forsinkelse eltager rygere i et andet lotteri end ikke-rygere eller må vi raffinere vores årsagsbegreb? 15 16 Flere årsager Inden for epidemiologien kan vi kun sjældent sige at én årsag fører til ét outcome er skal flere årsager til at aktivere en effekt Svarer til at tænke: kul + elværk + korrekt forbundne ledninger + pære som virker + trykke på kontakten lys 17 Mulige årsager til astma Luftforurening Støvfyldt arbejde Individuel sygdomsmodtagelighed Rygevaner Familiær disposition Astma (outcome) Køn Allergi Bronkitis Tilfældigheder 18 3
Årsagsmodel Rothman s lagkager Kvinde Bilos Gen A Astma Græs Gen B Snedker Mand Årsagsfelter med årsagskomponenter Idéen bag lagkagerne Årsagskomponenter reagerer med andre årsagskomponenter og i kombination bliver de et fyldt årsagsfelt som kan udløse sygdom Nogle årsagsfelter forårsager mange sygdomstilfælde. Andre forårsager kun få Sammenhæng mellem én årsagskomponent og outcome påvirkes af resten af årsagsfeltet Lagkagerne er usynlige men hjælper som model til forståelse 19 20 Ætiologisk fraktion Eng. attributable fraction Andel af sygdomstilfælde i en population som kan tilskrives en specifik årsagskomponent Rygning/lungecancer-eksempel: IR befolkn = 8.5 pr 1000 år IR ikke-ryger = 4 pr 1000 år ÆF=(8.5-4.0)/8.5=53% radon kvinde C 21 Samspil mellem årsagskomponenter og ÆF er ÆF=PP + (RR-1)/(PP + (RR-1) + 1) hvor RR estimeres i en epidemiologisk undersøgelse Kritik af ÆF: ÆF 1 = 53% + ÆF 2 = 67% 120% > 100% e samme personer eksponeret for flere årsagskomponenter, mens et sygdomstilfælde kun kan forebygges én gang 22 Forebygger 1 sygdomstilfælde 2 gange radon kvinde C Aktuelt eksempel Søndagsavisen R1 den 2. februar 2003 2 tilfælde af cancer hos radar-operatører i flyvevåbnet: 60-årig mand opereret for cancer i skjoldbruskkirtlen 40-årig mand med leukæmi Flere tilfælde u efter (måske 100 i alt) 23 24 4
Baggrund Hypotese: Arbejde med radar Cancer Et par tusind danske ansatte og tidligere ansatte ved flyvevåbnet eksponeret Specielt de gamle radarer uden afskærmning af radar-rør er mistænkt Radarrørene udsendte et bredt spektrum af stråling, heraf no rønt-stråling Uafklaret hvor kraftig eksponerin har været Hvad ville vi sige til journalisten? Skeler til Hill s principper Temporalitet: Styrke: vides ikke mangler evidens Konsistent fund: haves ikke mangler evidens Specificitet: - cancer har mange årsager osis-respons: vides ikke mangler evidens Plausibilitet: røntstråling skader cellen Overensstemmelse: teorier om celleforandring Eksperimentel evidens: måske, kunne undersøges Analogi: bly ved røntfotografering 25 26 Søge i Medline/PubMed http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi radar AN cancer gav 27 hits Follow-up studie i US Navy Hjernecancer: SMR=0.7 (0.5-1.0) Testikelcancer: in forskel Leukæmi: SMR=2.2 (1.3-3.7) kun højt eksponerede Tysk case-control studie Testikelcancer: OR=1.0 (0.60-1.75) PubMed fortsat Rapport om 5 hjernecancer-tilfælde blandt unge radarteknikere under 30 år Svensk case-control studie Testikelcancer: OR=2.0 (0.3-14.2) Oversigtsartikel: lille forøget risiko for leukæmi En stribe artikler kun om elektromagnetisk stråling, radiobølger og mikrobølger, som radarer også udsender men det er jo en anden sag! 27 28 Tysk undersøgelse på vej Ud fra pressens beskrivelse kan vi gætte lidt: Studiepopulation: 4000 radarteknikere og 4000 værkstedsteknikere esign: Follow-up fra 1966 til nu Outcome: Nye tilfælde af cancer Exponering: Radarstråling 1966-ca. 1980 atakilde: Gamle personalearkiver samt nationale registre Fejlkilder? Ekstern validitet? Hvad stabslæ svarede journalisten denne sammenhæng er ikke bevist afventer den tyske undersøgelse før flyvevåbnet eventuelt påtager sig et ansvar 29 30 5
Efter politisk pres laves alligevel en dansk undersøgelse Måske lettere at undersøge hypotesen i et casecontrol-design Hvordan skulle en case defineres? Hvilken kildepopulation kunne vi foreslå? Hvilke kontroller kunne man vælge? Hvordan måle exponering så bias minimeres? Interviewe deltagerne om deres tidligere ansættelser? Og spørge hvor meget stråling de har fået? Kigge på gamle ansættelsespapirer hos flyvevåbnet? Selv beregne strålingsdosis ud fra ansættelsespapirer? 31 Negative fund uinteressante? Her er et såkaldt negativt fund fra den virkelige verden: RR=0.92 (0.68-1.24) p meget større end 5% esign: Follow-up Outcome: Nye tilfælde af autisme Exponering: MFR-vaccineret eller ikke ette fund rystede verden eller i hvert fald noget af den 32 Statistisk og klinisk signifikans Fortolkning af risikomål nr 1 2 3 4 5 6 Estimat for RR 1.73 1.01 2.19 0.71 0.21 5.20 95% CI 0.50-6.00 1.01-1.02 1.20-4.00 0.10-5.00 0.05-0.97 0.87-31.01 SE 0.634 0.003 0.307 0.998 0.781 0.911 z 0.87 5.92 2.55-0.35-2.00 1.81 p 39% 0.000% 1.066% 73% 4.55% 7.03% 33 Risiko-differensen (R) risikoen er 6% større for piger end for drenge En ratio som RR taler man om på 2 måder risikoen blandt piger er 1.55 gange højere end risikoen blandt drenge risikoen for piger er 55% forøget i forhold til drenges risiko 55%=(17-11)/11=RR-1 Risiko (KIP): piger = 17% drenge = 11% 34 e andre ratio-mål IRR må man godt kalde RR hvis man vil OR kan man også fortolke som RR hvis den studerede sygdom (det cases fejler) er sjælden i kildepopulationen, dvs. PP for sygdommen er mindre end ca. 10% IRR og OR er ratioer og kan altid tolkes som på forrige slide blot med udskiftning af ordet risiko 35 6