Nikotinpræparater Hvad ved vi om virkning og sikkerhed? Charlotta Pisinger Forskningscenter for Forebyggelse og Sundhed Glostrup Amtssygehus
NRT (nicotin replacement therapy) Nicotine replacement therapy 864 artikler Nicotine Begrænsning: randomiserede kontrollerede undersøgelser: 531 artikler
Hvad jeg vil gennemgå Virker nikotinpræparater? Hvad er virkningen på befolkningsniveau? Er det sikkert at bruge påkort sigt? Hvem er brugerne? Specielle hensyn til sarte brugere?
Virker dobbelt-blinding? Kan rygere i undersøgelserne skelne aktiv nikotinbehandling fra placebo? Kun 17 ud af 76 studier kontrollerede for dobbelt-blinding For få studier til at drage konklusioner
Hvordan måler vi samlet effekt? Sandsynlighed for at aktivt stof er bedre end placebo Dårlige Éns Bedre
Samlet effekt for NRT Sandsynlighed for at NRT er bedre end placebo Bedre, men ikke signifikant: 57 Dårligere, men ikke signifikant: 7 Signifikant bedre: 41 Signifikant dårligere: 0 Samlet: signifikant bedre Dårligere Éns Bedre
Effekt af NRT Antal studier Antal deltagere OR (95% CI) Røgfri efter 105 39.503 1,8 (1,7-2,0) 6-12 mdr.
Studiet tæller 0,1 gang 1 center i USA 120 voksne rygere fra normalbefolkningen Gennemsnit 27 cig/dag Nikotintyggegummi 2mg eller placebo + intens støtte + pjece 12 mdr. s vedvarende røgfrihed, CO valideret Røgfri: NRT: 1 ud af 31 (3,2%) Placebo: 2 ud af 32 (6,5%) OR 0,48 (95%CI: 0,004-5,62)
Studiet tæller 6,6 gange 36 centre i 17 lande i Europa 3.575 voksne rygere fra normalbefolkningen >14 cig/dag i >3 år. Gennemsnit 27 cig/dag Nikotinplaster 25/15 mg eller placebo + minimal støtte + pjece 12 mdr. s vedvarende røgfrihed, CO valideret 25 mg mere effektivt end 15 mg (21% vs. 16% efter 1 år) Røgfri: NRT: 406 ud af 2861 (14%) Placebo: 71 ud af 714 (9,9%) OR 1,5 (95%CI: 1,15-1,96)
Intensitet af støtte & NRT NRT bedre end placebo Antal studier Antal deltagere OR (95% CI) Lav intensitet 35 16.551 1,8 (1,6-2,0) Høj intensitet 66 20.391 1,8 (1,6-1,9) Men høj intensitet støtte gav højere rygestop rater!
Uden støtte eller på recept? NRT bedre uden støtte Antal studier Antal deltagere OR (95% CI) Røgfri 2 820 0,2 (0,05-0,84)
Hvilken type NRT virker bedst? Antal studier Antal deltagere OR (95% CI) Tyggegummi 52 17.819 1,7 (1,5-1,8) Plaster 37 16.228 1,8 (1,7-2,1) Næsespray 4 887 2,4 (1,6-3,4) Inhalator 4 976 2,1 (1,4-3,2) Sugetablet 5 2739 2,1 (1,6-2,6)
Kombineret NRT bedre? Kombineret NRT bedre Antal studier Antal deltagere OR (95% CI) Langtids røgfrihed 7 3202 1,4 (1,1-1,8)
Virker også ved rygereduktion Ikke motiveret for rygestop, men ønsker rygereduktion 411 rygere, mindst 15 cig/dag, 24 cig/dag i gennemsnit Nikotintyggegummi eller placebotyggegummi Minimal støtte Rygestop valideret ved CO Rygeophør ved 12 mdr.: NRT: 23/205 (11,2%) Placebo: 8/206 (3,9%) 3 rygereduktionsstudier: sammenlagt= OR 1,6 (95%CI 1,1-2,5)
Hvad er virkningen på befolkningsniveau?
North Karelia - randomiseret 16.000 personer deltog i et vaccinationsprogram 3.000 rygere ønskede at holde op med at ryge Ingen NRT 30 stk. nikotintyggegummi 7 stk. nikotinplaster 1 år 3,8% røgfri 5,7% røgfri 7,0% røgfri Puska P. International Quit & Win '96: a global campaign to promote smoking cessation. Tob Control. 1996 Winter;5(4):342.
New York City Media kampagne: gratis NRT 32.000 rygere inkluderet (5% af alle rygere >10 cig/dag) 500 returneret, forkert adresse 31.500 modtog gratis nikotinplaster til 6 uger 170 kontaktet efter ½ år 1360 kontaktet efter ½ år 160 svarede efter ½ år 1300 svarede efter ½ år Miller N. Effectiveness of a large-scale distribution programme of free nicotine patches: a prospective evaluation. Lancet. 2005 May 28-Jun 3;365(9474):1849-54.
New York City - resultat 64% af modtagerne var farvede, udlændinge eller boede i lavindkomst områder Røgfrie efter 6 mdr.: Nikotinplaster: 33% Modtog ikke plaster: 6% (p<0 0001) Størst succesrate: hvis født i udlandet, ældre end 65 år, røg mindre end 20 cig/dag Min. 6000 rygestop pga. NRT Pris: ca. 3000 kr. per rygestop
Er det sikkert at bruge - på kort sigt?
Sikkerhed Lung Health Study Multicenter randomiseret kontrolleret undersøgelse, mild KOL 3.094 deltagere i interventionsgruppen (rygestopkurser + nikotintyggegummi) fulgt i 5 år Høje rater af nikotintyggegummi brug blandt ex-rygere: 1 år: 40%, 2 år: 32%, 4 år: 8% Ca.25% havde oplevet milde bivirkninger Hyppigste bivirkninger milde kvalme, hikke, dårlig fordøjelse, irritabilitet, sår i munden, ømme kæbemuskler, irriteret hals, svimmelhed, søvnløshed 5% havde seponeret nikotintyggegummi pga. bivirkninger Murray RP. Safety of nicotine polacrilex gum used by 3,094 participants in the Lung Health Study. Lung Health Study Research Group. Chest. 1996 Feb;109(2):438-45
Sikkerhed Bivirkninger afhænger af præparat, hvordan det bruges, dosis og længde af forbrug Oftest milde bivirkninger nogle svære at skelne fra abstinenser Kontaktallergi: 1% 5-10% holder op pga. bivirkninger Alvorlige bivirkninger meget sjældne To børn har fået forgiftningssymptomer efter 1 tyggegummi Gourlay S. The pros and cons of transdermal nicotine therapy. Med J Aust. 1994 Feb 7;160(3):152-9. Review Watts SA. First-line pharmacotherapy for tobacco use and dependence. J Am Board Fam Pract. 2002 Nov-Dec;15(6):489-97. Review Hughes JR. Risk-benefit assessment of nicotine preparations in smoking cessation. Drug Saf. 1993 Jan;8(1):49-56. Review. Lavelle C. Are nicotine replacement strategies to facilitate smoking cessation safe? J Can Dent Assoc. 2003 Oct;69(9):592-7. Review Molyneux A. Nicotine replacement therapy. BMJ. 2004 Feb 21;328(7437):454-6. Review.
Hvem er brugerne?
Inkluderet i undersøgelser Især: Storrygere Motiverede for rygestop Raske Selekterede!!!
Inkluderet i undersøgelser Antal 70 almen praksis 69 60 hospital 50 40 frivillige fra normalbefolkningen 30 21 rygestopklinik 20 10 0 12 11 1 2 arbejdsplads ansatte på hospital
Hvem bruger NRT i befolkningen? 9630 rygere over 18 år, repræsentative for befolkningen i USA Spørgeskema Brugte NRT: Ældre Mænd Bedre uddannede Storrygere Flere abstinenser ved tidligere rygestopforsøg Mere afhængige Shiffman S. Characteristics of selectors of nicotine replacement therapy. Tobacco Control 2005; 14: 346-355
Specielle hensyn til sarte brugere? Hjertesyge Unge Gravide
Hjertepatienter - effekt Metaanalyse: alle randomiserede kontrollerede undersøgelser med hjertepatienter, 12 mdr.s opfølgning: Plaster nikotin:11,1% placebo: 5,5% Tyggegummi: nikotin: 27,3% placebo: 16,5% Inhalator: nikotin:16,9% placebo 9,1% Ludvig J. Smoking cessation in patients with coronary artery disease. Am Heart J. 2005 Apr;149(4):565-72. Review
Hjertepatienter -sikkerhed Adskillige randomiserede kontrollerede undersøgelser med NRT til hjertepatienter i stabil fase Kendte milde bivirkninger, ingen forværring af hjertesygdom NRT (især plaster) anbefales til patienter i stabil fase Der mangler viden om NRT til patienter med akut koronarsyndrom Ford CL. Nicotine replacement therapy and cardiovascular disease. Mayo Clin Proc. 2005 May;80(5):652-6. Review. Joseph AM. Safety issues in pharmacotherapy for smoking in patients with cardiovascular disease. Prog Cardiovasc Dis. 2003 May-Jun;45(6):429-41. Review. Balfour D. Diagnosis and treatment of nicotine dependence with emphasis on nicotine replacement therapy. A status report. Eur Heart J. 2000 Mar;21(6):438-45. Review. Benowitz NLCardiovascular toxicity of nicotine: implications for nicotine replacement therapy. J Am Coll Cardiol. 1997 Jun;29(7):1422-31. Review. Pisinger C. Nicotine Replacement Therapy in Patients with Coronary Heart Disease; CNS Drugs 1999 Aug; 12 (2): 99-110.
Teenage rygere Dobbelt-blind randomiseret kontrolleret undersøgelse 120 rygere, 13-17 år, min. 10 cig/dag, Fagerstrøm min. 5, 75% havde min. 1 psykiatrisk diagnose 12 ugers kognitiv-adfærdsstøtte samt nikotinplaster + placebotyggegummi nikotintyggegummi + placeboplaster placebo begge dele Vedvarende røgfrihed ved 3 mdr. CO valideret Nikotinplaster: 18% Nikotintyggegummi: 6,5% Placebo: 2,5% Veltolereret, milde bivirkninger som hos voksne Moolchan ET. Safety and efficacy of the nicotine patch and gum for the treatment of adolescent tobacco addiction. Pediatrics 2005;115:407-414
Teenage rygere Dobbelt-blind placebokontrolleret randomiseret 100 unge 13-19 årige, min.10 cig/dag i min. ½ år 10 gange adfærdsterapi + vedligeholdelsesterapi i 13 uger Intervention: + nikotinplaster Kontrol: + placeboplaster Signifikant mindre tobakshunger og færre abstinenser i nikotingruppen Ingen forskel i bivirkninger, bortset fra flere tilfælde med hovedpine i nikotingruppen 30 dages punkt-røgfrihed: ingen forskel Hanson K. Treatment of adolescent smokers with the nicotine patch. Nicotine Tob Res 2003 Aug;5(4):515-26.
Teenage rygere - sikkerhed Ét studie så primært på sikkerhed af 24 t nikotinplaster i 8 uger 22 rygere, 13-17 år, min. 20 cig/dag Hudreaktion var den hyppigste bivirkning Andre hyppige bivirkninger: hovedpine, kvalme, opkastninger, træthed, svimmelhed Ingen bivirkninger medførte seponering af plaster Konklusion: For lidt viden!!! Bivirkninger: rimelig milde, og forekommer som hos voksne Smith TA. Nicotine patch therapy in adolescent smokers. Pediatrics. 1996 Oct;98(4 Pt 1):659-67
Gravide effekt Prospektiv randomiseret undersøgelse, Århus Universitets hospital 240 gravide som røg >10 cig/dgl efter 1. trimester Nikotin- eller placeboplaster i 11 uger 26% var holdt op med at ryge før fødsel ingen forskel Gennemsnitlig fødselsvægt 186 g (95% CI 35, 336 g) højere i nikotin gruppen (sign.) Færre børn født med vægt < 2500 gr. i nikotin gruppen (ikke sign.) Wisborg K. Nicotine patches for pregnant smokers: a randomized controlled study.obstet Gynecol. 2000 Dec;96(6):967-71
Gravide effekt Prospektiv randomiseret undersøgelse, Hvidovre Hospital 647 rygende kvinder, gennemsnit 18 cig/dgl før graviditet, ved start af undersøgelsen 11 cig/dgl Kontrol: som vanlig Intervention: samtale med rygestopuddannet jordemoder + tilbud om individuel- eller rygestopkursus + tilbud om NRT plaster og/eller tyggegummi 75 kvinder i interventionsgruppen brugte NRT Røgfri i hele graviditeten: interventions gruppe: 14% (Cotinin-valideret 7%) vanlig: 5.0% (Cotinin-valideret 2%) korrigeret odds ratio=4,20 (95% CI 2,13-8,03) Hegaard HK. Multimodal intervention raises smoking cessation rate during pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand. 2003 Sep;82(9):813-9.
Bedre at ryge end bruge NRT Meget usikre data - 250 NRT-brugere Dødfødte og spontane aborter ikke med i analyserne! Ingen detaljerede oplysninger om NRT-brug Oplysninger om NRT-brug findes for de første 12 uger misdannelserne sker i de første 8 uger Der er ikke korrigeret for tobaksforbrug ved graviditets start Når de ekskluderer små misdannelser er der ingen signifikant sammenhæng Signifikant ved 7 misdannelser, ikke signifikant hvis 6 Morales-Suarez-Valera MM (og Jørgen Olsen). Smoking habits, nicotine use, and congenital malformations. Obstet Gynecol. 2006 Jan;107(1):51-7
Gravide - sikkerhed Dyreforsøg: nikotin er hverken kræftfremkaldende eller embryotoxisk, men påvirker fosterets hjerne (kan måske medvirke til vuggedød), nedsat blodtilførsel til placenta, formodet reproduktiv toxicitet Menneskestudier: ingen tegn på at nikotin påvirker moderens eller fosterets kardiovaskulære system Konklusion: Flere studier efterlyses!!! Nikotintyggegummi, -tabletter, -inhalator anbefales før nikotinplaster NRT langt mindre skadeligt end rygning Dempsey DA. Risks and benefits of nicotine to aid smoking cessation in pregnancy. Drug Saf. 2001;24(4):277-322. Review. Benowitz N Pharmacotherapy for smoking cessation during pregnancy. Nicotine Tob Res. 2004 Apr;6 Suppl 2:S189-202. Review. Oncken CA. Pharmacotherapies to enhance smoking cessation during pregnancy. Drug Alcohol Rev. 2003 Jun;22(2):191-202.
Konklusion: effekt og sikkerhed Fordel: røgfrihed Ulempe: bivirkninger
Længden af opfølgning Korttidsopfølgning: stor forskel Langtidsopfølgning: lille forskel
Effekt af 2 og 4 mg tyggegummi 4 mg bedre Antal studier Antal deltagere OR (95% CI) Røgfri 7 856 1,6 (1,2-2,2)
Rygere med høj afhængighed 4 studier: større effekt hvis højdosis, signifikant
Rygere med lav afhængighed 3 studier: Mindre effekt hvis højdosis, men ikke signifikant
Højdosis plaster bedre? Højdosis bedre Antal studier Antal deltagere OR (95% CI) Røgfri 6 4504 1,2 (1,03-1,42)
Køns betydning for effekt Meta-analyse af 21 dobbelt-blindede, placebo-kontrollerede randomiserede studier Mænd: NRT var mere effektivt end placebo ved 3 mdr., 6. mdr. og 12 mdr. s opfølgning Kvinder: NRT var mere effektivt end placebo ved 3 mdr., 6. mdr. s opfølgning, men ikke ved 12 mdr. Intensiv ikke-farmakologisk støtte samtidig med NRT vigtigere for kvinder end for mænd Cepeda-Benito A.Meta-analysis of the efficacy of nicotine replacement therapy for smoking cessation: differences between men and women. Consult Clin Psychol. 2004 Aug;72(4):712-22. Shiffman S. Nicotine patch and lozenge are effective for women. Nicotine Tob Res. 2005 Feb;7(1):119-27
Langtidseffekt sammenlignet Intensiv rådgivning af specialist + NRT: 18% Intensiv rådgivning af specialist: 10% Kort råd af læge + NRT: 10% Kort råd af læge: 5% Viljestyrke: 3% Molyneux A. Nicotine replacement therapy. BMJ. 2004 Feb 21;328(7437):454-6. Review.
Hvilken setting har størst effekt? Højest rygestoprate med NRT: frivillige rygere fra normalbefolkning + rygestopklinikker (selektion, høj motivation) Lav rygestoprate med NRT: almen praksis, hospitaler, over disken Sonderskov J. Nicotine patches in smoking cessation: a randomized trial among over-thecounter customers in Denmark. Am J Epidemiol. 1997 Feb 15;145(4):309-18