ANTIFOSFOLIPID ANTISTOFSYNDROM BIOKEMIEN (DEN LETTE DEL ) OG VURDERINGEN AF SVARET?! Mads Nybo Afd. for Klinisk Biokemi og Farmakologi Odense Universitetshospital
APS :: initial statement In general, apl assays are unfortunately heterogenous, poorly standardised, poorly harmonised and are consequently variably sensitive and specific for APS. Favoloro and Wong, Pathology 2014
APS :: Agenda Lidt om antifosfolipid-antistoffer Lidt om definitionen af APS Lidt om målingerne Lidt om problemerne Lidt om mulighederne
Antifosfolipid antistoffer?? Antistoffer rettet mod fosfolipid-bindende proteiner (fosfolipider på plasmamembraner) Anti-cardiolipin antistoffer binder til ApoH, et kompleks, som hæmmer Protein C. Nogle antistoffer binder også til Protein S Lupus antikoagulans antistoffer binder bl.a. protrombin og øger kløvningen til det aktive trombin
Antifosfolipid antistoffer
Antifosfolipid antistoffer typer? Specifikke Cardiolipin antistoffer (IgG, IgM, IgA) β2-glykoprotein-1 antistoffer (IgG, IgM, IgA) Andre (herunder fosfatidylserin, protrombin) Uspecifikke Lupus antikoagulans ( så find dog på et andet navn )
Antifosfolipid antistoffer typer? Teori Lupus antikoagulans Cardiolipin antistoffer Beta-2-gp1 antistoffer
Antifosfolipid antistoffer typer? Praksis Lupus antikoagulans Beta-2-gp1 antistoffer Cardiolipin antistoffer?? antistoffer Beta-2-gp1 antistoffer domæne 1 Type III antistoffer Mærkelige antistoffer
Antifosfolipid antistoffer Ætiologi Ukendt Ingen sikker/erkendt arvegang Hyppigst hos kvinder Relateret til en meget lang liste af sygdomme, bl.a.: Autoimmune lidelser Infektioner Cancer Non-maligne hæmatologiske sygdomme Medicinudløst (Phenytoin, Hydralazine, Chlorpromazine, Procainamide)
APS :: Definitionen Blivende tilstedeværelse af et eller flere antifosfolipid antistoffer (12 uger) Anti-cardiolipin, anti-β2-gp1 eller lupus antikoagulans Positivitet er over 99. percentil Kombineret med klinisk manifestation af Arteriel eller venøs trombose Tre eller flere konsekutive aborter før uge 10 Intrauterin fosterdød efter uge 10 Intrauterin væksthæmning Præterm fødsel før uge 34 Præeklampsi
Fostertab Antifosfolipid antistoffer Direkte effekt på trofoblaster Endotelcelle-læsion i placentakar Konkurrerer med Annexin 5 Intraplacental trombose Vævshypoxi FOSTERTAB
APS :: Målingerne Specifikke Cardiolipin antistoffer β2-glykoprotein-1 antistoffer Andre specifikke antistoffer Specifikt assay Specifikt assay Specifikke assays Uspecifikke Lupus antikoagulans Række af uspecifikke assays
APS :: Målingerne Negativ Stærkt positiv Anti cardiolipin IgG < 10 (gråzone 10-15) > 60 Anti cardiolipin IgM < 10 (gråzone 10-15) > 60 Anti β2-gp1 IgG < 10 (gråzone 10-15) > 60 Anti β2-gp1 IgM < 6 (gråzone 6-8) MEN Assays er meget forskellige, hvorfor cut-off skal fastlægges lokalt!
APS :: Målingerne Lupus antikoagulans APTT drvvt PNP-test Fortyndingstest Kaolin clotting time (APTT med Lupus-insensitivt reagens) Så selv om laboratoriesvaret er et 0 eller 1, omfatter det ofte (altid?) mange tests og manuelle operationer!!
APS :: Lupus antikoagulans Lupus antikoagulans :: APTT
Interferens med APTT-analysen Derfor ses falsk forlænget APTT og normal KFNT Dis Mon 2003;49:696-741
APS :: Lupus antikoagulans Lupus antikoagulans :: APTT Udeluk andre årsager til forlængelse Forhøjet hæmatokrit Prøve udtaget fra hepariniseret kateter Fejl ved blodprøvetagning, f.eks. for lille volumen Lang tid fra prøvetagning til analysering (>4t) Mangel på koagulationsfaktorer (blødningstendens?) Udeluk medicin, der kan give forlænget APTT Heparin eller en direkte trombinhæmmer (forlænget T-tid og normal reptilasetid) Marevan (INR eller se EPJ)
APS :: APTT-tjek Dilute Russell Viper Venom test (drvvt) Fosfolipidneutralisationsprocedure (PNP-test) Fortynding med normalplasma
APS :: Målingerne Triple positivitet Dvs. positiv for Lupus antikoagulans og begge typer specifikke antifosfolipid antistoffer (klasse irrelevant) Største risikofaktor for tromboser, både venøse og arterielle Ofte livslang AK-behandling
APS :: Problemerne Niveauer Store assayforskelle for de specifikke tests 99. percentil bør fastlægges (ISTH 2009) Svagt positive? Tolkning ved gentagelse Hvis de bliver negative? Hvis de falder, men stadig er forhøjede?? Skal de monitoreres?? Paroksystisk forekomst??
APS :: Problemerne Lupus antikoagulans AK-behandling? Marevan: Ja, hvis INR er < 1.5 (ISTH 2009) NOAKs?
APS :: Problemerne Lupus antikoagulans AK-behandling? Heparin meget besværligt og bør undgås Andre antistoffer? (test!) Inflammation afvent roligt leje, husk CRP!
APS :: Mulighederne? Specifikke målinger IgA Anti β2-gp1 domæne 1 Kompleks-assays? Annexin A5-resistensmåling? SN-APS? Lupus antikoagulans Desværre ikke
Opsummering Husk både specifikke og uspecifikke antistoffer Hvad er jeres lokale cutoff-værdier? Gentages efter 12 uger Husk, at lupus antikoagulans er semikvantitativ! Undgå inflammation og akutte forløb Undgå undersøgelse under AK-behandling Ja, der skal laves en national guideline!! En opgave for dit aktive selskab, DSTH!