Er der effekt af antabus?

Er der effekt af antabus? Foråret 2012 Lise Qvesehl og Kasper Fasdal Vejleder: Carsten Krogh Jørgensen 1

Baggrund Mange danskere har et stort alkoholforbrug. Det er skadeligt ikke kun for den enkelte, deres familie og venner men for samfundet som helhed. Vi som praktiserende læger spiller en essentiel rolle i opsporing, diagnostik og behandling af patienter med alkoholproblemer. Et af de behandlingstiltag vi har mulighed for at anvende er antabus. Der findes talrige estimater og vurderinger af omfanget af alkoholproblemer både i Danmark som på verdensplan. Statens institut for folkesundhed konkluderer i 2008 at der i Danmark er ca. 860.000 personer med alkoholoverforbrug, 585.000 personer med skadeligt forbrug af alkohol og 140.000 med egentlig alkoholafhængighed (1). Selvom der også ved disse tal er usikkerheder, så vidner tallene om et betydeligt problem. Af ovenstående fremgår det således også, at man traditionelt skelner imellem 3 former for alkoholdiagnoser (2). Storforbrug: Et forbrug der ligger over de anbefalede genstandsgrænser på 14 og 21 for henholdsvis kvinder og mænd. Skadeligt forbrug (eng. Harmful drinking): Ifølge ICD-10 kriterier personer med alkoholoverforbrug der allerede har taget skade fysisk og/eller psykisk. Skaden skal være påviselig og varigheden mindst 1 måned eller gentagne gange indenfor 1 år. Personen er ikke alkoholafhængig. Alkoholafhængighed: En klinisk diagnose baseret på ICD-10 (F10.2), hvor man indenfor det sidste år har haft tre eller flere af følgende reaktioner: - Et tvangsmæssigt ønske om at drikke (craving) - At man ikke kan stoppe med at drikke, når man først er begyndt (kontroltab) - Fysiske abstinenser - Toleransudvikling - Fortsat brug trods erkendt skadevirkning - Alkohol prioriteres og højt tidsforbrug på at skaffe alkohol I en almindelig lægepraksis med 1300 patienter vil der være ca. 225 patienter med storforbrug, 150 med et skadeligt forbrug og 40 personer med alkoholafhængighed (2). I år 2010 ændrede sundhedsstyrelsen sine anbefalinger, hvad angår et såkaldt lavrisikoforbrug til hhv. 7 og 14 genstande om ugen. Altså det forbrug man skal holde sig under, hvis man vil sikre sig at ens forbrug kun giver en ganske lille risiko for helbredsskader. Rent statistisk er der flere mænd end kvinder, der drikker for meget. Flere blandt arbejdsløse, enlige, personer uden børn og blandt rygere (1). Antabus (disulfiram) er et lægemiddel mod alkoholmisbrug. Ordet antabus er dannet af de latinske ord anti (mod) og abusus (misbrug). 2

Antabus blev fremstillet allerede i 1881, men alkohol-antabus-reaktionen blev først opdaget 1945 ved selvforsøg af to danske forskere, Jens Hald og Erik Jacobsen, da de søgte et stof til behandling af fnat og indvoldsorm, lidelser der var meget udbredte under krigen. De fandt dog senere ud af, ved at afprøve stoffet på dem selv, at stoffet voldte meget ubehag i forbindelse med indtagelse af alkohol og et præparat mod alkoholmisbrug var fundet (3). Disulfiram er en enzymhæmmer (hæmmer acetaldehyddehydrogenasen), der hæmmer alkohols nedbrydning på overgangen fra acetaldehyd til eddikesyre. Hvis man indtager alkohol under disulfirambehandling fremkaldes en akut acetaldehydforgiftning, - med symptomer i form af varmefølelse, ansigtsrødme, hjertebanken, dyspnøe, kvalme, tørst og angst. Det vil sige en fysiologisk reaktion. Reaktionen kan dæmpes med antihistaminer (4). Således er en del af stoffets effekt også psykologisk det vil sige angsten for denne forgiftningsreaktion. Der er store individuelle forskelle i toleransen. Nogle kan drikke alkohol på trods af disulfiram, men de fleste oplever ved almindelig dosering, at selv små mængder alkohol udløser en ubehagelig reaktion. Indikationen for anvendelse er iflg. medicin.dk: alkoholisme hos patienter med ønske om foreløbig eller varig afholdenhed. Doseres x 2 ugentligt (600 eller 800 mg pr. gang) fraset ved behandlingens start, hvor der gives 800 mg dagligt i 3 dage. Kan dog også indtages dagligt som tbl.200 mg. Administrationsformen er brusetabletter. Effekten er først maksimal efter 3 døgns behandling. Hos patienter i adækvat behandling med disulfiram medfører indtagelse af alkohol typisk disulfiram-alkoholreaktionen i løbet af 5-10 min. Ved seponering af disulfiram kan der ses fortsat effekt helt op til 14 dage efter endt behandling. Der er ikke de store bivirkninger beskrevet i forbindelsen med indtaget, men de hyppigst beskrevne er træthed, kvalme, mavesmerter, opkastning, sløvhed (5). I 1997 blev der i DK solgt 5.210.000 definerede daglige doser disulfiram. Forbruget er let faldende de seneste år således viser de nyeste tal fra sidste år 4.500.00 definerede daglige doser. Dog er disulfiram fortsat det dominerende præparat i den farmakologiske behandling af alkoholafhængighed ud fra tal fra lægemiddelstyrelsen (6). Disulfiram er et billigt præparat defineret daglig dosis i pris 2,7 kr. (til sammenligning 17.2 kr. for campral og 27 kr. for naltrexon). Nedenstående viser forbruget af disulfiramforbruget de seneste 15 år: 3

Da alkoholoverforbrug stadig er et stort problem, er det interessant at forbruget af disulfiram falder. Det kan være et udtryk for at færre patienter ønsker behandlingen, eller at vi som læger mangler tillid til effekten af behandlingen. Vores egen erfaring er da også, at der er store forskelle på anvendelsen af stoffet og tilliden til dets effekt både i primær- og sekundærsektor. Desuden er der også kommet andre præparater, som kan anvendes i behandlingen af alkoholisme. Derfor fandt vi det spændende at undersøge om der er effekt af antabus og på hvilke parametre. Formål Vi ønsker derfor, at undersøge om der er evidens for at anvende antabus overfor patienter, der ønsker behandling for alkoholisme. Vi vil primært se på effektmålene: - total afholdenhed (kontinuerlig afholdenhed) dvs. intet indtag af alkohol overhovedet i en sammenhængende periode. - antal afholdenhedsdage (alkoholfrie dage, ikke nødvendigvis sammenhængende) vs. komplementært antal drikkedage. Alkoholisme er i vores studie defineret som både omfattende alkoholoverforbrug og egentlig alkoholafhængighed. Vi ønsker, som udgangspunkt således at se på en bred gruppe af patienter. Men vil dog fravælge patienter med svær comorbiditet og blandingsmisbrug. Vi vil i den følgende del af opgaven benævne antabus med sit generiske navn disulfiram. Materiale og metode Vi har foretaget et litteraturstudie, hvor vi benyttede databaserne Pubmed og Embase. Søgningen blev foretaget februar 2012. Pubmed Vi anvendte følgende søgeord: disulfiram med følgende limits : - voksne 15-80 år, - RCT studier, - humans. Ved denne søgning fik vi 64 artikler. Vi gennemgik dem ud fra abstracts. Herefter blev følgende fravalgt: -17 artikler som så på disulfiram i forhold til stofmisbrug. - 6 artikler som så på andre aspekter af disulfirambehandling (f.eks. compliance). 4

- 8 artikler med fokus på svære psykiatriske lidelser og disulfirambehandling - 3 artikler hvor disulfiram ikke var hovedpræparatet eller at dette var sat i kombinationsbehandling med andre præparater. - 12 artikler hvor man så på biokemiske effektmål. - 3 artikler med anden indikation for brug af disulfiram (til f.eks. håndeksem, dermatit, søvn). - 4 artikler hvor disulfiram blev givet ad anden administration end peroral behandling. - 1 artikel som så på metodeovervejelser i forhold til disulfiram. - 1 artikel som så på bivirkninger til disulfiram. Dette gav således resterende 9 artikler, som vi vurderede faldt ind under vores formål med opgaven. Embase Vi søgte på nedenstående ord i databasen. disulfiram and controlled study and alcohol and alcoholism Denne søgning medførte 80 artikler der blev gennemgået ud fra samme kriterier/fravalg som pubmedartiklerne. Således bidrog denne søgning med yderligere 1 artikel til vores opgave. Således inkluderede vi i alt 10 artikler, som vi fandt relevante for at belyse vores problemstilling (7-16). Resultater Disulfiram Treatment of alcoholism: Fuller et al. 1986 Det studie med den største kohorte på 605 mandlige veteraner under 60 år. Disse randomiseres til 3 grupper, 1: Disulfiram i normal dosis, 2: Disulfiram i ikke klinisk betydende dosis og 3: Placebo. Patienter og behandlere ved om de får disulfiram eller ej, men ikke i hvilken dosis, dermed er en vis form for doubleblinding bevaret. Alle 3 grupper modtog desuden alkoholrådgivning og mulighed for terapi. Følges i 1 år. 577 personer gennemførte studiet, men kun 20 % af disse vurderes til fuldt kompliante. Riboflavin bruges som urinmarkør for om patienten har indtaget den angivne behandling. Behandlingen er usuperviseret. Evalueringen baseres dels på blod- og urinanalyser og interview af patienter og pårørende. Effektmålene er total afholdenhed, tid fra behandlingsstart til første drikkeepisode, total antal dage med alkohol indtag, beskæftigelsesstatus og social stabilitet. 5

Der påvises ingen signifikant forskel imellem de 3 grupper på 4 ud af de 5 effektmål. Det totale antal drikkedage er signifikant lavere i den gruppe med normal dosis antabus end de 2 øvrige grupper. Dvs. at de patienter der drikker på behandlingen, drikker i færre dage. Samtidig er denne gruppe demografisk ældre, etnisk hvide, længere alkoholmisbrug og samme adresse over længere tid. Der påvises desuden en statistisk signifikant sammenhæng imellem at gennemføre sin behandling uanset hvilken gruppe man er randomiseret til og forblive afholden, men altså ikke mere tydelig i disulfiramgruppen. Disulfiram for the Treatment of Alcoholism: Fuller and Roth 1979 Samme studiedesign som Fuller et al ovenfor, blot med 128 mandlige deltagere, der følges i 1 år og evalueres med samme effektmål. Alle deltagere ved hvilken gruppe de er i, men behandlerteamet er blindet. Man tillader initielt at patienter kan skifte gruppe hvis de drikker heftigt, men senere i studiet går man væk fra dette. Angiver dog at man i de statiske analyser tager højde for patienter, der har været i flere behandlingsregimer. Behandlingen er usuperviseret. Man finder overordnet ingen statistisk signifikant forskel imellem grupperne. Der ses en procentmæssig forskel på total afholdenhed imellem grupperne på 21 %, 25 % og 12 % for hhv. normal dosis disulfiram, klinisk ubetydelig dosis og placebo. Forfatterne antager, at det er på grund af studiets lille størrelse, at denne forskel mellem grupperne ikke er statistisk signifikant. Der er ingen forskelle på resultaterne i disulfiramgrupperne indikerende, at det er frygten for en antabus-alkoholreaktionen frem for selve dosis, der er afgørende. Man finder også her en sammenhæng mellem blot at gennemføre behandlingen og forblive afholden uafhængigt af behandlingsregimet. A randomized, multicentre, open-label, comparative trial of disulfiram, naltrexone and acamprosate in the treatment of alcohol dependence: Laaksonen et al 2008 Et finsk studie, der som angivet sammenligner 3 behandlingsregimer. 243 personer både mænd og kvinder i alderen 25-65 år deltager, randomiseres til en af de 3 grupper med opfordring til superviseret (ved pårørende, arbejdsgiver etc.) behandling igennem 1 år, følges desuden op i gennemsnit 67 uger senere, samlet en studietid på 2,5 år. Forfatterne deler studiet op i 2 dele. De første 3 mdr. foregår der et fast medicinindtag med anbefalede doser af de enkelte præparater (dvs. disulfiram, naltrexon og acamprosat). I de næste 3-12 mdr. er det kun i de perioder hvor patienten føler en trang (craving) at en aftalt dosis skal tages. De efterfølgende 1½ år har patienten mulighed for at fortsætte behandlingen mod at betale medicinen selv. Udover medicinsk behandling fik alle patienter skriftligt materiale vedr. kognitive råd om at håndtere alkoholafhængighed, trang mm. 6

Effektmålene var dage til heavy drinking defineret som over 5 genstande i døgnet, dage til første genstand efter start af behandling, - antal afholdenhedsdage i perioden og et gennemsnitligt ugentligt alkoholindtag. Resultater: 0-3 mdr.: Disulfiram statistisk signifikant bedre på alle parametre. 3-12 mdr.: Disulfiramgruppen har statistisk signifikant færre dage med alkoholindtag, øvrige parametre ingen statistisk signifikant forskel imellem grupperne. Follow-up: Alle grupper indtog mindre alkohol end ved baseline, der fandtes således ingen statistisk signifikante forskelle. Comparison of disulfiram and placebo in treatment of alcohol dependence of adolescents: Niederhofer and Staffen 2003 Et lille østrigsk studie hvor der udvælges 26 deltagere 16-19 år gamle af begge køn med kronisk eller episodisk alkoholafhængighed. Her vælger man at holde studiet blindet, dvs. patienter og behandler ved ikke om det er placebo eller disulfiram der gives. Studiet løber over 3 mdr.! Resultaterne viser statistisk signifikant forskel for disulfiram både hvad angår total afholdenhed og antal afholdenhedsdage. Men resultatet skal ses i lyset af, at det er en meget lille gruppe man analyserer på og over kort tid. F.eks. er det antal patienter man ser på ved effektmålet total afholdenhed kun på hhv. 7 og 2 i disulfiram - og placebogruppen. Comparing Treatments of alcoholism on Craving and Biochemical Measures of alcohol Consumptions: Nava et al. 2006 Et italiensk studie omfattende 86 patienter, der randomiseres til enten antabus, naltrexon eller gammahydroxybutarat(gbh). Superviseres af familie eller venner, følges i 12 mdr. med interview vedr. total afholdenhed, -tilbagefald og - antal genstande samt biokemiske parametre. Man fandt ingen statistisk signifikant forskel imellem grupperne på tilbagefaldsraten, total afholdenhed eller ophør af behandling. Men man finder en signifikant reduktion af alkoholindtag, craving og biokemiske markører i alle grupper i forhold til baseline. Disulfiram in severe alcoholism an open controlled study: Ulrichsen et al. 2010 I dette studie blev screenet 497 patienter, som blev indlagt til afrusning/abstinensbehandling på Psykiatrisk Center, Gentofte. Man fandt 242 egnede patienter, dog var der en del frafald, bl.a. nogle der ikke ønskede at deltage. Således indgik der efter gennemgang mm. kun 39 patienter i studiet. Inklusionskriterierne var personer mellem 18-70 år, som opfyldte kriterierne for alkoholafhængighed samt at de boede i hospitalets optageområde. 7

De blev randomiseret til enten disulfiram (800 mg x 2 ugentligt) eller kontrolgruppen (der ikke fik medicin). Studiet forløb over 6 mdr. Åbent design, dvs. alle involverede kendte til personens behandling. Begge grupper skulle møde til ambulante besøg 2 gange ugentligt samt 16 gruppesessioner med kognitiv terapi. Behandlingen var superviseret. Ved hvert ambulant besøg blev der anvendt alkometer som kontrol for indtag. Effektmål: - total afholdenhed under hele behandlingsperioden - tid til indtag af første genstand - antal afholdenhedsdage - Gennemførelse af gruppeterapien Resultatmæssigt var der 4 patienter i kontrolgruppen mod 5 i disulfiramgruppen, som ikke indtog alkohol i de 6 måneder studiet forløb over. Det vil sige ingen statistisk signifikant forskel i total afholdenhed. Der sås en trend i forhold til øget gennemsnitstid til første drink i disulfiramgruppen (96 dage i disulfiramgruppen vs.76 dage i kontrolgruppen). Antal afholdenhedsdage var 100 i begge grupper. Ingen statistisk signifikant forskel i deltagelse i gruppeterapi. Konklusion på studiet: superviseret antabusbehandling med kognitiv terapi over 6 mdr. gav ingen signifikant forskel i total afholdenhed, antal afholdenhedsdage - eller i antal dage til første genstand blev indtaget hos svært afhængige alkoholikere. Disulfiram treatment of alcoholism: Chick et al. 1992 Formålet med studiet var at undersøge effekten af superviseret disulfirambehandling, som et supplement til den ambulante behandling af alkoholikere. I dette studie inkluderede man personer, som havde været gennem tidligere mislykket forsøg på alkoholafvænning. Tanken med dette var, at patientens erindring om tidligere fejlslået behandling ville kunne øge motivationen for dette forsøg. Grupperne blev randomiseret til 200 mg disulfiram eller Vitamin C 100 mg. Forløb over 6 mdr. Både mænd og kvinder, der indgik i alt 126 patienter. Der blev udvalgt en kontaktperson, for hver deltager, dette var ofte en ægtefælle eller kollega, denne skulle registrere indtag af medicin, og rapportere dette tilbage til statistikeren. Således superviseret behandling. Der blev givet løbende rådgivning i de forskellige deltagende centre. Vitamin C gruppen er med for at kontrollere for effekten af at modtage superviseret rådgivning mm. 8

Randomiseringskoden brydes efter allokationen. Således får patienten at vide hvilken behandling han modtager. Således et delvist blindet forsøg. Effektmålene var total alkoholforbrug og antal afholdenhedsdage. Man fandt en reduktion i gennemsnitligt alkoholindtag i begge grupper, denne var statistisk signifikant i disulfiramgruppen. Ingen signifikante forskelle når man så på antal dage siden sidste drink. Der var flere antal afholdenhedsdage i disulfiramgruppen men ikke statisk signifikant forskel. Man bemærkede en aftagende forskel imellem grupperne de sidste måneder af studiet, indikerende at effekten af disulfiram var størst de første måneder. A one-year pragmatical trial of naltrexone vs disulfiram in the treatment of alcohol dependence:de Sousa et al. 2004. Der indgik i dette studie 100 patienter, som opfyldte kriterierne for alkoholafhængighed. Det var mænd 18-65 år. Studiet forløber over 1 år. Randomiseret undersøgelse, men åbent design. Således vidste både patient, pårørende og forsker hvilken behandling den pågældende patient fik. Grupperne fik enten disulfiram 250 mg dgl. eller naltrexon 50 mg x 1 dgl. (naltrexon er en opioidantagonist, som menes at kunne reducere trangen til alkohol) Der var ugentlige opfølgninger hvor en støtteperson (typisk familiemedlem) deltager og udspørges om compliance. Støttepersonen overværer også indtaget dagligt dvs. superviseret behandling. Gruppeterapi tilbydes begge behandlingsgrupper. Effektmål: - antal afholdenhedsdage, antal dage indtil første tilbagefald (defineret som indtag af mere end 5 genstande pr. døgn), antal genstande pr. uge, craving, blodprøver. Der sås en statistisk signifikant forskel i antal dage til tilbagefald skete efter 119 dage i disulfiramgruppen vs. 63 dage i naltrexongruppen), samt statistisk signifikant flere antal afholdenhedsdage i disulfiramgruppen. Desuden større fald i GGT i disulfiramgruppen. Mindre craving så man dog i naltrexongruppen. An open randomized study comparing disulfiram and acamprosate in the treatment of alcoholdependence.: De Sousa et al. 2005. Dette er som ovenfor ligeledes et indisk studie, hvor der indgik mænd 18-65 år. Der deltog ialt 100 patienter som opfyldte kriterierne for alkoholafhængighed. Der var valgt et åbent design. Der sker randomisering til 2 grupper, hvor der gives disulfiram 250 mg dgl. eller acamprosat 666 mg x 3 dgl.. Acamprosat (campral, et middel der er registreret til at reducere trangen til alkohol). Der måles på de samme effektmål som beskrevet ovenfor. 9

Der sås at disulfiramgruppen i gennemsnit havde tilbagefald efter 123 dage mod 71 dage i acamprosatgruppen, dette var en statistisk signifikant forskel. Desuden også signifikant forskel i antal afholdenhedsdage i disulfiramgruppen. Dog mindre drikketrang (craving) i acamprosatgruppen. An open randomized trial comparing disulfiram and topiramat in the treatment of alcoholdependence: De Sousa et al. 2007 Således også et studie i Indien, hvori der indgik 100 patienter med opfyldte kriterier for alkoholafhængighed, det var mænd 18-65 år. Der er valgt et åbent design, der blev foretaget randomisering. Studiets varighed var på 9 mdr. Blev randomiseret til 2 grupper, enten disulfiram 250 mg dgl. eller topiramat 50 mg x 3 dgl. Topiramat er et antiepileptikum (er forsøgt i behandlingen af alkoholisme bl.a. til at reducere drikketrangen). Effektmålene var som beskrevet ovenfor. Tilbagefald (>5 genstande på et døgn) skete efter gennemsnitligt 133 dage i disulfiramgruppen mod 79 dage i topiramatgruppen. Ved forsøgets afslutning var 90% af disulfiramgruppen fortsat uden tilbagefald mod 56% i topiramatgruppen. Dette var statistisk signifikante resultater. Flere afholdenhedsdage i disulfiramgruppen, dog ikke statistisk signifikant forskel. Der sås mindre craving i topiramatgruppen. Skematisk artikeloversigt Artikel Population Design Effektmål Resultater Ulrichsen et al. Danmark (2010) Laaksonen et al. Finland (2007) 39 deltagere. Begge køn. 18-70 årige. 6 mdr. varighed. alkoholafængighed. 243 deltagere. Begge køn. 25 65 år 1 år og follow up 1½ år senere. alkoholafhængighed. Disulfiram 800 mg x 2 pr uge Vs Ingen behandling. 3 grupper: Disulfiram, naltrexon og acamprosat. -total afholdenhed -antal dage til første genstand. - antal afholdenhedsdage -gennemførelse af gruppeterapien. -antal dage til indtag over 5 genstande. -antal dage til første genstand. -total afholdenhed -gennemsnitligt ugentligt alkoholindtag. Trend til øget antal dage til første genstand i disulfiramgruppen. - 3 mdr: Signifikant bedre resultater for disulfiram på alle mål. -3-12 mdr: Færre dage med alkoholindtag. -Follow up: Alle grupper indtog mindre alkohol, men ikke signifikante forskelle. 10

Alan De Sousa Indien (2007) 100 deltagere Mænd 18-65 år 9 mdr. varighed. alkoholafhængighed. Disulfiram 250 mg x 1 dgl. Vs. Topiramat 50 mg x 3 dgl. -antal afholdenhedsdage -dage indtil første tilbagefald (def. > 5 genst. pr døgn) -antal genstande pr.uge Signifikant længere tid til tilbagefald i disulfiramgruppen. Alan De Sousa Indien (2005) Alan De Sousa Indien (2004) Nava et al. Italien (2006) Niederhofer et al. Østrig (2003) Chick UK (1992) Fuller et al. USA (1986) 100 deltagere Mænd 18-65 år 8 mdr alkoholafhængighed. 100 deltagere Mænd 18-65 år 1 år alkoholafhængighed 86 deltagere. Begge køn. Over 18 år 1 års varighed alkoholafhængighed. 26 deltagere. Begge køn 16-19 år 3 mdr varighed alkoholafhængighed. Dobbelt blindet 126 deltagere. Begge køn. 18-67 år. 6 mdr varighed. 605 deltagere. Mænd <60 år. 1 års varighed alkoholafhængighed. Disulfiram 250 mg x 1 dgl. Vs. Acamprosat 666 mg x 3 dgl. Disulfiram 250 mg x 1 dgl. Vs. Naltrexon 50 mg x 1 dgl. Disulfiram 200 mg dgl. Vs. GBH 50 mg /kg Vs. Naltrexon 50 mg dgl. Disulfiram 200 mg dgl. Vs. Placebo (tbl.) Disulfiram 200 mg Vs Vitamin C 100 mg Disulfiram 250 mg dg. Vs Disulfiram 1 mg dgl. Vs placebo -antal afholdenhedsdage -dage indtil første tilbagefald (def. > 5 genst. pr døgn) -antal genstande pr.uge - antal afholdenhedsdage -dage indtil første tilbagefald ( def. > 5 genst. pr døgn.) -antal genstande pr uge. -total afholdenhed - heavy drinking (mere end 5 genst.) -total afholdenhed -antal alkoholfrie dage - total alkoholindtag. -antal afholdenhedsdage -total afholdenhed -dage til første genstand -total antal drikkedage -Beskæftigelses status -social stabilitet. Signifikant forskel i antal afholdenhedsdage samt dage til tilbagefald i disulfiramgruppen. Signifikant forskel i antal afholdenhedsdage, samt forskel på antal dage til tilbagefald i disulfiramgruppen. - ingen signifikante forskelle på grupperne. Signifikant forskel på begge effektmål i disulfiramgruppen. Signifikant reduktion i gennemsnitligt alkoholindtag i disulfiramgruppen Signifikant reduktion i antal drikkedage i 250 mg disulfiramgruppen. 11

Fuller et al. USA (1979) 128 deltagere Mænd <60 år 1 års varighed Disulfiram 250 mg dgl. Vs. Disulfiram 1 mg dgl. Vs placebo -total afholdenhed -dage til første genstand -total antal drikkedage -social stabilitet. Trend med at disulfirambehandling medfører øget chance for total afholdenhed. Diskussion I denne opgave har vi inddraget 10 artikler. Samlet omfattende 1553 forsøgspersoner, hovedsageligt mænd i alderen 18 65 år. Geografisk spredt over europæiske, amerikanske og indiske studier. Studiernes varighed spænder mellem 3 mdr. 1 år. Nogle studier (7 ud af 10) viser en statistisk signifikant forskel ved disulfirambehandling på antal afholdenhedsdage - samt dage til tilbagefald. De øvrige studier fandt ingen signifikante forskelle ved disulfirambehandling sammenlignet med placebo, anden eller ingen behandling. Effektmålet total afholdenhed er undersøgt i (Niederhofer, Nava, Fuller, Fuller) hvor man kun i et studie (Niederhofer) har fundet signifikant forskel sammenlignet med placebo. Der findes overraskende få og små kontrollerede studier hvor disulfirams effekt er testet mod placebo eller en kontrolgruppe. Et af de største er Fuller 1986 hvor der ikke fandtes statistisk signifikante forskelle på total afholdenhed, men hvor man dog så en reduktion i antal drikkedage i gruppen der modtog 250 mg disulfiram. Der er dog flere forhold, man skal være opmærksom på når man tolker resultaterne. Der er overordnet set nogle designmæssige udfordringer. Designmæssigt vil dobbeltblinding øge kvaliteten af studierne, dog har man i de fleste studier valgt et åbent design, da man vurderer at dette både er etisk nødvendigt da der kan være bivirkninger forbundet med behandlingen, samt at patienterne med lethed ville kunne bryde blindingen ved at teste deres behandlingsstatus ved at indtage alkohol. Det åbne design er også nødvendigt for at kunne belyse det element af frygt, der er forbundet med - og er en stor del af formålet med disulfirambehandlingen. De fleste studier anvender selvrapportering, interviews mv., dette kan være behæftet med risiko for informationsbias. Man kan forestille sig at patienten (der ved han får disulfiram) vil underrapportere sit forbrug, adfærd mm. Dette vil kunne give en falsk for stor effekt af disulfiram, da vi ikke mener at placebogruppens deltagere på samme måde vil have en tendens til underrapportering. Man kunne også forestille sig, at der i det åbne design, vil kunne ske en øget fokus på disulfiramgruppens compliance, terapi m.v. Problemet øges i at flere studier påpeger at blot gennemførelse af et behandlingsregime uanset gruppe, statistisk signifikant reducerede alkoholindtaget. Dog så vi i det østrigske studie (Niederhofer et al.) et dobbeltblindet studie, at der var statistisk signifikant forskel mellem disulfiram og placebo. Det er dog et lille og kortvarigt studie. 12

En anden problemstilling er rekruttering af studiepersoner, hvilket man ser f.eks. i Ulrichsen et Al., hvor man finder 242 egnede patienter, men kun 39 deltager endeligt. Frafaldet skyldes bl.a. at en større gruppe kun ønsker deltagelse, såfremt de får disulfiram. Således repræsenterer den endelige gruppe måske en subgruppe, hvor disulfiram måske ikke vil have så stor en effekt. Dvs. måske fortyndes den mulige effekt af antabus. Flere af artiklerne er af samme forfattere (f.eks. Fuller et. Al og De Sousa) det betyder at studierne er meget ens med samme setup og patientgrupper. Herved risikerer man en for stor homogenicitet. Dette kan især være et problem i vores 3 ud 10 artikler, som er skrevet af De Sousa. Der er flest mænd med i studierne. Dette kan godt forsvares, da alkoholproblematikken er størst blandt mænd. Dog findes det umiddelbart rationelt at virker stoffet på mænd, vil det nok også have effekt på kvinder. En del studier har ret omfattende eksklusionskriterier, hvilket udelukker en del grupper bl.a. enlige, personer der bor for langt væk fra centrene, psykisk comorbiditet af varierende grader. Dette kan begrænse generaliserbarheden til det praktiske liv: F.eks. hvem skal supervisere indtaget hos enlige? Praktiserende læge, hjemmesygeplejerske eller arbejdsgiver? Og vil patienten indgå i en sådan alliance? Ligesom vi ikke kan udtale os vedrørende om en moderat til svær depressiv patient vil have samme effekt af disulfirambehandling. De indiske studier kan være svære at sammenligne med europæiske pga. etniske og kulturelle forskelle. Det beskrives, at de indiske familier har et stærkt familiært bånd, og dermed yder en større støtte hvilket kan øge compliance og chancen for at gennemføre behandlingen. Drikkemønstret er nok også anderledes i ikkeeuropæiske lande. Det eneste danske studie vi har med (Ulrichsen), kunne ikke påvise nogen statistisk signifikant forskel ved disulfirambehandling sammenlignet med ingen behandling i kontrolgruppen. Studiet er for os at se kvalitativt godt, om end er det en meget lille gruppe der undersøges (39 personer) hvilket svækker studiet. Generelt er de fleste af vores inkluderede studier i øvrigt med et lille deltagerantal. Dette svækker styrken af resultaterne. Vores formål med opgaven var at se på disulfiram og alkoholisme defineret bredt. De fleste af studierne vægter dog, at patienterne opfylder kriterierne for alkoholafhængighed (ICD-10). Vi vil dog mene at grænserne for alkoholdiagnoserne er så flydende, at man i praksis ville kunne anvende resultaterne bredt. Overordnet set er det svært at definere hvilke patienttyper, som har en særlig gavn af disulfiram. I studiet (Fuller et al 1986) benævnes specifikt at en gruppe med følgende karakteristika - ældre mænd, etnisk hvide, længerevarende alkoholmisbrug, samme adresse over længere tid har en statistisk signifikant større effekt af disulfiram set på effektmålet antal drikkedage. Et andet problem i disulfirambehandling er compliance at patienten simpelthen ikke indtager sin medicin. Behandlingen med disulfiram kan være enten superviseret eller usuperviseret. Hovedparten af vores studier undersøger superviseret behandling, og det er også her man ser de bedste resultater for disulfiram (De Sousas 3 studier samt Laaksonen). I de 3 studier hvor man har set på usuperviseret behandling, er det kun Fuller et Al.(1986) der kan påvise signifikant færre drikkedage ved disulfirambehandling. Dette taler 13

derfor klart for at behandlingen skal være superviseret, men ud fra vores studier kan man ikke konkludere om det skal være en fagperson, pårørende eller lignende der foretager supervisionen. Vi kan ud fra vores studier ikke præcist definere den optimale/rationelle varighed af disulfirambehandlingen, dog viser et studie signifikant forskel efter 3 mdr. (Niederhofer et al.) og et andet (Chick et al.) at effekten udtyndes efter ca. 4-5 måneders kontinuerlig behandling. Dosis som anvendes varierer fra 200 mg dagligt til 800 mg x 2 pr uge, der er ud fra studierne ikke belæg for at det ene skulle være bedre end det andet, samlet ugedosis er dog også stort set ens. I nogle af studierne ses at blot deltagelse i et studie nedsætter alkoholindtaget uanset om behandlingen er disulfiram eller placebo dette viser at alkoholbehanding har mange facetter blot at man går til gruppeterapi eller fastlagte kontroller kan medvirke til at ændre drikkemønstret. Fokus på problemet vil derfor i nogle tilfælde kunne ændre vaner - med eller uden brug af disulfiram. Dette er også vigtigt at tænke på i forhold til almen praksis. Der er overordnet set brug for mere forskning inden for området. For os at se, er der brug for større og nyere studier. Det er ikke muligt at lave dobbeltblindet design men forskerteamet bør være blindet. Der skal være klare definitioner af effektmål så der skelnes klart mellem indtag af alkohol eller ej. Desuden kunne det også være klinisk relevant at undersøge om man mere specifikt kan målrette behandlingen til særlige grupper f.eks. om det er personer der har et moderat eller et stort alkoholforbrug? Kontinuerligt eller periodevist misbrug? Ligeledes kunne det være optimalt med statistik for hver måned i studiet, således at man måske ville kunne udtale sig mere præcist omkring varighed af behandlingen. Konklusion Er der effekt af antabus? - Vores hovedspørgsmål kan ikke besvares entydigt. Vi har ud fra denne gennemgang fundet, at der i nogle studier er statistisk signifikant effekt ved superviseret antabusbehandling sammenlignet med placebo eller andre præparater på total afholdenhed samt antal afholdenhedsdage. Der er ikke evidens for at usuperviseret antabusbehandling f.eks. ved bare at udskrive en recept på antabus har nogen effekt. Behandlingen er undersøgt for minimum 3 måneders kontinuerlig behandling. Der er designmæssige udfordringer i studier af antabus, og der er behov for nyere, større samt almenpraksis relaterede undersøgelser således at man kan målrette samt tilrettelægge den rette behandling til de forskellige alkoholpatienttyper i almen praksis. Antabus er et billigt præparat som fortsat bør tænkes ind i behandling af alkoholisme i almen praksis. 14

Referencer 1. Alkoholforbrug i Danmark, Statens institut for Folkesundhed, Syddansk universitet 2008. 2. DSAMs vejledning Spørg til alkoholvaner 2010. 3. www.wikipedia.com 4. Basal og klinisk farmakologi, Fadl s Forlag, 2.udgave, 1999. 5. www.medicin.dk 6. Lægemiddelstyrelsen, med.stat. 7. Fuller et al. Disulfiram treatment of alcoholism. A veterans administration cooperative study. JAMA 1986Sep 19;256(11):1449-55 8. Fuller et al. Disulfiram for the treatment of alcoholism. An evaluation in 128 men. Ann Intern Med. 1979 jun: 90(6):901-4. 9. Laaksonen et Al. A randomized, multicentre, open-label, comparative trial of disulfiram, naltrexone and acamprosate in the treatment of alcohol dependence. Alcohol and Alcoholism. 2008 jan-feb; 43(1):53-61. 10. Niederhofer et al. Comparison of disulfiram and placebo in treatment of alcohol dependence of adolescents. Drug Alcohol Rev. 2003 sep;22(3):295-7. 11. Nava et al. Comparing Treatments of alcoholism on Craving and Biochemical Measures of alcohol Consumptions. J Psychoactive Drugs.2006 sep;38(3):211-7. 12. Ulrichsen et al. Disulfiram in severe alcoholism an open controlled study. Nord J Psychiatry. 2010 dec;64(6):356-62. 13. Chick et al. Disulfiram treatment of alcoholism. Br J Psychiatry. 1992 jul;161:84-9. 14. De Sousa et al. A one-year pragmatical trial of naltrexone vs disulfiram in the treatment of alcohol dependence. Alcohol and Alcoholism. 2004 nov;39(6):528-31. 15. De Sousa et al. An open randomized study comparing disulfiram and acamprosate in the treatment of alcoholdependence. Alcohol and Alcoholism. 2005 nov-dec; 40(6):545-8. 16. De Sousa et al. An open randomized trial comparing disulfiram and topiramat in the treatment of alcoholdependence. J Subst Abuse Treat. 2007 jun;34(4):460-3. 15