[ ] Debat. Screening for tarmkræft det lønner sig. Det fynske screeningsprojekt

Transkript

1 700 [ ] Debat Screening for tarmkræft det lønner sig I artiklen af Brodersen et al (1) fremhæves alle tænkelige negative sider af screening for tarmkræft uden skyldigt hensyn til de positive. Der er imidlertid videnskabeligt bevis for, at screening for blod i afføringsprøver nedsætter dødeligheden af tarmkræft uden at øge dødeligheden af andre sygdomme. I et nyere Cochrane-review (2), hvor man inkluderede deltagere fra fire randomiserede, klinisk kontrollerede undersøgelser (RCT) og to kontrollerede undersøgelser, blev der fundet en reduktion på 16% af den relative risiko (RR) for død af tarmkræft (RR: 0,84, konfidensinterval (KI): 0,78 0,90). Efter korrektion for manglende deltagelse blev reduktionen på 25% (RR: 0,75, KI: 0,66 0,84). Det er også påfaldende, at den screeningsaktivitet, der er i andre lande, som vi plejer at sammenligne os med, praktisk talt ikke omtales, men kun de forudgående randomiserede undersøgelser (3). Tarmkræft har en høj dødelighed, og den er højere i Danmark end i de fleste vestlige lande. Det er vigtigt at søge at bringe dødeligheden ned. Brodersen et al kommer desværre ikke med andre forslag til dette. Vi vil kommentere nogle punkter i artiklen. Det fynske screeningsprojekt Det fynske randomiserede screeningsprojekt kritiseres for mulige forskelle mellem kontrolgruppen og screeningsgruppen ud over screeningstilbuddet. Den diagnostiske udredning i kontrolgruppen og blandt de screenede beskrives, men det omtales ikke, at screeningsgruppen også omfattede dem, der ikke tog imod tilbuddet (en tredjedel), de tilfælde, der blev diagnosticeret mellem screeningsrunder, og dem, der fik diagnosen efter randomiseringen, men før de reelt blev inviteret (4). De blev alle genstand for samme diagnostiske strategi som kontrolgruppen. Tilbage står alene de ca. 2% af de screenede med blod i afføringen, som fik en mere effektiv diagnostik. De fleste af disse personer var asymptomatiske og deres cancer havde en bedre prognostisk stadiefordeling, hvad der er afgørende for dødeligheden. Brodersen et al (1) kommer ikke ind på den videnskabelige evidens for, at hurtigere diagnostik skulle bedre prognosen ved symptomgivende tarmkræft, og den er da også mere end tvivlsom (5, 6). Andre menneskelige hensyn gør kort ventetid attraktiv. I samtlige randomiserede undersøgelser har man påvist en bedre prognostisk stadiefordeling i screeningsgrupperne (7), og der er ikke fundet andre forklaringer på den nedsatte dødelighed af tarmkræft. Det er forbavsende, at koloskopi omtales som standardmetoden ved symptomer på tarmkræft. Hårde data for dette savnes, og symptomerne er jo meget uspecifikke, hvorfor andre undersøgelser som sigmoideoskopi, der er mindre invasiv, hyppigere bliver udført initialt sammen med en meget følsom prøve for afføring i blod (HemSensa) (8, 9). I den svenske RCT brugte man en kombination af sigmoideoskopi og røntgenkontrast af colon efter positiv FOBT (faecal occult blood test), uden at det ændrede mortalitetsgevinsten markant (16% efter ni år) (10). Det hævdes, at patienter i kontrolgruppen bliver opereret på et lokalsygehus,

2 DEBAT OG KOMMENTARER 701 hvilket er en sandhed med modifikationer, da sygehusene i Odense og Svendborg opererede mere end halvdelen af alle tilfældene på Fyn, og det var alene de screenede med blod i afføringen, som fik tilbud om behandling i Odense. Påstanden om, at oplagt motivation og erfaring hos sundhedspersonale skulle være forskellige i kontrol- og screeningsgruppen, savner videnskabeligt belæg, men forfatterne tænker måske på forskelle mellem randomiserede forsøg og indførte screeningsprogrammer, hvilket er en helt anden sag. Det er kedeligt, at man har afstået fra at sammenligne de fynske resultater med de internationale, da førstnævnte i høj grad har medvirket til nationale screeningsprogrammer, bl.a. i Storbritannien (11). Screening af afføringen for blod er nu indført i Stockholmområdet (12), mens det finske program, også med afføringsprøver for blod, vil være fuldt implementeret i løbet af nogle år (13). I Norge er der en igangværende RCT af screening, som inkluderer sigmoideoskopi og afføringsprøver for blod (14). Reduktion i dødeligheden Det er tendentiøst, når man kun omtaler reduktionen af dødeligheden i hele screeningsgruppen og ikke i den gruppe, som tog imod tilbuddet om screening, som det er gjort i de højt estimerede Cochrane-reviews (2). Reduktionen i dødelighed i den gruppe, der deltog, er estimeret til 25%. Brodersen et al anfægter dog ikke reduktionen på 18% efter ti år i det fynske forsøg, selv om de absolutte tal i MTV-rapporten var for høje (8). Tallene blev korrigeret på Sundhedsstyrelsens hjemmeside for nogle år siden. Desværre har de randomiserede undersøgelser hver for sig ikke kunnet belyse effekten på mortaliteten inden for mere snævre aldersintervaller end år. Brodersen et al (1) omtaler betydelige forskelle i reduktionen af dødeligheden i forhold til alder, som er nævnt i Cochrane-review ets afsnit om fremtidig forskning. Det er ikke videnskabeligt bevist endnu. Tanken er velbegrundet, og en netop afsluttet analyse af de amerikanske, engelske og danske screeningsresultater støtter påstanden og forventes publiceret snarest. Ingen af de tre RCT er har hver for sig haft tilstrækkelig statistisk kraft til at afklare dette meget vigtige problem. Koloskopi Den såkaldte falske alarm, i mere konventionel terminologi de falsk positive screeningssvar, er en ulempe ved ethvert screeningprogram. Det er vigtigt også at nævne, at 30 40% af personer med blod i afføringen har potentielle forstadier til tarmkræft (polypper og adenomer), og 1 2% har betændelsestilstande. Ved begge tilstande kan forløbet påvirkes i gunstig retning ved behandling. I de randomiserede forsøg har man påvist, at laparotomi hos personer, der har blod i afføringen påvist ved screening, uden tilstedeværelse af tarmkræft eller forstadier hertil, med komplikationer og død er en raritet eller ikkeeksisterende, som det var tilfældet på Fyn (4). Desværre må man være enig i, at der er en lille risiko forbundet med koloskopi. Tallene i Brodersen et al s artikel er høje for Der er for nyligt publiceret en undersøgelse af komplikationshyppigheden. Rabeneck et al (15) fandt perforation hos 0,85/1.000 og en dødelighed i relation til

3 702 DEBAT OG KOMMENTARER koloskopi på 0,074/1.000, og i en polsk undersøgelse blev der gennemført mere end koloskopier uden dødsfald (16). En god oplæring af endoskopikere i Danmark (17) i lighed med den der foregår i Storbritannien kan formentlig nedsætte dødeligheden yderligere. I denne forbindelse skal det nævnes, at koloskopi er indført som initialt screeningstilbud i Tyskland til trods for den lille risiko (18). Psykosociale konsekvenser Brodersen et al (1) fandt to publikationer om psykologiske og psykosociale bivirkninger af screening for tarmkræft, men begge blev fundet mindreværdige. Litteraturen om disse problemer er omfattende. Alligevel udtaler forfatterne sig om deres personlige kendskab til patienter, der har haft alvorlige følger af screening, hvilket er uvidenskabeligt. Man kunne i stedet have undersøgt, hvor mange der ikke ønskede at blive rescreenet i et program, og hvor mange af disse, som angav bivirkninger som årsag. Omkring 90% af de fynboer, som deltog i første screeningsrunde, deltog igen til trods for, at de blev oplyst om, at man ikke på det tidspunkt vidste, om dødeligheden af tarmkræft blev nedsat. I Sverige har man fundet, at de psykiske problemer, der er forbundet med screening af afføringsprøver, er acceptable og uden økonomiske konsekvenser (19). Endnu upublicerede resultater af pilotstudiet i København støtter de svenske resultater. Internationalt har man indset nødvendigheden af yderligere information af den del af befolkningen, som tilbydes screening i håb om at øge motivationen (20). Risikoen for at skulle behandles akut for tarmkræft nedsættes ved screening, hvilket må anses som en væsentlig gevinst, da den umiddelbare dødelighed er flere gange større end ved elektiv behandling, hvortil kommer, at akut behandling oftere medfører kunstig tarmåbning (21, 22). Fund af polypper ved screening Når det drejer sig om fund af tarmpolypper ved screening, er det i høj grad sandsynliggjort, at fjernelse og opfølgning i koloskopiprogrammer nedsætter såvel incidens som dødelighed af tarmkræft i forhold til hos baggrundsbefolkningen (23). Det større antal kræftsvulster i den fynske screeningsgruppe efter tre år, som inkluderede den såkaldte prævalens-peak, blev da heller ikke genfundet efter ti år (2). En nedsat incidens vil kun kunne forventes efter en længere årrække, da udviklingen fra adenom til karcinom almindeligvis tager adskillige år. Det forekommer urimeligt at basere en detaljeret kritik af adenom-karcinom-sekvensen på et retrospektivt arbejde alene, når der foreligger prospektive studier, endog fra Danmark (23). Opfølgningsprogrammer efter polypektomi forhindrer ikke altid udvikling af tarmkræft, men også her bliver stadiefordelingen mere fordelagtig end i baggrundsbefolkningen, hvilket forklarer den udtalte reduktion af dødeligheden (RR: 0,12, 95% KI 0,03 0,36) (23). Opfølgning accepteres af de fleste med mulige forstadier til tarmkræft, og prisen målt i komplikationer er da også meget lille (23). Ønsket om en mere eksakt information ved tilbud om screening er forståeligt, men både relative og absolutte talangivelser er vanskelige at forholde sig til. En reduktion af dødeligheden af tarm-

4 DEBAT OG KOMMENTARER 703 kræft med 25% kan tolkes som stor eller lille. Det drejer sig jo om nedsættelse af en risiko fra omkring 2% til 1,5%. Påstanden om, at de fleste føler det som en pligt at imødekomme et screeningstilbud, er ikke videnskabeligt velfunderet. De fleste med påvist blod i afføringen accepterer heldigvis nærmere undersøgelse, da de udgør en højrisikogruppe, der er identificeret ved screening Sammenfattende kan vi tilslutte os, at screening for tarmkræft med afføringsprøver for blod ikke er ideel, men der er nu i mange år ikke fundet andre strategier, som i højere grad kan nedsætte risikoen for sygelighed og død af tarmkræft. Indtil bedre metoder har bevist deres værdi, bør screeningsprogrammer med afføringsprøver for blod indføres på lige fod med screening for brystkræft og livmoderhalskræft, og være det grundlag, som anvendes i sammenlignende undersøgelser af de nye metoder. Ole Kronborg Iben Holten Morten Rasmussen LITTERATUR 1. Brodersen J, Hartling O, Mäkelä M et al. Screening for tarmkræft lønner det sig? Månedsskr Prakt Lægegern 2008;86: Hewitson P, Glasziou P, Irwig I et al. Screening for colorectal cancer using the faecal occult blood test, Hemoccult. Cochrane Database Syst Rev 2007;1:CDOO Benson VS, Patnick J, Davies AK et al. Colorectal cancer screening: a comparison of 35 initiatives in 17 countries. Int J Cancer 2008;122: Kronborg O, Fenger C, Olsen J et al. Randomised study of screening for colorectal cancer with faecaloccult-blood test. Lancet 1996;348: Arbman G, Nilsson E, Störgren-Fordell V et al. A short delay is more important for rectal cancer than for colonic cancer. Eur J Surg 1996; 162: Bharucha S, Hughes S, Kenyon V et al. Targets and elective colorectal cancer: outcome and symptom delay at surgical resection. Colorectal Disease 2005;7: Hakama M, Hoff G, Kronborg O et al. Screening for colorectal cancer. Acta Oncologica 2005;44: MTV Kræft i tyktarm og endetarm. Diagnostik og screening. 2001; 3(1). 9. Bülow S, Matzen P. Ny diagnostisk strategi ved mistanke om kolorektal cancer. Månedsskr Prakt Lægegern 2001;79: Lindholm E, Brevinge H, Haglind E. Survival benefit in a randomized clinical trial of faecal occult blood screening for colorectal cancer. Br J Surg 2008;95: Steele RJC. Fecal occult blood test screening in the United Kingdom. Am J Gastroenterology 2006;101: Blom J. Screening för kolorektal cancer bör utvärderas i svenska studier. Läkartidningen 2008;105: Malila N, Oivanen T, Hakama M. Implementation of colorectal cancer screening in Finland: experiences from the first three years of a public health programme. Z Gastroenterol 2008;46: S25 S Gondal G, Grotmol T, Hofstad B et al. The Norwegian colorectal cancer prevention (NORCCAP) screening study. Scand J Gastroenterol 2003;38: Rabeneck L, Lawrence F, Robert J et al. Bleeding and perforation after outpatient colonoscopy and their risk factors in usual clinical practice. Gastroenterology 2008;135: Regula J, Rupinski M, Kraszewska E et al. Colonoscopy in colo-rectal-cancer screening for detecting of advanced neoplasia. N Engl J Med 2006;355: Schmidt PN, Hansen JM, Bytzer P et al. Kvaliteten af kolonoskopi i Danmark. Ugeskr Læger 2005;167: Pox C, Schmiegel W. Colorectal screening in Germany. Z Gastroenterol 2008; 46: S31 S Lindholm E, Berglund B, Kewenter J et al. Worry associated with screening for colorectal carcinomas. Scand J Gastroenterol 1997;32: The global challenge of colorectal cancer. Reports from the UICC international

5 704 DEBAT OG KOMMENTARER workshop on facilitating screening for colorectal cancer: an international Agenda special reports. Annals of Oncology 2005;16: Scholefield JH, Robinson MHE, Mangham CM et al. Screening for colorectal cancer reduces emergency admissions. Eur J Surgical Oncology 1998;24: Goodyear SJ, Leung E, Menon A et al. The effects of population-based faecal occult blood test screening upon emergency colorectal cancer admissions in Coventry and north Warwickshire. Gut 2008;57: Jørgensen OD, Kronborg O, Fenger C et al. Influence of long-term colonoscopic surveillance on incidence of colorectal cancer and death from the disease in patients with precursors (adenomas). Acta Oncologica 2007;46: Svar: Screening for tarmkræft lønner det sig? Replik til Kronborg et al I ovenstående indlæg skiver Kronborg et al i overskriften, at screening for tarmkræft lønner sig. De kritiserer samtidig vores tolkning af svagheder i den tilgængelige dokumentation inden for området (1). I nedenstående korte replik kan vi ikke svare Kronborg el al i detaljer, men vi vil gøre opmærksom på nogle fakta, som kan forklare, hvorfor vi sætter et spørgsmålstegn ved, om det lønner sig eller ej at screene mennesker, som ikke har symptomer på tarmkræft. Af Cochrane-review et fra 2008 (2, 3) fremgår det, at trods screening af personer, som var blevet fulgt i 8 18 år har man ikke kunnet påvise, at screeningen nedsætter den totale dødelighed i befolkningen. Forklaringen kan blandt andet være den, at effekten af screeningen er så lille, at den ikke påvirker helheden, og at dødeligheden af tarmkræft kun udgør en lille del af den totale dødelighed inden for en vis aldersgruppe. Det peger på, at screeningen demografisk set har beskeden relevans. Om den har klinisk relevans, er også diskutabelt. Data fra de fire randomiserede, klinisk kontrollerede undersøgelser tyder på, at man kan nedsætte dødeligheden af tarmkræft med 16%, hvis deltagerfrekvensen i screeningen er mindst 70% af alle inviterede gennem ti år (2, 3). Men lønner screeningen sig, hvis man ikke kan nedsætte den totale dødelighed eller afværge en for tidlig død? Man dør så alligevel, men på grund af noget andet. Desværre tyder statistisk evidens fortsat på, at der kun i ringe grad kan opnås indflydelse på, hvilken sygdom man dør af, og at for tidlig død næppe kan forhindres. Screening handler om at forhindre for tidlig død. Dødelighed af tarmkræft tiltager efter 50-års-alderen. I aldersgruppen år, kan man regne med, at omkring 5% af alle, som dør, dør af tarmkræft (4). Med screening for tarmkræft kunne man eventuelt forhindre 16% af dem, som har tarmkræft, i at dø af det, men totalt set bliver den gruppe, som kan forhindres i at dø af tarmkræft, kun på ca. 1% eller mindre af alle, som dør i denne alder, nemlig 16% af de 5% og det totale antal døde i gruppen ændres ikke. Det betyder, at 99% af dem, som dør i denne alder, ingen nytte har af screeningen. De 95%, som dør af andre årsager end tarmkræft, dør af sygdomme, som kan være relaterede til fx rygning. Kronborg et al lægger vægt på, at man skal se på effekten inden for screeningsgruppen (efficacy). Vi mener dog fortsat, at screeningens nytte bør vurderes efter,

6 DEBAT OG KOMMENTARER 705 hvordan den fungerer i virkeligheden, og ikke kun i screeningsgruppen. Lønner det sig rent praktisk blandt de indkaldte (effectiveness). Hvor mange skal informeres (eller skræmmes) for at få så og så mange til at deltage? Vi mener, at mere fyldestgørende information til befolkningen angående nytten og mulige negative konsekvenser af screeningen vil mindske risikoen for paternalisme, men samtidig føre til mindre interesse og lavere deltagerfrekvens. Alt i alt bør screeningsspørgsmålet afgøres under hensyn til prioriteringer, helhedssyn, individ og samfund (5). Hvordan gavner vi bedst vore medmennesker? Hvilke tiltag skal prioriteres? Hvilke konsekvenser har det for anden forebyggende virksomhed at anvende ressourcerne her og ikke andre steder? Har man undersøgt de psykosociale konsekvenser for dem, som får falsk alarm, dvs. anses for at være syge, men ikke har kræft? Hvordan kommer det til at påvirke kulturen i vort samfund? Alt i alt bliver spørgsmålet, om det lønner sig eller ej, også til et sundhedspolitisk spørgsmål. Johann A. Sigurdsson Ole Hartling John Brodersen Marjukka Mäkelä LITTERATUR 1. Brodersen J, Hartling O, Mäkelä M et al. Screening for tarmkræft lønner det sig? Månedsskr Prakt Lægegern 2008;86: Hewitson P, Glasziou P, Irwig L et al. Screening for colorectal cancer using the faecal occult blood test, Hemoccult. Cochrane Database Syst Rev 2007;no 1:CD DOI: / DC pub2. 3. Hewitson P, Glasziou P, Watson E et al. 5 Cochrane systematic review of colorectal cancer screening using the fecal occult blood test (Hemoccult): an update. Am J Gastroent 2008;103: Sundhedsdata/Download_sundhedsstatistik. aspx (7. juni 2009). 5. Ekelund G. Inte självklart att vi ska screena för kolorektal cancer. Läkartidningen 2008;105: