Status på stamcelleforskning og behandlingsformer

Transkript

1 Status på stamcelleforskning og behandlingsformer Jens Kastrup, Professor, Overlæge, Dr. Med., Kardiologisk afd. Rigshospitalet, Københavns Universitet.

2 Status på stamcelleforskning og behandlingsformer

3 Stamceller 1. Embryonale stamceller fosterstamceller 2. Induced pluripotent stem cells ips cells 3. Voksne stamceller

4 Embryonale stamceller

5 Embryonale stamceller January 23, 2009 Geron Corporation Receives FDA Clearance to Begin World's First Human Clinical Trial of Embryonic Stem Cell- Based Therapy in patients with acute spinal cord injury. October 2010 Geron Initiates Clinical Trial of Human Embryonic Stem Cell-Based Therapy The first patient was treated in the company's clinical trial of human embryonic stem cell (hesc)-derived oligodendrocyte progenitor cells, GRNOPC1. November 11, 2011 Geron Is Shutting Down Its Stem Cell Clinical Trial Program October 2011 None of the 4 participants experienced serious adverse events, although nausea and low magnesium were reported. In addition, no changes to the spinal cord or neurological condition were found

6 Embryonale stamceller Januar 2011 Advanced Cell Technology Receives FDA Clearance For Clinical Trials Using Embryonic Stem Cells to Treat Age- Related Macular Degeneration December 2012 Europe s First Human Embryonic Stem Cell Trials Begin This Month UK a new clinical trial investigating the safety of using transplanted retinal cells derived from stem cells to treat patients September with advanced 2013 Stargardt disease. Transplantation of Human Embryonic Stem Cell-derived Progenitors 10. Oktober in Severe 2014 Heart Failure (ESCORT) Embryonic Stem Cells in Trial for Diabetes As San Diego s ViaCyte was in the midst of launching the first FDA-approved embryonic stem (ES) cell clinical trial for diabetes last week, Boston s Harvard University reported that beta cells from ES cells cured diabetic mouse-models.

7 Clinical Trial Gov. 3. november 2014 Embryonale stamceller Recruiting Recruiting Not yet recruiting Recruiting Sub-retinal Transplantation of hesc Derived RPE(MA09-hRPE)Cells in Patients With Stargardt's Macular Dystrophy Safety and Tolerability of Sub-retinal Transplantation of hesc Derived RPE (MA09-hRPE) Cells in Patients With Advanced Dry Age Related Macular Degeneration A Study Of Implantation Of Human Embryonic Stem Cell Derived Retinal Pigment Epithelium In Subjects With Acute Wet Age Related Macular Degeneration And Recent Rapid Vision Decline Transplantation of Human Embryonic Stem Cell-derived Progenitors in Severe Heart Failure (ESCORT) NCT NCT NCT NCT

8 Induced pluripotent stem cells ips cells

9 Induced pluripotent stem cells ips cells

10 Induced pluripotent stem cells ips cells

11 Induced pluripotent stem cells ips cells September 2014 The first patient has been treated in the world s first clinical study of stem cells made from ordinary mature cells: induced pluripotent stem cells (ipscs). Kobe City Medical Center General Hospital, Japan 2013

12 Induced pluripotent stem cells ips cells Thursday, October 30, 2014 World's first autologous neural stem cell transplantation Ophiuchus Technologies - RMx biomatrix and cells Patient 1: Female 39 years. 4 cm injury from falling several floors down. Patient 2: Male 37 years. 5 cm injury from falling several floors down.

13 Clinical Trial Gov. 3. november 2014 Induced pluripotent stem cells ips cells 0 kliniske studier anmeldt

14 Kliniske stamcellestudier 2012 Clin.Trial.gov: kliniske studier rekrutterende studier registreret i Clin.Trial. gov George Q. Daley, The Promise and Perils of Stem Cell Therapeutics. Cell Stem Cell, Volume 10, Issue 6, 2012,

15 World map clinical stem cell trials 2012 George Q. Daley, The Promise and Perils of Stem Cell Therapeutics. Cell Stem Cell, Volume 10, Issue 6, 2012,

16 Trends in cell therapy clinical trials Cell therapy trials, registered in international databases The number on industry-sponsored clinical trials Bersenev Alexey. Trends in cell therapy clinical trials CellTrials blog. March 2, 2014.

17 Trends in cell therapy clinical trials Countries in % of total trials Bersenev Alexey. Trends in cell therapy clinical trials CellTrials blog. March 2, 2014.

18 Trends in cell therapy clinical trials Bersenev Alexey. Trends in cell therapy clinical trials CellTrials blog. March 2, 2014.

19 Trends in cell therapy clinical trials Bersenev Alexey. Trends in cell therapy clinical trials CellTrials blog. March 2, 2014.

20 Publikationer om stamceller /stem-cell-research/

21 Publikationer om stamceller Stamcelle publikationer publiceret fra 2008 til 2012 med stikord drug development, regenerative medicine, or other by cell type /stem-cell-research/

22 Iskæmisk hjertesygdom i Danmark Der er ca med kendt kranspulsåresygdom - iskæmisk hjertesygdom, heraf ca med hjertesvigt. Knap af dem har haft en akut blodprop i hjertet indlægges hvert år med iskæmisk hjertesygdom, heraf ca med akut blodprop i hjertet Ca. 12% af alle indlæggelser skyldes hjerte-kar sygdomme, der beslaglægger ca. 17% af sengedagene på sygehusene

23 Dødsårsager i Danmark

24 Stamcelleterapi til hvilke patienter? 1. Patienter med akut blodprop i hjertet 2. Patienter med stabil udbredt kranspulsåresygdom 3. Patienter med stabil betydelig nedsat hjertepumpeevne og hjertesvigt

25 Hvad er en stamcelle? En stamcelle er karakteriseret ved dens evne til at: Dele sig og lave identiske kopier af sig selv Udvikle sig til en eller flere specialiserede celletyper

26 Regenerative terapi ved hjertesygdom Formål med stamcellebehandling 1. At stimulere dannelsen af nye blodkar for at forbedre hjertemusklens blodgennemstrømning 2. At stimulere dannelsen af nye hjertemuskelceller for at forbedre hjertets pumpe funktion

27 Voksne stamceller Til klinisk behandling anvendes celler fra Knoglemarv Perifert blod Navlestrengs blod Fedtvæv

28 Stamcelleisolering fra knoglemarv A MNC Marv Ficoll gradient centrifugering Celle indsprøjtning

29 Stamcelleisolering fra knoglemarv A MNC Marv Ficoll gradient centrifugering Celle indsprøjtning B MNC CD133 or CD34 or??? Marv Ficoll gradient centrifugering MAgnetic Cell Separation-MACS Celle indsprøjtning

30 Stamcelleisolering fra knoglemarv A MNC Marv Ficoll gradient centrifugering Celle indsprøjtning B MNC CD133 or CD34 or??? Marv Ficoll gradient centrifugering MAgnetic Cell Separation-MACS Celle indsprøjtning C MNC MSC Marv Ficoll gradient centrifugering Celledyrkning Celle indsprøjtning

31 Hvilke stamceller anvendes ved hjertesygdom Sanganalmath S K, and Bolli R Circulation Research. 2013;113:

32 Er alle voksne stamceller identiske?

33 Er alle voksne stamceller identiske? 1. Skelet myoblaster 2. Mononuclear celleopløsninger (MNC) 3. CD34+ celler 4. CD34+ CXCR4+ celler 5. CD133+ celler 6. Endotheliale progenitor celler 7. Mesenchymale stromale celler 8. Adipose derived stamceller 9. Cardiac progenitor celler 10.Etc Nej - der er store forskelle afhængig af 1. Vævet de er isoleret fra 2. Den isolerede sub-population 3. Isolerings- og dyrkningsmetoderne 4. Sygdomsgruppe 5. Co-morbiditet 6. etc

34 Mesenkymale stromale celle (MSC) Periosteum kompakt knoglevæv (cortical) Svampet knoglevæv (cancellous) Knoglemarv De dyrkes let in vitro MSC De kan differentiere til diverse specialiseret celler Fedtvæv Knoglevæv Nervevæv Muskelvæv Blodkar Bruskvæv

35 Isolation af stamceller fra knoglemarv og fedtvæv

36 Sterilt rum til stamcelledyrkning

37 Isolation af stamceller fra knoglemarv Knoglemarv aspirat Separation Dyrkning i kultur-flasker Centrifugation og høst

38 Celledyrkning 1 uge 2 uger 3 uger 4 uger Cellerne adhererer til bunden af flasken og gror i ét lag. Haack-Sørensen, Kastrup Scand J Clin Lab Invest. 2007;12:1-17

39 Dyrkning af stamceller til behandling Cellehøst Celletælling Klar til behandling

40 Copenhagen MSC studie design Ublindet sikkerheds- og effekt-studie 30 patienter med kronisk kranspulsåresygdom Ingen yderligere behandlingsmuligheder Knoglemarvs MSC Dyrkning i 6-8 uger Injiceret med NOGA-XP

41 Indsprøjtning af stamceller i hjertemusklen

42 NOGA XP Mappe

43 Indsprøjtning af stamceller i hjertemusklen

44 NOGA XP mappe og MSC injektioner Celletal: 22 million MSC s (mean) (Range: 3 62 mill)

45 Arbejdstest p = mean + SEM

46 CCS klasse - brystsmerter p < mean + SEM

47 Ugentlig anfald af hjertesmerte p < mean + SEM

48 Hospitalsindlæggelser

49 Mesenchymal Stromal Celle behandling af patienter med kranspulsåresygdom og hjertesvigt MSC-HF Trial Dobbelt-blindt placebo-kontrolleret studie 60 patienter med kronisk kranspulsåresygdom og hjertesvigt. Randomiseres 2:1 til MSC eller placebo (saltvand)

50 Iskæmisk hjertesvigt Normalt hjerte Hjertesvigt

51 Primære endepunkt Ændringer i venstre ventrikels slut-systoliske volumen MRI or CT

52 Resultat Slut-systolisk volumen p = ns p = = 14.2 ml Slut-diastolisk volumen p = ns ns = 5.8 ml (Mean + SEM)

53 ESV ændringer under ACEI behandling EF < 45% = 14.2 ml = 3.36 ml European Journal of Heart Failure2007 Feb;9(2):129-35

54 Resultat Ejection fraction p < ns p < = 6.8 % Slagvolumen p = ns p < = 20.0 ml (Mean + SEM)

55 EF ændringer under ACEI og beta-blokker behandling Captopril Ramipril Captopril/Valsartan Carvedilol = 6.8 % 29.0 ± ± 8.3 Journal of the American College of Cardiology, Volume 53, Issue 4, 2009,

56 Dosis respons Slut-systolisk volumen

57 Dosis respons Ejection Fraction

58 MesenchYmal STROMAL CELL behandling af patienter med kronisk iskæmisk hjertesygdom uden Patientbehandling hjertesvigt og Dobbelt-blindt placebo-kontrolleret studie 60 patienter med kronisk kranspulsåresygdom uden hjertesvigt. Randomiseres 2:1 til ASC eller placebo (saltvand) 6. måneders opfølgning MyStromalCell afsluttet. Trial Analyser af MR og CT data forventes afsluttet primo 2015 Behandlingskoden brydes!!

59 Stamcelleterapi hvad har vi lært? 1. ASCer er bedre end MSCer til klinisk therapi 2. Dyrkning af patientens celler tager 4 8 uger Hvis stamcellebehandling skal 3. Dyrkning er ressource- og tids-krævende blive mere generelt udbredt, 4. Mange medieskift og risiko for infektioner 5. Behandlingsdosis varierer fra patient til patient så skal den være logistisk enkel og 6. Logistisk svært at planlægge behandlingstidspunktet simpel at udføre 7. Kun få godkendte stamcelledyrkningscentre 8. Transport af celler frem og tilbage mellem patient og stamcellecenter 9. Økonomien kan blive en limiterende faktor

60 Dyrkning af stamceller til behandling Medium skiftes gennemsnitlig 145 gange Cellehøst for hver patient over 6 8 uger Celletælling Klar til behandling

61 Quantum celle ekspansions system

62 Quantum celle ekspansions system

63 Celler parat til behandling

64 21 T1000 flasker eller 280 T75 flasker hule fibre (sugerør) 2.1 m 2 cellekultur overflade-areal 1. Standardiseret og reproducerbart produktion 2. Større udbytte af ensartet produkt 3. Mindre arbejdskrævende og tidsbesparende 4. Raske donorer allogene celleprodukt 5. Celler lagret i flydende nitrogen klar til behandling 6. Letter planlægningen og udbredelsen af behandlingen 7. Cost-benefit bedre

65 SCIENCE projekt Europæisk multi-center placebo-kontrolleret studie med allogen CSCC_ASC behandling af 138 patienter med hjertesvigt Støttet af EU Horizon 2020 program med 6 mio. Euro. Opstart 1. januar 2015

66 Skabeloner og stamceller

67 Kan man skabe et helt kunstigt hjerte ved hjælp af stamceller?

68 Kan man skabe et helt kunstigt hjerte ved hjælp af stamceller?

69 Konklusion og perspektiv Stamcellebehandling til reparation af syge væv er en ung videnskab Der er behov for en kombination af basal og klinisk forskning for at forbedre stamcellebehandlingen Der er dog allerede mange spændende resultater med behandling af patienter med stamceller Stamcellebehandling forventes at kunne hjælpe syge patienter til en bedre hverdag De kliniske studier, der er iværksat, er de første vigtige trin på en længere vej for at indføre stamcellebehandlingen som et generelt behandlingstilbud

70