Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser

Transkript

1 Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser 08-Okt-2015 Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser Sune Klint Andersen 08-Okt-2015 Mejeriteknisk Selskab - Seminar: Mælkebaserede Ingredienser

2 Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser 08-Okt-2015 Slide no 2 Agenda Sikring af kvalitet i pulverprocesser gennem: 1. God Fremstillingspraksis (GMP) 2. Spraytørringsprocessen Quality-by-Design (QbD) og Process-Analytical Technology (PAT)

3 Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser 08-Okt-2015 Slide no 3 Kvalitet? GXP? GMP? cgmp? - Hvad er det? Kvalitet (ICH Q9): Graden, hvormed egenskaberne af et produkt, system eller proces opfylder givne krav GxP er et generelt term dækkende over Good Practice retningslinjer og regulativer til sikring af kvalitet indenfor forskellige områder: GMP = Good Manufacturing Practice (Produktion) cgmp = Current Good Manufacturing Practice (Produktion) GLP = Good Laboratory Practice (Laboratoriarbejde) GDP = Good Documentation Practice (Dokumentation) GCP = Good Clinical Practice (Kliniske forsøg på mennesker)

4 Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser 08-Okt-2015 Slide no 4 Formål med GMP GMP er den del af Kvalitetssikring som sikrer, at produktet produceres på en ensartet måde og kontrolleres i henhold til en kvalitetsstandard svarende til den påtænkte anvendelse, WHO definition GMP sigter primært på at minimere de risici, der er involveret i enhver farmaceutisk produktion som ikke kan elimineres ved analyse af det endelig produkt GMP prøver at sikre, at kvalitet bygges ind i organisationen og i fremstillingsprocesserne

5 Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser 08-Okt-2015 Slide no 5 Hvordan kom GMP til verden? Marts 1941, USA Forbytning af sovemiddeltabletter med Antibiotika-tabletter Maskinerne, der fremstillede sovemiddeltabletter og Antibiotika-tabletter stod lige ved siden af hinanden, og blev efter behov brugt til begge præparater Tabletstøv fra Sovemiddel-maskinen kontaminerede Antibiotika-tabletterne grundet genanvendelse 300 mennesker døde pga. kontamineringen WHO-anbefalinger i begyndelsen af 1960 erne Danmark 1977 Se artikel How GMP was born, Farmaci 8, 2000, side og The 1941 Sulfathiazole Diaster and the Birth of Good Manufacturing Practices, PDA J. Pharm Sci and Tech, 1999, V.53, pp

6 Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser 08-Okt-2015 Slide no 6 Organisation til sikring af Kvalitet QM = Quality Management (kvalitetsledelse) Kvalitetsfilosofi og styring QA = Quality Assurance (kvalitetssikring) Summen af kvalitetsaktiviterne QC = Quality Control (kvalitetskontrol) Produktkontrol og kvalitet Kvalitetssikring defineres som: Den totale sum af de organiserede tiltag (inkl. GMP) lavet med det formål at sikre, at produkter er af den fornødne kvalitet til deres påtænkte brug Kvalitetskontrol er: den proces, hvorved vi måler aktuel kvalitet, sammenligner det med en standard/specifikation og tager aktion, hvis der er forskelle Kvalitetskontrol skal være uafhængig af Produktion!

7 Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser 08-Okt-2015 Slide no 7 Dokumentation GMP = Great Mountains of Paper In God we trust all others need documentation If it s not written down, then it didn t happen Dokumentation er nødvendig for at vi kan: Definere på forhånd hvad vi vil gøre Checke at vi har gjort, hvad vi skulle gøre Fastholde journaler, resultater og aktioner Undersøge problemer

8 Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser 08-Okt-2015 Slide no 8 Dokumentation SOP Standard Operating Procedures Beskrivelse Roller & Ansvar Forfatter Distribution Opdatering Referencer Anvendelse Ansvar Undervisning Entydig, letforståelig, overskuelig Beskrevet Godkendt, autoriseret Nemt, elektronisk Efter behov, typisk hver 2 år eller 3 år Til Manualer, bilag, osv. På arbejdsstedet Ledelsen Gennemlæsning, sidemandsoplæring, kvittering

9 Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser 08-Okt-2015 Slide no 9 Hovedproduktionsforskrift Overordnet Produktets navn, molekylestruktur, varenummer Reference til specifikation Proces-diagram Råvareliste (navn, varenummer, mængde) Batchstørrelse og teoretisk udbytte Lokale og udstyrsliste (navn, ID - Sporbarhed) Rengøringsmetode, Steriliseringsmetode Proces (trin, tørringstid, temperatur, mv.) Kontrol af proces (prøveudtagning, hvor, hvornår) Opbevaring (beholdertype, temperatur, fugtighed) Pakkematerialer Hovedproduktionsforskrift signeres af produktionsansvarlig

10 Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser 08-Okt-2015 Slide no 10 Fortolkning af GMP - Sammenblanding af batches Et firma har specificeret at et spraytørret produkt skal have en middelpartikelstørrelse i intervallet 90 µm 110 µm Grundet problemer i det forudgående procestrin har man fået spraytørret 1 batch med lav koncentration og 1 batch med høj koncentration, hvilket har resulteret i: Batch 1 Middelpartikelstørrelse 80 µm Batch 2 Middelpartikelstørrelse 120 µm Hvis de 2 batches blandes sammen vil man få en batch med middelpartikelstørrelse på 100 µm, men er det lovligt i henhold til GMP?

11 Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser 08-Okt-2015 Slide no 11 Principper i GMP de 10 gyldne regler 1. Fabrikken skal være rigtigt designet 2. Valider de kritiske fremstillingsprocesser 3. Skriv gode procedurer og følg dem 4. Identificer hvem der gør hvad 5. Gode journaler dvs. skriv ned hvad der bliver gjort 6. Træning og uddannelse af personale 7. God hygiejne 8. Vedligehold faciliteter og udstyr 9. Byg kvalitet ind i hele produkt livscyklusen 10.Inspicer jævnligt

12 Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser 08-Okt-2015 Slide no Basale GMP regler - Medarbejder 1. Sørg for at have de korrekte skriftlige instruktioner før du starter på en opgave 2. Lad være med at udføre en opgave, som du ikke er blevet trænet i eller du ikke føler dig kompetent i 3. Følg altid instruktionerne til punkt og prikke. Skyd ikke genveje! Hvis du er i tvivl så spørg! 4. Check at udstyret og materialerne du anvender er de korrekte som oplyst i instruktionen. 5. Check at udstyret du bruger er rent 6. Pas altid på etiket-fejl 7. Hold alting rent og ordentligt (inklusiv dig selv) 8. Vær altid på udkig efter fejltagelser, defekter og usædvanlige hændelser. Rapporter dem øjeblikkeligt! 9. Lav/skriv klare, præcise journaler om hvad der er gjort og hvilke checks der er gjort. 10.Hvis det ikke er skrevet ned, så er det aldrig sket!!

13 Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser 08-Okt-2015 Slide no 13 Procesudvikling: Traditionel vs. Qualityby-Design

14 Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser 08-Okt-2015 Slide no 14 Spraytørring Quality-by-Design Proces Forståelse Spraytørring: Effekt af spraytørringsparametre på kritiske kvalitets egenskaber (Critical Quality Attributes - CQA) Interaktion mellem proces parametre F.eks. ved statistisk forsøgsdesign (Design-of-Experiments (DoE) Typiske kritiske kvalitets egenskaber: Renhed High Molecular Weight Protein Solvent indhold (vand, organisk) Partikelstørrelse Vægtfylde Flydeegenskaber Udbytte ( proceskvalitet ). Pulmospheres TM R. Vehring Pharmaceutical Particle Engineering via Spray Drying, Pharmaceutical Research, 2007

15 Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser 08-Okt-2015 Slide no 15 Spraytørring Quality-by-Design Forudgående Viden, Effekt på CQA s 1. Forstøvning (dråbestørrelse) påvirker primært partikelstørrelse og solventindhold Forstøver design 2-Stofs Dyse: Væske & Forstøvnings Gas flowhast., Forhold mellem flowhast. Trykdyse: Tryk (Væske flowhast.) Roterende Forstøver: Hjulhast., Væske flowhast. 2. Dråbe-Gas Kontakt påvirker primært Morfologi og Vægtfylde Tørringsgas flowhast. Gasfordeler design (fast) 3. Tørring påvirker Solvent indhold, Aktivitet, Renhed Tørringsgas flowhast. Indgangstemperatur Væske flowhast. Afgangstemperatur = funk. (Indgangs T, Væske flowhast., Tørringsgas flowhast., og Væske egenskaber) Kondenser temperatur 4. Opsamling påvirker Solvent indhold, Aktivitet, Renhed Opsamlings design: Cyklon vs. Pose-filter Opholdstid

16 Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser 08-Okt-2015 Slide no 16 Spraytørring eksempel på Statistisk Forsøgs-design (DoE)

17 Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser 08-Okt-2015 Slide no 17 Process Analytical Technology til Spraytørrere Råvarer frigivelse Håndholdt NIR Opløs. Frem. Proces Turbidimetry Opløsning end-point Proces viscosimetry Real-time partikelstørre lsesfordeling 30 Laser Diffraktion Spray Tørring Proces Mass Spectroscopy Afgangsgas analyse Proces NIR Tørring slutpunkt Råvarer ID og kvalificering Sekundær Tørring Real-time fysisk/kemisk information Proces NIR

18 Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser 08-Okt-2015 Slide no 18 Spraytørring On-line Partikelstørrelsesmåling PSD NIR On-line: 10% fald (over 15 timer) pga. Afsætninger på måle-vindue Off-line: Intet fald (±2%) Stort/tungt udstyr: 25 kg

19 Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser 08-Okt-2015 Slide no 19 Kan det betale sig at bruge QbD? Egenskab Metrik Traditionel QbD Produktivitet Udbytte 95 ± 2 % 97 ± 1 % Kvalitet # batches/afvigelse Fortsatte Forbedring Supply chain pålidelighed Gennemsnit C pk 1.1 (~3σ) 2.0 (6σ) # batches/procesændring 42 9 # RPN over Processer udviklet vha. QbD har et højere og mere konsistent udbytte Fortsat Forbedrings-programmer fører til hurtigere procesoptimeringer Bedre kontrol ove processer reducerer antallet af fejl

20 Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser 08-Okt-2015 Slide no 20 En risiko-baseret Validerings Strategi Product and Process Risk Assessment Process development Risk assessment report incl. Critical Quality Attributes (CQA) & Critical Control Points (CCP) Product and Process user requirements General user requirements URS Development reports Report Report TTD incl. process windows Manufacturing system risk assessment Risk reduction by design Critical process controls Design Review FMEA Traceability matrix DQ Report Commissioning FAT/SAT Report Qualification IQ/OQ/PQ Report Process Validation PV

21 Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser 08-Okt-2015 Slide no 21 Proces Validering Hvorfor? Myndighedskrav, at man dokumenterer, at udstyr + proces kan og konsistent leverer et produkt der overholder kvalitetskravene Proces Validering i 3 faser: 1. Proces Design i. Opbygning og Opsamling af Proces-viden og -forståelse ii. Etablering af Proceskontrolstrategi 2. Proces Kvalificering i. Design af Faciltet og Kvalificering af Utilities og Udstyr ii. Proces Performance og Kvalificering 3. Fortsat Proces Bekræftelse Variation: Forstå kilderne til variation Opfang tilstedeværelsen og graden af variation Forstå variationens indflydelse på processen og ultimativt på produktet Kontroller variationen på et niveau der står mål med den risiko den repræsenterer for proces og produktet

22 Sikring af Kvalitet i Pulverprocesser 08-Okt-2015 Slide no 22 Konklusion sikring af kvalitet i pulverprocesser Produktion planlægges og udføres iht. et passende kvalitetssikringssystem f.eks. GMP, som sikrer at produktet produceres på en ensartet måde Spraytørrerdesign passer til produktet Dokumenteret afprøvning af udstyr og proces Procesforståelse