Process Analytical Technology

Transkript

1 BIOTEKNOLOGI Tanke fra Novo Nordisks insulinproduktion, hvor man med fordel kan indføre PAT-teknologi. Process Analytical Technology PAT vil få stor betydning for måden, vi fremover anskuer de farmaceutiske produktionsprocesser. PAT omhandler udnyttelse af ny teknologi med det formål at nedbringe procesvariationen og sikre forbrugerne den bedste kvalitet Af Erik Skibsted, Analytical Development og Jesper Madsen Wagner, QC Diabetes Bulk Production, Novo Nordisk A/S ber i år»pat - A Framework for Innovative Pharmaceutical Manufacturing and Quality Assurance«[2]. PAT bliver betegnet som en»win-win«-situation for både myndigheder og industri. De amerikanske sundhedsmyndigheder FDA (Food and Drug Administration) har besluttet fremover at ændre den måde, de opererer på, og dermed måden de farmaceutiske produktionsprocesser moniteres og styres. FDA kalder dette initiativ og paradigmeskifte for»pharmaceutical cgmps for the 21st Century: A Risk-Based Approach«[1]. Initiativet er en orientering mod en risikobaseret tilgang til den farmaceutiske industri. FDA vil fokusere deres ressourcer på en mere systematisk og rigoristisk tilgang i produktionen, hvor kræfterne lægges på de virksomheder og processer, der bærer de største sundhedsmæssige risici. FDA s initiativ fordrer desuden et skift imod løbende monitering af produktkvaliteten, hvor kvaliteten inkorporeres og integreres i fremstillingsprocessen. FDA opfordrer ikke bare til at anvende kendt teknologi, men også til at benytte ny avanceret teknologi»process Analytical Technology«(PAT). FDA vil med deres PAT-initiativ katalysere indførelsen af teknologien. PAT dækker over værktøjer, der kan være med til at nedbringe procesvariationen og sikre forbrugerne den bedste kvalitet. PAT er oprindelig initieret af den amerikanske farmaceutiske industri. Teknologien har så mange økonomiske fordele for industrien, at den opfordrede FDA til at komme med guidelines for den. FDA s udkast til en PAT-guideline kom den 4. septemdanskkemi, 84, nr. 11, 2003 Procesvariation og kvalitetssikring Elektronik-, bil- og flyindustrien arbejder løbende med at nedbringe variationen i deres processer, hvilket er med til at sikre en mere robust proces og kvalitet. Den farmaceutiske industri har ikke i samme omfang kunnet nedbringe variationen i sine processer, hvilket langt hen af vejen skyldes de restriktioner, der har været og er pålagt dem. Har processerne først været godkendt af myndighederne, er der meget snævre grænser for, hvor meget der siden kan ændres. Med PAT-initiativet fra FDA åbnes der op for, at man i lighed med andre industrier kan nedbringe procesvariationen og sikre en bedre kvalitet. I dag er proceskontrol styret ved negativ feedback, idet prøver generelt udtages fra processen og analyseres offline vha. eksempelvis chromatografiske metoder. Fokus har været på at kunne teste og dokumentere kvaliteten af de forskellige procestrin over for myndighederne. Med den nuværende fremgangsmåde identificerer man først produkter, der skal kasseres, når de er igennem flere (efterfølgende) procestrin. 20

2 En af grundene til denne fokus er de nuværende cgmp-regler og frygten for myndighederne. cgmp-reglerne har bl.a. været set som en hindring for løbende at kunne forbedre og optimere processerne, når de er registreret og valideret. Typisk har dette også udmøntet sig i, at den farmaceutiske industri har et højt teknologisk niveau inden for forskning og udvikling (R&D), men et relativ lavt teknologisk niveau i produktionen. Det vil FDA rette op på med PAT-initiativet. PAT skal være med til at øge procesforståelsen og forståelsen for de faktorer, der påvirker og har indflydelse på kvaliteten:»quality cannot be tested into products; it should be built-in or should be by design«[2] FDA vil give den farmaceutiske industri mulighed for i højere grad at kunne forbedre produktionseffektiviteten, samtidig med at der produceres kvalitetsprodukter. Det skulle gerne betyde en mindre risiko for, at der bliver mangel på medicin, eller at produkter bliver kaldt tilbage fra markedet. Kvaliteten bliver ikke bedre ved at dokumentere og teste den efterfølgende. Klassisk indgangsvinkel Enhver variation, der stammer fra råvarer, processer, instrumenter og omgivelser, er med til at påvirke kvaliteten. Det er derfor vigtigt at identificere de parametre og faktorer, der giver anledning til procesvariation. Det er variationen fra disse parametre og faktorer, der skal minimeres og moniteres.»traditional one-factor-at-a-time experiments do not effectively address interactions between product and process variables«[2] Fremgangsmåden har typisk været at variere en parameter ad Eksempel: Bestemmelse af pulverhomogenitet med NIR-spektroskopi En af de vigtigste parametre i fremstillingen af en tablet er homogeniteten af det aktive lægemiddel (API). Det er ønskeligt, at alle tabletter indeholder præcis den samme mængde API, men det er ikke muligt i praksis. Man antager, at APIindholdet fra en tabletbatch er fordelt i tabletterne efter en normalfordeling, der har et gennemsnit, som deklareret indhold og en standardafvigelse, der er så lav som mulig. Tabletter fremstilles ved en serie af enhedsoperationer, deriblandt oftest en blandingsproces. Blandingsprocessen er vigtig for at opnå en homogen fordeling af API i de færdige tabletter. En vigtig parameter er den optimale blandetid, der varierer alt efter tabletblandinger og procesudstyr. Det er heller ikke muligt bare at blande i uendelig lang tid og så antage, at tingene er blandet homogent, idet tabletblandinger kan afblande sig igen, dvs. blive mindre homogene ved fortsat blanding. Blandingshomogenitet kontrolleres ved efter endt blanding at udtage 12 pulverprøver vha. en prøvetyv fra forskellige steder i pulverblanderen. Prøverne sendes til et laboratorium, hvor de analyseres, oftest vha. HPLC 1 -analyse. Der udregnes en gennemsnitsværdi for API-indholdet samt spredningen i form af den relative standardafvigelse (% RSD) på de 12 API-værdier. Det gennemsnitlige API-indhold skal ligge inden for % af det deklarerede indhold, og % RSD-værdien skal ligge under en vis værdi, f.eks. 5%. Denne kontrol er tids- og ressourcekrævende. Produktionen modtager først svaret længe efter at hele batchen af tabletter er færdigproduceret, og så er det for sent at forbedre homogeniteten. Nær infrarød (NIR) spektroskopi er tidligere blevet benyttet til at bestemme pulverhomogenitet [3], og NIR er et af de mest anvendte PAT-værktøjer i den farmaceutiske industri i dag. I dette eksempel blandes tre komponenter i en almindelig tromleblander. De tre komponenter er: mannitol, mikro-krystallinsk cellulose og API. De enkelte komponenters NIRspektrum ses i figur 1. Blanderen stoppes på forskellige tidspunkter, og der måles 10 NIR-spektre i blanderen. Det gøres vha. en reflektantsprobe, der via en 2 m lang fiberoptik er forbundet til NIR-instrumentet. Reflektantsproben er placeret i selve pulverprøven. Proben flyttes rundt i blanderen, så de 10 punkter måles så spredt som muligt ift. hinanden. De 10 spektre sendes til en computer, hvor selve dataanalysen foretages. Ud fra hvert spektrum findes en værdi for API-koncentrationen i det punkt, hvor spektret er målt i blanderen. Værdien kan udregnes på mange måder afhængig af den grad kalibreringsarbejde, man ønsker at anvende. I dette tilfælde udregnes net-analytsignalværdien [4] for API, og % RSD-værdien af de 10 API-værdier plottes til et givet tidspunkt (figur 2). Når % RSD-værdien er under en specificeret grænseværdi, er homogeniteten tilfredsstillende. I figur 2 ses resultaterne af tre eksperimenter. For normal batch 1 var den optimale blandetid 20 minutter, hvorefter der skete en vis afblanding (forværring af homogenitet). For normal batch 2 var den optimale blandetid 30 minutter. For fejlbatchen var det ikke muligt at opnå nogen tilfredsstillende homogenitet (% RSD < 10 %) - den laveste % RSD var på 22%. Forskellen imellem normalbatch 1 og 2 og fejlbatchen var, at API ikke var blevet sigtet før blandeforsøget, hvorved partikelstørrelsesfordelingen ikke fulgte de normale specifikationer. Dette eksempel demonstrerer, hvordan NIR kan bruges til procesudvikling, opskalering af processen og produktionskontrol. 1) High Pressure Liquid Chromatography Figur 1. De rene NIR-spektre af API, mannitol og mikro-krystallinsk cellulose. Figur 2. Den relative standardafvigelse af APIkoncentrationen på forskellige blandingstidspunkter. Det ses tydeligt, hvorledes fejlbatchen ikke kan blive homogen, og at der findes et optimalt blandetidspunkt, idet pulverblandingen afblander for normalbatch 1 efter 30 minutters blandetid. 21 dansk kemi, 84, nr. 11, 2003

3 PAT: At-, On- og Inline»Process Analytical Technology«dækker over mange forskellige analytiske værktøjer såvel som forskellige strategier for løbende monitering af processen. Følgende udtryk bruges ofte i flæng: At-, On- og Inline. PAT-teamleader Rick Cooley, Eli Lilly, foreslog ved»international Forum on Process Analytical Chemistry«, (IFPAC) konferencen i Scottsdale, Arizona, i januar 2003 disse definitioner [5]: Atline: Målinger med PAT foretaget i nærheden af processen, men ikke direkte i kontakt med den. Prøverne fjernes fra processen og bringes til instrumentet. Det svarer til at analysere i et kvalitetskontrollaboratorium. For at afkorte tiden for resultatfrembringelsen foretages analysen tæt på processen. Online: Målinger med PAT som er forbundet til processen via et prøvesystem. Analyseteknikken kræver prøveforberedelse før analysen. Måleteknikken kan ikke være direkte i kontakt med processen. I dette tilfælde forgår analysen faktisk i direkte kontakt med processen, og i de fleste tilfælde sendes resultatet direkte til kontrolsystemet, hvor der for at holde den under kontrol er et feedback til processen. Inline: Sensoren installeres direkte i kontakt med processen og processtrømmen. Det er den ultimative måde at måle på. I dette tilfælde er der ingen prøvesystemer og responset fås med det samme. gangen for at undersøge dens indflydelse på udbyttet, robustheden og kvaliteten. Denne indgangsvinkel tager ikke højde for de vekselvirkninger, der kan være mellem processens forskellige parametre og faktorer. Det er kun via forståelsen og kontrol af vekselvirkningerne samt relationerne mellem disse parametre, at kvaliteten og robustheden af processerne kan optimeres og sikres. Målet med PAT er derfor at give ingeniøren, kemikeren og operatøren værktøjer, der kan være med til at øge procesforståelse og nedbringe variationen, samtidig med at kvaliteten sikres. PAT Teknologierne bag dækker bl.a. over: Moderne procesinstrumentering Moniterings- og kontrolsystemer Kemometri Vidensdatabaser Data fra de forskellige instrumenter genereres i løbet af sekunder, hvilket med de rette analyseværktøjer giver mulighed for bedre kontrol og monitering. Ved at få et bedre indblik i, hvad der driver processen, kan procesforståelsen øges og ultimativt give mulighed for at modellere og simulere den. Det vil betyde, at variationen i processen kan nedbringes, og dermed løbende sikre de enkelte procestrins kvalitet. PAT-instrumenter I de farmaceutiske processer bruges ofte mange forskellige»inproces«-målinger: UV, ph, ledningsevne etc. De leverer ofte resultatet hurtigt med det formål, at monitere om processen er under kontrol. Resultatet fra målingerne ender i batchrapporten, hvor det dokumenteres, at processen har været under kontrol. Det er dog sjældent, at parametrene korreleres til f.eks. kvalitet eller udbytte. PAT-initiativet fordrer, at der via bl.a. online-målinger laves løbende kvalitetskontrol. Nær infrarød spektroskopi (NIR) er absolut den PAT-teknologi, der har haft størst succes ca. 80% af alle de PAT-applikationer, der fremvises til konferencer, omhandler brugen af NIR. Der er dog flere andre PAT-instrumenter, der er ved at vinde frem f.eks.: Raman, online HPLC, fluorescens og akustik. Fælles for PAT-instrumenterne er, at de oftest ikke er destruktive og leverer analyseresultatet i løbet af sekunder. Ved at anvende disse instrumenter kan de bidrage til f.eks. at: Nedbringe svartiderne fra laboratoriet Nedbringe produktionsomkostningerne Sikre at produkterne er inden for specifikationerne Nedbringe gennemløbstiden (både produktionslinje og individuelle processer) Forbedre målingerne i processen Forøge optimeringsmulighederne Forbedre proceskontrollen Øge antallet af analyser Nedbringe variationen i processerne NIR-spektroskopi har f.eks. været med til at øge forståelsen for tabletformulering ved måling af coating, tykkelse, fugtighed, blandetid og partikelstørrelsen. Selv om PAT er et relativt nyt begreb, så har f.eks. NIR-spektroskopi vundet stor udbredelse igennem de seneste 10 år inden for andre industrier såsom levnedsmiddel- og kemisk industri. Procesmonitering og -kontrol Formålet med monitering og proceskontrol er at bestemme procestilstanden og aktivt styre processen til en bestemt tilstand. Statistisk proceskontrol (SPC) har været en typisk indgangsvinkel til monitering af, om enkelte parametre i processen befinder sig inden for specifikke statistiske grænser. Problemet med denne indgangsvinkel er, at der ikke tages højde for de vekselvirkninger, der er mellem de enkelte parametre. I dag eksisterer der mulighed for at benytte multivariat statistik proceskontrol (MSPC) i forskellige ekspertsystemer, der kan ses som en overbygning på SPC. En MSPC-model er baseret på data for normalforløbet for en proces. Efterfølgende sammenholdes nye batche med dette forløb. Enhver variation og afvigelse giver anledning til, at der hurtigt kan observeres afvigelser fra et normalt procesforløb. Fordelen ved at bruge MSPC er, at informationen angives i forholdsvis simple grafer. Den giver ligeledes mulighed for hurtigere at overskue og agere på afvigende batche samt identificere årsagen. I bedste fald kan systemerne kobles direkte sammen med automationssystemerne, så man kan agere hurtigt og dermed få processen tilbage under kontrol. Kemometri I de farmaceutiske produktionsprocesser opsamles ofte mængder af data med en sådan frekvens, at datamængden er uoverskuelig for den menneskelige hjerne. For at kunne analysere disse data er der behov for matematiske og statistiske metoder, der kan håndtere datamængderne, der ofte vekselvirker og korrelerer med hinanden. Derfor er kemometri en essentiel del af PAT. Kemometri er en term, der bl.a. dækker over anvendelse af multivariat dataanalyse og forsøgsplanlægning på store datamængder. Udveksling af viden PAT er også for virksomhederne et paradigmeskift, der fordrer dansk kemi, 84, nr. 11,

4 tættere samarbejde mellem forskning og udvikling samt produktion. Det er vigtigt, at der i højere grad sker en tovejs kommunikation, så forskning og udvikling i højere grad får feedback fra produktion og omvendt. Det skal være med til at sikre, at al information vedrørende processen udveksles. PAT-guidelinen fra FDA lægger således op til, at der bør genereres en vidensdatabase, der følger et produkt i dets levetid. Databasen skal være med til at sikre, at al information vedrørende produktet, lige fra udviklingsfasen til produktet er i produktionen, gemmes. Ultimativt kan den viden, der genereres i databasen, bruges til at simulere og modellere processen. Tættere kontakt Der er ingen tvivl om, at PAT kommer til at spille en stor rolle i udvikling og produktion af fremtidens lægemidler. Foruden den teknologiske gevinst i form af større procesforståelse er der også et ukendt økonomisk potentiale. PAT er desværre ikke bare en hyldevare, men kræver specielt uddannede kandidater med et bredt kendskab til kemi, analyse og kemometri. Det betyder, at industrien og læreanstalterne skal forsøge at fremme forskning og kendskab til PAT, så industrien i fremtiden kan få medarbejdere med de rigtige kvalifikationer. Der er allerede forskellige tiltag til et øget samarbejde imellem forskellige farmaceutiske industrier og Instituttet for Levnedsmiddel Teknologi, KVL. Det foregår i det nystartede industrikonsortium ODIN (kontaktperson: professor Rasmus Bro). Ligeledes mødtes forskellige større farmaceutiske industrier hos Pfizer i Helsingborg i oktober måned for at etablere et netværk til udveksling af erfaring omkring PAT i Øresundsregionen. Sidst og ikke mindst er der under ISPE Nordic (International Society for Pharmaceutical Engineering) dannet en interessegruppe for PAT. adresser: Erik Skibsted: [email protected] Jesper Madsen Wagner: [email protected] Referencer: 1. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Pharmaceutical cgmps for the 21 st Century A Risk-Based Approach, 2. U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, Guidance for Industry, PAT A Framework for Innovative Pharmaceutical Manufacturing and Quality Assurance, Draft Guidance, 3. Sekulic SS, Ward HW, II, Brannegan DR, Stanley ED, Evans CL, Sciavolino ST, Hailey PA, and Aldridge PK, On-line monitoring of powder blend homogeneity by near-infrared spectroscopy. Analytical Chemistry 68: , Lorber A, Error Propagation and Figures of Merit for Quantification by Solving Matrix Equations. Analytical Chemistry 58: , F-D-C Reports,»The Gold Sheet«, Pharmaceutical & Biotechnology Quality Control Vol. 37, No 6, 2003 wwwbesøg os på nettet Vakuumpumper Lavtrykskompressorer Sidekanalblæsere [email protected] 23 dansk kemi, 84, nr. 11, 2003

5