Introduktion 3 Indledning til opgaven 3 Baggrund for opgaven 3 Generelt om flerfoldsgraviditeter (AJB) 4

Transkript

1 Fosterreduktion ved flerfoldsgraviditet Litteraturgennemgang samt kvalitetsundersøgelse af fosterreduktioner udført på Skejby Sygehus i årene Forskningsmetodologiske opgave ved Astrid Julie Bønnelykke Stine Dam Henriksen Mette Frederiksen 9. semester på Den Lægevidenskabelige Kandidatuddannelse, Århus Universitet, forår 2007 Vejleder: Professor Niels Uldbjerg Gynækologisk-obstetrisk afd. Y, Skejby Sygehus

2 Indholdsfortegnelse Introduktion 3 Indledning til opgaven 3 Baggrund for opgaven 3 Generelt om flerfoldsgraviditeter (AJB) 4 Metode og materiale 5 Litteraturgennemgang 5 Observationsstudie Skejby Sygehus, Resultater 6 Litteraturgennemgang 6 Lovgivning vedrørende fosterreduktion i Danmark (SDH) 6 Den tekniske procedure (SDH) 8 Indikationer for fosterreduktion (MHF) 10 Risici ved fosterreduktion 12 Gestationslængde/præterm fødsel (MHF) 12 Abort (SDH) 15 Foetus mortuus (SDH) 17 Fødselsvægt (AJB) 18 Apgar-score (AJB) 21 Delkonklusion 22 Observationsstudie Skejby Sygehus Lovgivning (SDH) 23 Teknisk procedure på Skejby Sygehus (SDH) 23 Indikationer for fosterreduktion på Skejby Sygehus (MHF) 24 Konception på Skejby Sygehus (SDH) 26 Mødrenes gennemsnitlige alder (MHF) 26 Risici ved fosterreduktion udført på Skejby Sygehus 27 Gestationslængde/præterm fødsel (MHF) 27 Abortforekomst (SDH) 29 Dødfødsel (SDH) 30 Fødselsvægt (AJB) 31 Apgar-score (AJB) 33 Delkonklusion 33 Diskussion 34 Gestationslængde og præterm fødsel ved fosterreduktion (MHF) 34 Abortforekomst ved fosterreduktion (SDH) 37 Dødsfødsel efter fosterreduktion (SDH) 38 Fødselsvægt (AJB) 39 Apgar-score (AJB) 40 Konklusion 41 Referencer 43 2

3 Introduktion Indledning til opgaven Ved fosterreduktion forstås at et eller flere fostre i et svangerskab selektivt aborteres. Den dramatiske øgning i hyppigheden af flerfoldsgraviditeter gennem de sidste årtier, hovedsageligt forårsaget af assisteret reproduktions teknologi, resulterer i medicinske, etiske, sociale og økonomiske problemer[1]. Der kan foretages fosterreduktion for at mindske de risici for graviditets- og fødselskomplikationer, der er forbundet med flerfoldsgraviditeter. Disse komplikationer kan være præmaturitet, abort og dødfødsel, lav fødselsvægt, perinatal mortalitet og morbiditet. I 1978 i USA blev den første fosterreduktion foretaget på en malformeret tvilling for at undgå abort af den uafficerede co-tvilling[1]. I dag er ekspertisen ved indgrebet væsentlig øget, og dette medfører bedre resultater. Fosterreduktion er i de sidste år blevet både klinisk og etisk accepteret som en terapeutisk mulighed for at minimere komplikationerne ved flerfoldsgraviditeter[2]. Fra 1989 til 2002 er den amerikanske forekomst af tvillingegraviditeter øget med 39% og trillingegraviditeter med op mod 200%[3]. Tal fra USA viser, at flere end 70% af alle tvillinger og 99% af trillinger og firlinger er opstået ved brug af fertilitetsbehandling.[3] Fosterreduktion er ikke udelukkende knyttet til kunstig befrugtning, idet flerfoldsgraviditet også ses efter naturlig befrugtning i en ustimuleret cyklus. Dog er baggrunden for fosterreduktion ofte en aggressiv fertilitetsbehandling, og undersøgelser af fosterreduktion sætter derfor samtidig fokus på udviklingen indenfor denne behandling. I Danmark udføres årligt omkring fosterreduktioner 1 [2]. Baggrund for opgaven Det sidste årti er der kommet mere debat omkring og fokus på fosterreduktion. De fleste har accepteret brugen af fosterreduktion ved firlinger eller flere, da risikoen for graviditetskomplikationer betydelig nedsættes. Den væsentlige debat omhandler fosterreduktion af trillinger. Baggrunden for dette studie er at lave en undersøgelse af kvaliteten af de fosterreduktioner, der er foretaget på Skejby Sygehus fra Studiet ser nærmere på præterm fødsel, gestationslængde, foetus mortuus, fødselsvægt og Apgar-score efter fosterreduktion samt sammenligner resultaterne med internationale studier. Ud fra resultater og sammenligning vurderes det, om der er belæg for de lægefaglige anbefalinger af fosterreduktion til de flerfoldsgravide. 1 Antal indberettet til Sundhedsstyrelsen. 3

4 Generelt om flerfoldsgraviditeter: Graviditets- og fødselskomplikationer forekommer hyppigere, jo flere fostre der er. Øget hyppighed af præterm fødsel, lav fødselsvægt, væksthæmning og malformationer er medvirkende årsager til en øget perinatal mortalitet og morbiditet. Der er desuden en øget risiko for abort og dødfødsel[4]. Fosterhinder i flerfoldsgraviditeter er afhængig af antallet af zygoter og blastocyster, og er desuden afhængig af delingen af den indre cellemasse før eller efter implantationen[5]. Tvillinger Tvillinger kan være mono- eller dizygote. Ved monozygote tvillinger kan delingen af zygoten ske på forskellige tidspunkter. Delingen kan ske i morulastadiet, hvor den tidligste deling opstår i tocellestadiet. Blastocysterne implanterer sig separat, og hvert embryon har sin egen placenta og chorion[6]. Dog kan placentae i løbet af graviditeten helt eller delvist vokse sammen. Det drejer sig om dichoriske, diamniotiske tvillinger. I blastocyststadiet er der dannet en chorion over hele embryonets overflade, og sker delingerne efter dette tidspunkt, får tvillingerne fælles chorion og placenta, og vil da være monochoriske tvillinger. Sker delingen før amnion endnu ikke er dannet, vil hver af tvillingerne danne sin egen amnion, og de vil da være monochoriske, diamniotiske. I sjældne tilfælde hvor delingen først sker efter at amnion er dannet, drejer det sig om monochoriske, monoamniotiske tvillinger [7,8]. Det årlige antal tvillingegraviditeter udgør ca. 2,3% af alle graviditeter, sv.t. ca tvillingegraviditeter pr. år i Danmark 2 [9]. Ca. 60% er dichoriske og 40% er monochoriske, og af disse er ca. 3% monoamniotiske. Risikoen for perinatal mortalitet og morbiditet hos monochoriske tvillinger er forbundet med en markant øget risiko i forhold til dichoriske tvillinger. Risikoen for tvilling-til-tvilling-transfusionssyndrom (TTTS) er hos monochoriske ca %, og der er en øget risiko for væksthæmning af den ene eller begge tvillinger[10]. Trillinger Trillinger kan være mono-, di-, eller trizygote. De samme faktorer med antal zygoter, tidlig deling i morulastadiet eller/og i blastocyststadiet, er afgørende for udviklingen af fosterhinder hos trillinger. Trizygote trillinger er trichoriske, mens dizygote trillinger enten er di- eller trichoriske. Monozygote trillinger er tri-, di- eller monochoriske[8]. Trillingegraviditeter (og graviditeter med flere end 3 fostre) opstår sjældent spontant. Nogle opgiver en hyppighed af spontant opståede trillingegraviditeter på pr fødsler, svarende til trillingegraviditeter per år i Danmark[9]. Hyppigheden af trillinger og andre flerfoldsgraviditeter øges dramatisk ved brug af fertilitetsbehandling, og antallet angives her at være op til ca. 5-6 pr fødsler, svarende til cirka 290 trillingegraviditeter pr. år i Danmark. 2 Sundhedsstyrelsen: 1396 tvillingefødsler i DK i

5 Ifølge Sundhedsstyrelsens opgørelse var der 33 trillingefødsler og 1 firlingefødsel i Anvendelse af fosterreduktion kan være en forklaring til det mindre antal[9]. Bestemmelse af chorionforhold Inden fosterreduktionen finder sted, er det vigtigt at afgøre choriositeten, da det kan være afgørende for indikationen vedrørende reduktion fra 3 til 2 eller fra 3 til 1. Ved dichoriske trillinger anbefales fosterreduktion af de to monozygote, monochoriske tvillinger. Forskelligt køn, adskilte placentae, Lamda-tegn og tykt septum afslører dichoriositet[7]. Ved hjælp af ultralyd kan man ofte bestemme choriositeten og amniositeten. Hvis man kun kan se én placenta, leder man efter et septum. Tidligt i første trimester ses som regel let forskel på et tyndt, 2-laget (bestående af 2 lag amnionhinder), og et tykt, 4-laget (2 amnionhinder og 2 chorionhinder) septum. Det 2-lagede septum ved de monochoriske tvillinger fæstner sig altid som et T til placenta i modsætning til den kileformede tilhæftning (Lamda-tegn) ved det 4- væggede septum hos de dichoriske tvillinger[7]. Metode og materiale Litteraturgennemgang: Der søgtes efter information om fosterreduktion på På søgtes efter videnskabelige artikler med søgeordene fetal reduction, multifetal pregnancies, triplets, twins, multiple births, preterm delivery, perinatal mortality, low birthweight, Apgar-score, small-for-gestational age, samt over kombinationer af disse ord. Til litteraturgennemgangen udvalgtes de nyeste artikler samt artikler, der vurderedes at have største statistisk styrke, således at man med rimeligt kunne sammenligne dem med observationsstudiet fra Skejby Sygehus. Observationsstudie Skejby Sygehus, : De samlede inklusionskriterier for kohorten i observationsstudiet var danske kvinder, som fik foretaget fosterreduktion på Skejby Sygehus i perioden 5. juni 2000 til 15. juni 2007, og som samtidig havde termin og fødte indenfor denne periode. Der blev på Skejby Sygehus udført 78 fosterreduktioner mellem 5. juni 2000 og 15. juni Ud af de 78 kvinder blev 8 kvinder ekskluderet. Én kvinde var fra udlandet, og hendes journal var derfor ikke tilgængelig. Seks kvinder havde først termin efter afslutningen af dette studie. Yderligere én kvinde blev ekskluderet, da hun gik over termin den 15. juni og derfor på nuværende tidspunkt stadig ikke har født. Hun blev fredag den 15. juni 2007 ringet op af vejleder og professor Niels Uldbjerg og kunne fortælle, at graviditeten foreløbigt var gået som 5

6 planlagt. Hun burde derfor ikke give bias i undersøgelsen. Den endelige kohorte indeholdt 70 gravide kvinder. Fosterreduktionsjournalerne på Skejby Sygehus blev gennemgået med hensyn til moderens alder ved reduktionen, konceptionsmåde, reduktionsomfang, dato for reduktion, gestationslængde ved reduktionstidspunktet, alvorlige komplikationer i forbindelse med indgrebet, abort, foetus mortuus og gestationsalder ved fødslen. Fødselsjournalerne på de børn, som blev født på Skejby Sygehus, blev ligeledes gennemgået med hensyn til fødselsvægt, gestationsuge ved fødsel, Apgar-scores, ph og standard base excess (SBE). Børn, som blev indlagt på neonatalafdelingen på Skejby Sygehus efter fødslen, havde desuden en børnejournal, som gav oplysninger om perinatal morbididtet. Oplysningerne på de resterende børn, som ikke blev født på Skejby Sygehus, fik vi fra Sundhedsstyrelsen. Til trods for Sundhedsstyrelsen hjælp til projektet, var information om ph, SBE og pædiatriske indlæggelser desværre ikke tilgængelig for alle børnene, hvorfor disse to parametre desværre måtte ekskluderes. Der blev ført statistik på alle parametrene Resultater Litteraturgennemgang I det følgende vil der blive set på resultaterne af et udpluk af de nyeste studier omhandlende flerfoldsgraviditeter og fosterreduktioner. Lovgivning vedrørende fosterreduktion i Danmark Dansk lovgivning tillader abort indtil udgangen af 12. uge ifølge loven om betingelser for svangerskabsafbrydelse[11]. Tidligere fandtes der ikke en egentlig lovgivning vedrørende fosterreduktion, men da fosterreduktion blev anvendt som et begrænset abortindgreb, blev det anmeldt og registreret som almindelig abort. I løbet af 1990 erne blev den politiske interesse for indgrebet større, og man følte, at det var nødvendigt med en egentlig lov vedrørende fosterreduktion, da der opstod usikkerhed om, hvorvidt indgrebet var omfattet af abortloven[12]. I 1994 og 1997 kom Sundhedsstyrelsen med en vejledning til lægerne om indgrebets udførelse, og det blev ligeledes i 1997 pålagt lægerne at indberette indgrebet på en særskilt blanket til Sundhedsstyrelsen[2]. Indberetningspligten er omtalt i loven om indberetning af svangerskabsreduktion, hvor der bl.a. gøres opmærksom på, at lægen skal underrette Sundhedsstyrelsen skriftligt indenfor en måned efter, at reduktionen har fundet sted. Lægen skal oplyse om kvindes fødselsår, svangerskabsuge, indikation for indgrebet, evt. reproduktionsfremmende behandling, dato for indgrebet og reduktionsgrad. Lægen skal 6

7 desuden årligt i januar måned underrette Sundhedsstyrelsen om samlede antal indgreb det forløbne år[12]. Den første egentlige lov omhandlende fosterreduktion kom i 2002[13], hvor man ændrede den tidligere lovtitel Lov om svangerskabsafbrydelse til Lov om svangerskabsafbrydelse og fosterreduktion. Samtidig blev der lavet et særskilt afsnit i loven omhandlende betingelser for fosterreduktion[14]. Loven er siden 2002 blevet revideret et par gange. Den nuværende lov er fra juni 2005; En kvinde, der er gravid med flere fostre, kan uden særlig tilladelse få reduceret antallet af fostre, hvis indgrebet kan foretages inden udløbet af 12. svangerskabsuge og væsentligt formindsker en risiko for, at kvinden spontant vil abortere alle fostre, at et eller flere fostre som følge af for tidlig fødsel ikke vil være levedygtige eller vil få en alvorlig legemlig eller sjælelig lidelse, at der vil opstå fare for kvindens liv, eller at kvindens legemlige eller sjælelige helbred vil blive væsentligt forringet. (Sundhedsloven , Afsnit VII, Svangerskabsafbrydelse og fosterreduktion kap )[15] Det er gynækologer/obstetrikere, der vurderer, om der er forbundet øget risici med flerfoldsgraviditeten hos den enkelte kvinde. Der er altid en øget risiko for abort og præterm fødsel ved graviditeter med mere end to fostre. I sådanne tilfælde vil der således være en lovlig indikation for fosterreduktion, da proceduren nedsætter risici forbundet med flerfoldsgaviditeter med mere end to fostre. Med mindre der foreligger særlige omstændigheder, vil det kun være lovligt at reducere til to og ikke et foster, da det ikke er bevist, at reduktion til ét foster nedsætter risici yderligere[16]. Stk. 2. Er 12. svangerskabsuge udløbet, kan en kvinde i de i stk. 1 nævnte tilfælde få tilladelse til fosterreduktion, hvis der foreligger særlige omstændigheder. (Sundhedsloven , Afsnit VII, Svangerskabsafbrydelse og fosterreduktion kap )[15] De særlige omstændigheder, der omtales ovenfor, er f.eks., hvis man senere end 12. uge konstaterer flerfoldsgraviditet, eller hvis kvindens helbred er dårligere end først antaget, så gennemførelsen af graviditeten indebærer stor helbredsmæssig risiko[17]. Stk. 3. Uden for de i stk. 1 nævnte tilfælde kan en kvinde få tilladelse til at få reduceret antallet af fostre, hvis der er risiko for, at fosteret på grund af arvelige anlæg eller beskadigelse eller sygdom i fostertilstanden vil få en alvorlig legemlig eller sjælelig lidelse. Stk. 4. Må fosteret i de i stk. 2 og 3 nævnte tilfælde antages at være levedygtigt, kan tilladelse til fosterreduktion kun gives, hvis de i stk. 3 nævnte omstændigheder med afgørende vægt taler for det. (Sundhedsloven , Afsnit VII, Svangerskabsafbrydelse og fosterreduktion kap )[15] Der er for hver landsregion oprettet et eller flere Samråd, som består af en person med juridisk eller social uddannelse og to læger, hvoraf den ene læge skal være gynækolog og den anden psykiater. Deres arbejde er at afgøre sager efter 95, stk. 2 og 3. Samrådets afgørelse kan indbringes for et Ankenævn. Ankenævnet består af en dommer og en række andre medlemmer, 7

8 som er speciallæger indenfor gynækologi og psykiatri. Der gives kun tilladelse til fosterreduktion, hvis Samråd eller Ankenævn er enige[18]. Selv om 12. svangerskabsuge er udløbet, kan en kvinde uden tilladelse få reduceret antallet af fostre, hvis indgrebet er nødvendigt for at afværge fare for hendes liv eller for en alvorlig forringelse af hendes legemlige eller sjælelige helbred og denne fare udelukkende eller ganske overvejende er lægefagligt begrundet. (Sundhedsloven , Afsnit VII, Svangerskabsafbrydelse og fosterreduktion kap )[19] Det er altså ikke muligt at gennemføre en fosterreduktion af bekvemmelighedsårsager. Ifølge ovenstående bekendtgørelse er det ikke lovligt at gennemføre en fosterreduktion, blot fordi man ønsker sig ét barn og ikke to på én gang. På samme måde er det heller ikke lovligt at reducere efter hvilket køn, fostrene har. Det grundlæggende ved brug af fosterreduktion er, at det skal mindske en risiko for komplikationer hos fostrene eller hos kvinden[20]. Den tekniske procedure I litteraturen er der omtalt tre forskellige teknikker til fosterreduktion; transabdominal-, transcervikal- og transvaginalteknik. De fleste læger benytter transabdominal injektion. I størstedelen af de nyeste artikler er denne teknik ligeledes benyttet (se tabel 1), og det er også denne teknik som Sundhedsstyrelsens beskriver[20]. Tabel 1 Oversigt over metoder og gestationsuge for indgrebet Forfatter Årstal Metode Gestationsuge Leondires et. al. [21] 2000 Transabdominal uger Boulot et. al. [22] 2000 Trancervikal 8-11 uger Transabdominal 8-13,5 uger Geva et. al. [23] 2000 Transabdominal Gruppe 1: uger Gruppe 2: uger Ibérico et. al. [24] 2000 Transvaginal 6-8 uger Lipitz et. al. [25] 2001 Transabdominal Papageorghiou et. al. [26] 2002 Transabdominal uger Antsaklis et. al. [27] 2004 Transabdominal 8-14 uger Gruppe A: uger Gruppe B: uger Antsaklis et. al. [28] 2004 Transabdominal Gruppe 1: 8-14 uger Gruppe 2: uger Cheang et. al. [29] 2006 Transabdominal uger Papageorghiou et. al. [30] 2006 Transabdominal uger Indgrebet foregår ambulant og oftest kun i lokalbedøvelse. Der stikkes ultralydsvejledt en kanyle transabdominalt ind i fostersækken, og der injiceres en høj koncentration af kaliumklorid direkte ind i fostrets hjerte, som fremkalder asystoli. Yderst sjældent overlever fostret indgrebet. Fostret vil i sådanne tilfælde være voldsomt skadet. Lægen gentager proceduren dagen efter på 8

9 samme foster, indtil der er indfundet asystoli[20]. Oftest vil lægen vælge at reducere det foster, som der er lettest adgang til. Det vil i de fleste tilfælde være det foster, der ligger tættest på moderens maveskind. Hvis man har mistanke om, af et af fostrene har kromosomfejl eller anden skade, vil man vælge dette foster[20] I tilfælde af, at to fostre deler moderkage, er det ikke muligt at reducere ét af dem. Dette dilemma ses hos dichoriske trillinger, hvor man enten vælger at reducere de to fostre, som deler moderkage, eller vælger at beholde dem, trods den føromtalte forholdsvis store risiko for transfusionssyndrom ved monochoriske tvillinger[20]. I tidligere tider blev den transcervikale metode mellem 8. og 9. uge. Under lokal eller generel anæstesi førte man ultralydsvejledt en kanyle ind gennem en mekanisk dilateret cervix, hvorefter man aspirerede fostervæv. Metoden benyttes ikke længere pga. mange komplikationer i form af blødning, infektion og abort[22,24]. Fosterreduktion kan allerede foretages i 7. uge via transvaginal aspiration eller injektion af NaCl eller KCl ind i fostrets thorax[21,24]. Ibérico et. al. beskriver i en artikel fra 2000 en modificeret transvaginal teknik uden aspiration eller injektion. Proceduren foregår i generel anæstesi i 7. til 11. uge. Man reducerer enten det mindste af fostrene eller det, som befinder sig tættest ved fundus uteri. Ultralydsvejledt indføres en nål vaginalt. Herefter føres nålen intrakardielt i fostret og flyttes ikke før, der er asystoli. Den gennemsnitlige tid, inden der opstår asystoli, er 2,1 ± 0,5 minutter pr. foster hos gravide i 6. til 9. uge og længere tid, hvis proceduren bliver foretaget senere i graviditeten, idet der er flere tekniske problemer med større fostre. Ved denne modificerede teknik opnås således asystoli ved mekanisk påvirkning af fostrets hjerte. Fordelen denne transvaginale teknik er, at man undgår at injicere KCl svarende til fostervandet hos de resterende fostre. En handling som kan resultere i total abort. Forfatterne af artiklen mener ligeledes, at deres teknik nedsætter risikoen for infektion, blødning og abort. Artiklen er fra 2000 og sammenligner sine resultater med artikler helt tilbage fra Ved en sådan sammenligning ses en signifikant lavere abortrate ved fosterreduktioner udført med den modificerede transvaginale teknik (7,3%) versus andre teknikker fra (5,3% - 40,0%). Der konkluderes, at den modificerede transvaginale teknik udført mellem 8. og 9. uge er et godt alternativ til den transabdominale fosterreduktionsteknik[24], men konklusionen er tvivlsom, idet der sammenlignes med artikler fra slutningen af 1980 erne. Man kan ikke ud fra denne artikel konkludere, at den modificerede transvaginale teknik har bedre eller lige så gode resultater som den transabdominale teknik. Man skal her have in mente, at den transabdominale fosterreduktionsteknik må have undergået en rivende udvikling de seneste år, i takt med at lægerne er blevet dygtigere og har fået mere erfaring. Et par artikler har undersøgt, på hvilket tidspunkt i graviditeten det er bedst at foretage fosterreduktionen. Geva et al. (2000) sammenligner anden trimester reduktion (gruppe 1: 38 patienter som fik foretaget reduktion i uger) med første trimester reduktion (gruppe 2: 70 9

10 patienter som fik foretaget reduktion i uger). De finder ikke nogen signifikant forskel mellem de to grupper med hensyn til fosterdød, fødselsvægt, præmatur fødsel og abort, men konkluderer, at anden trimester reduktion er en fordel, fordi deres undersøgelsesresultater viser, at proceduren er mindst lige så sikker at udføre i anden trimester som i første trimester. De ser samtidig en fordel i, at man har mulighed for prænatal screening for strukturelle og kromosomale anomalier inden fosterreduktionen og derved selektivt at kunne reducere det foster, som der er noget galt med[23]. Der er forholdsvis stor forskel i størrelsen på de to grupper, som sammenlignes, og kohorterne er små. Hvis kohorterne havde bestået af flere kvinder og samtidigt var lige store, ville sandsynligheden alt andet lige være bedre for at få et signifikant resultat. En anden artikel fra 2001 af Lipitz et. al. sammenligner ligesom ovenstående artikel fosterreduktion i første trimester (gruppe A; 46 gravide som fik foretaget fosterreduktion i uger) og tidligt i anden trimester (gruppe B; 49 gravide som fik foretaget fosterreduktion i uger forudgået af en kombineret transvaginal og transabdominal ultralydsscanning for at opdage eventuelle fosteranomalier). I gruppe B fandt man ved scanning i ni af tilfældene fosteranomalier, som førte til selektiv reduktion af det afficerede foster. Der blev ellers ikke fundet nogen signifikant forskel mellem gruppe A og gruppe B med hensyn til abort, dødfødsel, fødselsvægt, eller præterm fødsel. Artiklen konkluderer ligeledes, at det kan være en fordel at vente med at udføre fosterreduktionen til gestationsuge, da man på dette tidspunkt er i stand til at foretage en mere detaljeret scanning og derved opdage eventuelle anomalier. Men skal, som ved det før omtalte studie, igen tænke på, at det er svært at konkludere noget endegyldigt på en undersøgelse, hvor kohorten ikke er større[25]. Sen reduktion udføres ofte på grund af mistanke om fosteranomalier, som først opdages efter 12. uge. En fordel ved at udføre fosterreduktionen sent er, at jo længere man venter, jo større er sandsynligheden for, at en spontan reduktion når at finde sted. På den måde undgår forældrene at skulle tage stilling til fosterreduktion. Andre mener, at det er en fordel at få foretaget reduktion så tidligt i graviditeten som muligt for at undgå, at forældrene knytter sig for meget til barnet[25]. I de fleste tilfælde vil man foretage fosterreduktionen mellem 11. og 13. uge i graviditeten og på dette tidspunkt benytte den transabdominale teknik (se tabel 1), men det kan være en fordel at udsætte reduktionen, så man har bedre mulighed for screening. Indikationer for fosterreduktion I det foregående blev der set på juridiske retningslinier for brug af fosterreduktion, idet der i Danmark findes meget klare love for, hvornår fosterreduktion kan tilbydes som behandling. Det betyder, at behandlingen i Danmark ikke kan tilbydes indenfor ligeså brede rammer, som eksempelvis i USA, hvor lovgivningen er anderledes. 10

11 Grundlæggende udføres fosterreduktion i Danmark, når der er en medicinsk indikation for det. I praksis betyder det, at indgrebet skal afværge eller mindske en risiko for fostrenes eller moderens helbred[2]. I det følgende vil der blive set nærmere på disse indikationer. Triplex eller flerlinger (> 3 fostre) I Danmark er den hyppigste indikation for fosterreduktion flerfold graviditet med mere end to fostre, allerhyppigst trillingegraviditet, men af og til reduceres graviditeter med 4 eller flere fostre. Som tidligere nævnt har de store fremskridt indenfor assisteret reproduktionsteknologi givet barnløse større muligheder for at blive forældre. Tal fra Dansk Fertilitetsselskabs årsrapport 2004 viser, at behandling for barnløshed i 2003 førte til fødsel af levendefødte børn svarende til 6,1% af fødselsårgangen[31]. Da man ved fertilitetsbehandling ofte stimulerer kvindens ægstokke til modning af flere follikler og dermed løsning af flere æg, eller som ved IVF, lægger mere end ét befrugtet æg tilbage i livmoderen, fører disse behandlinger ofte til flerfoldsgraviditeter. Man kan frit reducere flerfoldsgraviditeterne, sålænge indgrebet foretages før udgangen af uge 11, og man kun reducerer til tvillinger ellers søges om tilladelse fra Samrådet[32]. Når det forholder sig sådan, at man frit må reducere fra 3 (eller flere) til 2 fostre, er det fordi, der er klar evidens for, at børn fra flerfoldsfødsler har en betydelig højere perinatal mortalitet og morbiditet sammenlignet med singletons[33,34]. Denne øgede risiko hænger i det væsentligste sammen med flerfoldsgraviditeters tendens til at ende i præterm fødsel[35]. Fosterskade eller føtal indikation En alvorlig arvelig lidelse eller en fosterskade som følge af beskadigelse kan også være indikation for fosterreduktion[32]. Det vil oftest dreje sig om Downs syndrom (mongolisme), Turner-syndrom, udposning af hjerne, manglende kranium, andre misdannelser eller væksthæmning af fostret[2]. En meget tyk nakkefold (sædvanligvis > 6 mm), men normal karyotype kan også være indikation for reduktion. I de fleste tilfælde vil reduktionen være fra 2 fostre til 1, men ved dichoriske trillinger vælger man gerne at fjerne de monochoriske tvillinger og skåne den sidste trilling, da risikoen for at udvikle TTTS (og dermed fosterskade) er høj[10] reduktionen bliver da fra 3 fostre til ét. Under alle omstændigheder skal der ved disse indgreb søges om Samrådets tilladelse, også selvom reduktionen foretages før uge [32]. Der kan også være situationer med andre grunde til at reducere 3 fostre til ét. Hvis to af tre fostre konstateres med arvelig lidelse, er denne grund indlysende, men der kan også ses tilfælde, hvor antallet af fostre (eksempelvis blot tilstedeværelsen af to fostre) giver risiko for begge fostres helbred. Eksempler herpå er uterusanomalier hos moderen, som giver anledning til yderligere pladsmangel, eller at moderen tidligere har født svært prætermt. Her vil tilstedeværelsen af tvillinger skønnes som en risiko for den samlede graviditet og bør derfor reduceres til singletongraviditet, hvis muligt[32]. 11

12 Maternel indikation Ifølge førnævnte bekendtgørelse af lov om svangerskabsafbrydelse og fosterreduktioner, kapitel 26, paragraf 96, er der indikation for fosterreduktion, såfremt kvindens liv er i fare, eller at der er risiko for at hendes legemlige eller sjælelige helbred alvorligt forringes uanset hvor langt i gestationen, hun er fremme[19]. Man behøver ikke Samrådets tilladelse. Vurderingen af farens omfang og beslutningen om reduktionen er da udelukkende lægefagligt begrundet. Det kan eksempelvis dreje sig om endokrinologiske lidelser eller alvorlig hjertesygdom (herunder medført hjertefejl) hos moderen, som derfor ikke tåler den fysiologiske belastning, det er at bære tvillinger[16]. I Danmark er praktiske og sociale grunde ikke en indikation for fosterreduktion, selvom der givetvis er situationer, hvor man sagtens ville kunne klare ét barn, men ikke to. Her er eneste udvej for forældrene at afbryde hele svangerskabet, selvom de måske gerne ville have haft et barn til. Risici ved fosterreduktion Gestationslængde og præterm fødsel I Danmark defineres præterm fødsel som fødsel af barnet/børnene før 37 fulde ugers gestation. Langt de fleste flerfoldsgraviditeter bæres dog ikke til den for singletons normale termin på 39 fuldgåede uger, og størsteparten af flerlinger fødes således prætermt ifølge ovennævnte definition. Gestationslængden mindskes, jo flere fostre der bæres, og er gennemsnitlig 35 uger hos tvillinger, 33 uger hos trillinger og 26 uger hos firlinger[36]. Ved fosterreduktionen udnytter man dette forhold, idet gestationslængden burde blive længere jo færre fostre, der bæres i livmoderen. Gestationslængden er netop ét af de outcomes, som ofte søges belyst i fosterreduktionsundersøgelser, se tabel 2. Leondires et al. (2000)[21] kiggede nærmere på 255 trichoriske trillingegraviditeter, hvoraf 185 blev reduceret til tvillinger. De fandt, at reducerede tvillingers middelgestationslængde 3 var 35,3 uger og ikke-reducerede trillingers kun 33,4 uger, og at forskellen var statistisk signifikant med en p-værdi < 0,01. Til trods for dette, konkluderer studiet, at der ikke er nogle klare fordele ved at reducere. I deres resultatgennemgang lægger forfatterne vægt på, at der ikke er nogen signifikant forskel på middelgestationslængderne, når man medtager de graviditeter, som ikke nåede 24 fulde uger (dermed længere end abortgrænsen). Man bør dog tænke på, at kvinder, som har aborteret, vil bidrage med en væsentlig kortere gestationslængde, og det giver et forvrænget billede af middelgestationslængden, hvis abortraten ikke er ens i de to grupper. 3 For graviditeter, som varede længere end 24 gestationsuger. 12

13 Dette forhold er der taget højde for i et nyligt studie af Papageorghiou et al. (2006)[30]. De undersøgte 365 trichoriske trillingegraviditeter, som fik tilbud om reduktion til tvillinger. Ethundredefirs kvinder valgte reduktion, og deres gennemsnitlige gestationslængde blev sammenlignet med gruppen, som valgte reduktionen fra. Man fandt, at den gennemsnitlige gestationslængde 4 hos reducerede tvillinger var 36,1 uger, mens den for ikke-reducerede trillinger var 33,8 uger. Forskellen var statistisk signifikant med en p-værdi mindre end 0,0001. Tabel 2 Oversigt over to nyere studiers middelgestationslængde Forfatter Middelgestations-længde (i uger) Reduceret Ikke-reduceret Signifikans Leondires et al., 2000^ [21] 33,2 ± 1,03 32,0 ± 0,58 Ikke signifikant, P=0,27 Papageorghiou et al., 2006* 36,1 (25,1-41,9) 33,8 (24,0-38,0) Signifikant, P<0,0001 [30] ^Medtaget er alle graviditeters længde, også dem som afsluttedes før uge 24 (aborter). *Medtaget er kun de graviditeter > uge 24. I andre studier har man endog undersøgt den gennemsnitlige gestationslængde ved graviditeter reduceret fra flerlinger til enkeltgraviditet, og alle fandt de, at man kunne forlænge gestationsperioden (til gennemsnitligt 38 uger) ved at reducere yderligere[37,38]. Der er enighed om, at præmaturitet er den vigtigste faktor for perinatal morbiditet og mortalitet (fraset misdannelser)[34,39]. En Sandbjerg-arbejdsgruppe under Dansk Selskab for Obstetrik og Gynækologi udarbejdede i 2000 nedenstående oversigt (se tabel 3) på baggrund af en sammenfatning af litteratur vedrørende præmaturitet og prognose: Tabel 3 Tommelfingerregel for prognose ved præmaturitet[39] hos børn uden misdannelser, chorioamnionitis eller andre belastende forhold Gestationsalder Overlevelse 40% 50% 60% 70% 80% 90% >97% Raske blandt overlevende 40% 50% 60% 70% 80% 90% >97% Celeston & surfactant prognose 1-2 uger bedre end gestationsalder < 85% af medianvægt prognose 1 uge dårligere end gestationsalder < 75% af medianvægt prognose 2 uger dårligere end gestationsalder Som det ses af tabellen falder mortaliteten med stigende gestationsalder. Således er der relativt gode chancer for overlevelse, når man når længere end til udgangen af uge 32 (mere end 97% overlever). Bemærk dog, at prognosen bliver ringere, hvis fødselsvægten er lavere end normalværdien for den pågældende gestationsalder. Dette vil ofte være tilfældet for flerfoldsbørn, specielt trillingerne[34]. 4 For graviditeter, som varede længere end 24 gestationsuger 13

14 I det følgende vil vi se nærmere på den nyere litteraturs resultater for præterm fødsel i forbindelse med flerfoldsgraviditeter og reduktion af disse. Ikke alle studier anvender samme definition for præterm, svært præterm, samt ekstremt præterm fødsel, se tabel 4. Fra tabel 3 fremgik det imidlertid, at udgangen af uge 32 er klinisk vigtig på grund af den store overlevelsesrate. Tabel 4 Litteraturoversigt: Præterm fødsel hos gravide reduceret fra flerfold til 2 fostre Forfatter Præterm fødsel før uge 37 Svær prætermt før uge 32 Ekstremt prætermt før uge 26 Reduced Non-reduced Reduced Non-reduced Reduced Non-reduced Antsaklis et al., 2004[27] før/i uge 35: 69/170 (40,59%) før/i uge 35: 57/68 (83,82%) (P<0,0001) før/i uge 32: 19/170 (11,18%) før/i uge 32: 25/68 (36,76%) (P<0,0001) før/i uge 28: 11/185 (5,95%) før/i uge 28: 7/70 (10%) Papageorghiou et al., 2002^[26] eft./i uge 32: 110/132 (82,7%) eft./i uge 32: 93/125 (74,4%) ml. u : 12/133 (9%) ml. u : 28/125 (22,4%) - - Papageorghiou et al., 2006 deres eget observationsstudie*[30] - - ml. u : 16/180 (9,7%) ml. u : 42/185 (23,9%) (P<0,001) - - Papageorghiou et al., 2006 deres litteraturgennemgang* [30] - - ml. u : 46/443 (10,4%) ml. u : 105/393 (26,7%) (P<0,0001) - - Kadhel et al., 1998[33] 10/17 (58,8%) 22/24 (91,7%) (signifikant, men p-værdi ikke oplyst) 1/17 (5,8%) 0 0 1/17 (5,8%) ^Nævneren er det samlede antal graviditeter. *Nævneren er antallet af graviditeter > 24 uger. I artiklen af Antsaklis et al. (2004)[27] interesserede forfatterne sig for den svære præterme fødsel hos dem netop defineret som fødsel inden udgangen af uge 32. De undersøgte og sammenlignede reducerede tvillinger med trichoriske trillinger og fik interessante, statistisk signifikante resultater. 36,8% af trillingerne blev født før eller i uge 32, mens kun 11,2% af de reducerede tvillinger blev født tilsvarende for tidligt (p-værdi < 0,0001). Og tendensen viste sig ligeledes at være den samme blandt de præterme fødsler, hos Antsaklis et al. defineret som fødsel før eller i uge 35. Her blev 57/68 (83,8%) af trillingerne født prætermt mod kun 69/170 (40,6%) af de reducerede tvillinger (p-værdi < 0,0001). Deres resultater viste således, at fosterreduktion var en effektiv metode til at reducere risikoen for præterm fødsel. I artiklen af Papageorghiou et al. i 2002[26] fandt forfatterne lignende resultater; de inddelte efter fødsel før uge 32 (dvs. i uge 24-31) eller efter/i uge 32 og fandt, at 110/133 (82,7%) 5 fødte efter uge 32 i den reducerede gruppe, mod 93/125 (74,4%) 5 i den ikke-reducerede 5 Ud af det samlede antal graviditeter. 14

15 trillingegruppe; der var altså en større andel af de reducerede, som blev båret længere end til den klinisk vigtige grænse på 32 uger. Ligeledes fandt forfatterne, at andelen af svært præmature børn født før uge 32 var signifikant mindre i den reducerede gruppe (12/133 eller 9% 5 ) sammenlignet med trillingegruppen (28/125 eller 22,4% 5 ). Forfatterne kunne konkludere, at fosterreduktion faktisk forlængede gestationen og nedsatte risikoen for at føde prætermt. Samme forfattere så igen på præterm fødsel i en artikel udgivet i 2006[30]. Artiklen består bl.a. af forfatternes eget observationsstudie, og her valgte man kun at kigge på børn født i uge og der på sammenligne reducerede tvillinger med ikke-reducerede trillinger. De fandt, at forskellen mellem andelene af svært præterme fødsler i de to grupper var signifikant (p-værdi < 0,001) med 42/185 (23,9%) 6 i trillingegruppen, men kun 16/180 (9,7%) 6 blandt de reducerede tvillinger. Sammenlagt med resultaterne fra et systematisk rewiev af tidligere tiders undersøgelser af præterm fødsel, konkluderer forfatterne, at fosterreduktion vil reducere risikoen for præterm fødsel, samt at der skal 7 (95% CI = 5-9) fosterreduktioner til, før man undgår én svært præterm fødsel. Et studie af Kadhel et al. (1998)[33] mener dog, at de obstetriske og pædiatriske fordele ved fosterreduktion er tvivlsomme. Deres undersøgelse viste statistisk ikke-signifikante forskelle mellem trillinger og reducerede tvillinger mht. svær præterm fødsel før uge 32. Artiklen argumenterer for, at så længe størstedelen af børnene fødes efter uge 32, betyder præmaturitet ikke så meget for risikoen for perinatal mortalitet og morbiditet, fordi lægevidenskaben de seneste år har gjort store fremskridt inden for behandlingen af præmaturitet. Forfatterne konkluderer derfor, at man bør overveje at gennemføre trillingegraviditeter, hvis man har kompentente pædiatere og et neonatalt intensiv-afsnit til rådighed for de præmature trillinger. Desværre lider studiets validitet under, at antallet af undersøgte graviditeter er betydeligt mindre end de ovennævnte kun i alt 41 trillingegraviditeter blev fulgt. De få observationer i hver gruppe giver studiet en stor usikkerhed, hvilket har betydet, at en del af deres resultater reelt ikke er sammenlignelige. Ikke desto mindre er det vigtigt at diskutere om præmaturitet før uge 32 stadig udgør samme trussel for perinatal mortalitet og morbiditet som tidligere tider. Argumentet bør haves in mente, når man kigger på resultater for middelgestationslængde og præterm fødsel. Abort Det er kendt, at flerfoldsgraviditet med tre eller flere fostre er forbundet med øget risiko for abort. En række nyere studier har undersøgt, om denne risiko eventuelt kan mindskes ved fosterreduktion, se tabel 5. 6 Her er nævneren kun de graviditeter, som varede ud over de 24 uger, hvilket jo i teorien kan komme til at betyde meget, hvis den ene gruppe har en væsentlig større abortrate end den anden. 15

16 Papageorghiou et. al. lavede i 2006 et studie, som blandt andet undersøgte, om risikoen for abort ved trillingegraviditeter blev mindsket ved fosterreduktion. De sammenlignede 185 trillingegravide, som ikke ønskede reduktion, med 180 trillingegravide, som takkede ja til tilbuddet om reduktion fra tre til to fostre. Abort blev defineret som afsluttet svangerskab inden uge 24. Resultatet blev, at 8,3% (15/180) af de reducerede kvinder aborterede, mens kun 4,9% (9/185) af kvinderne, som ikke havde fået foretaget fosterreduktion, aborterede. Der er dog ikke nogen signifikant forskel på de to resultater (p-værdi = 0,260). I 70% af tilfældene, hvor de reducerede kvinder aborterede, skete det mere end to uger efter indgrebet, hvilket til dels udelukker, at det er selve det tekniske indgreb, som forårsager abort, men i højere grad kunne skyldes resorptionen af dødt foster- og placentavæv[30]. I 2002 lavede Papageorghiou et. al en anden undersøgelse, som sammenlignede 125 trichoriske, ikke-reducerede trillingegraviditeter med 133 graviditeter reduceret fra tre til to og med 22 graviditeter reduceret fra tre til ét foster. Abort blev også i dette studie defineret som afsluttet svangerskab inden uge 24. Kun 3,2% (4/125) af kvinderne, som ikke fik foretaget reduktion, aborterede, mens 8,3% (11/133) af kvinderne reduceret fra tre til to fostre aborterede og hele 13,6% (3/22) reduceret til ét foster aborterede. Som i føromtalte studie fra 2006, aborterede også i dette studie størstedelen (10 ud af de 12 personer) mere end to uger efter reduktionen, hvilket igen taler for, at det ikke er selve det tekniske indgreb, som medfører abort. Papageorghiou et. al. konkluderer, at risikoen for abort efter reduktion er stigende med antal reducerede fostre. Det vil sige, jo større mængde dødt foster- og placentavæv, der skal resorberes, jo større er risikoen for abort af tilbageværende fostre[26]. En græsk undersøgelse fra 2004 af Antsaklis et. al. har lignede resultater med hensyn til abort før uge 24. Dette studie har ligeledes sammenlignet reducerede og ikke-reducerede trillinger. I den reducerede gruppe aborterede 8,11% (15/185) mens kun 2,86% (2/70) af de ikkereducerede aborterede[27]. Et studie fra 2000 af Leondires et. al. kommer frem til samme resultat, som de føromtalte undersøgelser. Dog er resultaterne ikke helt så signifikante. I gruppen med ikke-reducerede gravide aborterede 9,9% (8/81) inden uge 24 versus 13,0% (6/46) af de gravide, som havde fået foretaget fosterreduktion. Tre af de otte aborter i gruppen af ikke-reducerede gravide var partielle med abort af kun et af fostrene[21]. Tabel 5 Litteraturoversigt: abort-risici ved fosterreduktion Studie Ikke-reducerede Reduceret til 2 fostre Reduceret til ét foster Leondires et. al. (2000) [21] 9,9 % (8/81) 13,0 % (6/46) Papageorghiou et. al. (2002) [26] 3,2 % (4/125) 8,3 % (11/133) 13,6 % (3/22) Antsaklis et. al.(2004) [27] 2,86 % (2/70) 8,11 % (15/185) Papageorghiou et. al. (2006) [30] 4,9 % (9/185) 8,3 % (15/180) Total 4,99 % (23/461) 8,64 % (47/544) 13,6 % (3/22) 16

17 Der uden tvivl samhørighed mellem de fire omtale artikler, også selvom at alle resultaterne ikke er signifikante. Fosterreduktion medfører øget risiko for abort før uge 24. To af artiklerne er ligeledes enige om, at jo flere fostre der bliver reduceret, jo større er sandsynligheden for abort. Foetus mortuus Dødfødsel defineres på forskellige måder i litteraturen. Fosterdød, også kaldet intrauterin død, finder sted efter den 22. graviditetsuge, hvis fostret er dødt, inden fødslen er gået i gang[40]. Perinatal mortalitet er antallet af dødfødte plus antallet af de levende fødte, som dør indenfor den første leveuge. Neonatal mortalitet er et andet begreb, som ofte også bruges i forbindelse med foetus mortuus. Den neonatale periode er de første 28 dage efter fødslen, og neonatal mortalitet er antallet af levende fødte, der dør indenfor denne periode. Foetus mortuus bliver ofte brugt som en samlet betegnelse for intrauterin død, perinatal mortalitet og neonatal mortalitet[39]. En række nyere artikler har undersøgt, om fosterreduktion i forbindelse med flerfoldsgraviditet har en positiv eller negativ indvirkning på risikoen for foetus mortuus. Undersøgelsen af Papageorghiou et. al. fra 2006 sammenlignede en gruppe ikke-reducerede trillingegravide med en gruppe trillingegravide kvinder, som fik foretaget fosterreduktion, se tabel 6. Tabel 6 Oversigt over resultater fra studiet af Papageorghiou et al., 2006 [30] Ikke-reducerede: Reducerede: Antal gravide med trillinger 185 Antal gravide med tvillinger 180 Antal undfanget fostre 185 x 3 = x 2 = 360 Antal levende fødte /555 = 90,6 % /360 = 89,7 % Antal aborter 9 15 Antal aborterede fostre Foetus mortuus (dødfødte/undfanget) 9 x 3 = 27 27/555 = 4,86 % = 25 25/555 = 3,96 % 15 x 2 = 30 30/360 =8,3 % = 7 7/360 = 1,94 % Foetus mortuus (dødfødte/(undfanget - aborterede)) 25/(555 27) = 4,73 % 7/(360 30) = 2,12 % Graviditeter med mindst et overlevende barn /185 = 93,5 % /180 = 91,1 % I den ikke-reducerede gruppe var 25 ud af de 555 fostre dødfødte (3,96%). Dette svarede til at risikoen for dødfødsel på 25 ud af (4,73%), hvis man ikke aborterede. I den reducerede gruppe var tallene for foetus mortuus lavere, men de var ikke signifikant lavere. Syv ud af de fostre = 555 fostre 27 aborterede fostre. 17

18 360 fostre var dødfødte (1,94 %). Ved fosterreduktion var risikoen for dødfødsel, hvis man ikke aborterede, 7 ud af (2,12%)[30]. Samme forfatter lavede tilbage i 2002 et lignende studie, se tabel 7, som blandt andet også undersøgte risikoen for foetus mortuus ved fosterreduktion versus fravalg af reduktion hos gravide med trillinger. Tabel 7 Oversigt over resultater fra Papageorghiou et al., 2002 [26] Antal gravide med trillinger 125 Ikke-reducerede: Reducerede 3 til 2: Antal gravide med tvillinger 133 Antal undfanget fostre 125 x 3 = x 2 = 266 Antal levende fødte /375 = 91,7 % Antal aborter /266 = 90,2 % Antal aborterede fostre 4 x 3 =12 11 x 2 = 22 12/125 = 3,2 % 22/266 = 8,27 % Foetus mortuus = 19 19/375 = 5,07 % = 4 4/266 = 1,50 % Foetus mortuus (dødfødte/(undfanget aborterede)) 19/(375 12) = 5,23 % 4/(266 22) = 1,64 % Graviditeter med mindst et overlevende barn /125 = 95,2 % 121/133 = 91,0 % I undersøgelsen fra 2002 var det ligeledes den ikke-reducerede gruppe, som havde størst risiko for foetus mortuus. I gruppen med de ikke-reducerede kvinder var risikoen for foetus mortuus, hvis de ikke aborterede 5,23%, mens kun 1,64% af de reducerede kvinder, som ikke aborterede, fødte et dødt barn[26]. De to artikler stemmer overens. De kommer begge frem til, at sandsynligheden for foetus mortuus i tilfælde af trillingegraviditet er lidt større, hvis man ikke foretager fosterreduktion på det ene af de tre fostre. Forskellen på den ikke-reducerede og den reducerede gruppe i de to studier er på ingen måde signifikant. Man kan derfor ikke med sikkerhed ud fra de omtalte undersøgelser konkludere, om fosterreduktion har en positiv eller negativ indvirkning på trillingegraviditeter med hensyn til risikoen for foetus mortuus. Det er svært at få et signifikant resultat, når dødfødsel ikke optræder oftere, og studiernes kohorter ikke er større. Fødselsvægt At tvillinger og trillinger har en lavere fødselsvægt end enkeltfødte er velkendt[34,41]. Et studie viser, at incidensen af lav fødselsvægt (LBW < 2500 g) var 6%, 52% og 92% for henholdsvis enkeltfødte, tvillinger og trillinger. Incidensen af meget lav fødselsvægt (VLBW < 1500g) var fostre = 360 fostre 30 aborterede 18

19 1%, 10% og 32% for henholdsvis enkeltfødte, tvillinger og trillinger[42]. Risikoen for at føde børn med ekstrem lav fødselsvægt (ELBW <1000g) er øget, jo flere fostre der er. Der ses hos trillinger en dobbelt så høj risiko sammenlignet med tvillinger, og risikoen er 10 gange højere sammenlignet med enkeltfødte[22,27]. Ved betegnelsen small for gestational age (SGA) forstås, at et foster ikke har opnået en estimeret vægt ved en given gestationsalder 9 [43]. En stor undersøgelse viser, at incidensen af SGA er 9.6%, 35% og 35% hos henholdsvis enkeltfødte, tvillinger og trillinger[41]. Ved gennemgang af litteratur, der omhandler fosterreduktion og fødselsvægt, var der stort set enighed med hensyn til gennemsnitsfødselsvægt hos trillinger og reducerede tvillinger, henholdsvis 1750g og 2300g[21,22,27,44]. Boulot et al.[22] sammenligner 223 trillinger med 116 fosterreducerede tvillinger og viser, at tvillingerne var associeret med en signifikant lavere risiko for både ELBW, VLBW og LBW. Ligeledes havde de reducerede tvillinger en mindre vægtafvigelse (-16%), sammenlignet med trillingerne (-23%) 10. Der var dog ingen signifikant forskel i incidensen af SGA, henholdsvis 37% og 28% for trillinger og reducerede tvillinger. Antsaklis et al.[27] sammenligner graviditetsudfald af trichoriske trillinger (n=210) med trichoriske trillinger, der blev reduceret til tvillinger (n=337). Dette studie viser ingen signifikant forskel med hensyn til ELBW, dog er risiko for VLBW dobbelt så høj hos trillinger sammenlignet med de reducerede tvillinger. Et overraskende resultat var, at der var signifikant flere reducerede tvillinger med LBW, sammenlignet med trillinger (henholdsvis 69% og 46%). Der var ingen væsentlig forskel i vægtafvigelsen hos de reducerede tvillinger sammenlignet med trillingerne, dog er begge lavere end -15% (-18% og -19%) vægtafvigelse, hvilket svarer til SGA. Leondires et al.[21] mener, at fordelene ved fosterreduktion er tvivlsomme, og at indgrebet ikke burde anvendes med en forventning om forbedring af graviditetsudfaldet. Dog viste studiet, at trillinger (n=200) havde en dobbelt så høj risiko for ELBW, og næsten dobbelt så høj risiko for VLBW, sammenlignet med reducerede tvillinger (n=76) (henholdsvis 11% og 5% mht. ELBW, 33% og 18% mht. VLBW). Et studie fra USA[44] sammenligner trillinger (n=36) med fosterreducerede tvillinger (n=286) og to grupper ikke-reducerede tvillinger (n=414 og n=1210). Resultaterne viste, at reducerede tvillinger har en højere gennemsnitsfødselsvægt end trillinger. De reducerede tvillinger havde en væsentlig mindre vægtafvigelse end trillingerne (henholdsvis -12% og -25%). Der var ingen betydelig forskel mellem ikke-reducerede tvillinger og reducerede tvillinger. Dog er der ikke enighed i litteraturen omkring forekomsten af obstetriske risici blandt reducerede tvillinger og spontant forekommende tvillinger[34,45]. En svaghed ved studiet er, at det gør brug af en relativ lille kohorte af trillinger, hvilket giver et dårligt sammenligningsgrundlag og svækker studiets validitet. Middelfødselsvægten hos trillinger i denne gruppe er lavere end andre studier har vist[21,22,27]. 9 SGA 10. percentilen = - 15% vægtafvigelse[41] 10 Vægtafvigelse er angivet i procent af gennemsnittet for gestationsalderen. 19

20 Det kan diskuteres, om en forskel i fødselsvægten på 500 gram har en klinisk betydning med hensyn til barnets mortalitet og morbiditet. Det væsentligste med hensyn til prognostisk værdi er risikoen for, at barnet fødes med ELBW, VLBW og SGA. Derudover er graden af præmaturitet en afgørende faktor. Et stort studie med en kohorte på 4593 rapporterede, at børn med ELBW var associeret med en signifikant højere forekomst af perinatal morbiditet og mortalitet (henholdsvis 49% og 32%), sammenlignet med børn med VLBW, hvor morbiditets- og mortalitetsraterne var henholdsvis 17% og 6%[46]. Børn med ELBW og VLBW har en øget risiko for komplicerede neurologiske udfald, respiratory distress syndrome og kronisk lungesygdom, men man har ikke kunnet vise en signifikant forskel i forekomsten af disse sygdomme, når man sammenligner trillinger med tvillinger[47]. Fødselsvægt med en negativ vægtafvigelse på mere end 15% er forbundet med en fordoblet risiko for perinatal mortalitet og morbiditet, sammenlignet med normalvægtige. Ved en fødselsvægt, der afviger mere end 22%, øges denne risiko yderligere og bliver næsten 5 gange større sammenlignet med normalvægtige dog er risikoen er afhængig af gestationsalderen[43]. Litteraturen viser, at jo flere fostre der er, jo lavere er fødselsvægten, og jo højere er risikoen for, at børnene fødes med ELBW, VLBW og LBW. Desuden er risikoen for, at børnene fødes small for gestational age 3 gange højere hos trillinger og tvillinger sammenlignet med enkeltfødte. Selv om forekomsten af lavere fødselsvægt er højere ved flerfoldsgraviditeter sammenlignet med enkeltfødte, er det ikke nødvendigvis associeret med patologisk outcome. Undersøgelser af tvillinger og trillingers vækstkurve 11 viser, at uterus ikke er i stand til at opfostre en flerfoldsgraviditet i samme grad som ved en singletongraviditet efter uge 28, og ved trillinger afviger vækstkurven yderligere ved uge 35. Figur 1 illustrerer disse forhold[42,48]. Figur 1 Vækstkurve for singletons, tvillinger og trillinger. 11 Fødselsvægt ved en given gestationslængde. 20