CRP måling, og nedre luftvejsinfektion i almen praksis.

CRP måling, og nedre luftvejsinfektion i almen praksis. Forskningstræningsprojekt af Lene Mikkelsen og Lone Kudsk, hold 002

INTRODUKTION...3 METODE...4 RESULTATER OG ANALYSE...5 Studie 1: Contribution of symptoms, signs, erythrocyte sedimentation rate, and C-reactive protein to a diagnosis of pneumonia in acute lower respiratory tract infection. Hopstaken et al... 5 Metode... 5 Resultater og analyse:... 6 Forfatterens konklusion:... 8 Studie 2: C-reactive protein in diagnosis of community-acquired pneumonia in adult patiens in primary care. Lagerström et al... 10 Metode... 10 Resultater og analyse:... 10 Forfatterens konklusion:... 12 Studie 3: Aetiologi and prediction of pneumonia in lower respiratory tract infection in primary care. Procalcitonin versus C-reactive protein for predicting pneumonia in adults with lower respiratory tract infection in primary care. Holm et al... 13 Metode:... 13 Resultater og analyse:... 13 Forfatterens konklusion:... 16 DISKUSSION...18 Hvad finder vi:... 18 Hvad har andre fundet:... 19 Styrker og svagheder i undersøgelsen:... 20 Konklusion... 20 LITTERATURLISTE...22 2

Introduktion I Danmark rubriceres 210.000 personer med diagnosen pneumoni, i almen praksis. Udenlandske erfaringer viser at 1/3 vil have infiltrat på røntgen af thorax. Heraf bliver ca. 14.000 indlagt på hospital. 1 Almen praksis står for 90% af alle antibiotika ordinationer i Danmark. Af disse udgør 60% behandling af luftvejsinfektioner. 2 Bakteriel pneumoni er en svær klinisk diagnose at stille i almen praksis, holdt op imod differential diagnoserne: viral pneumoni / akut bronchit. Faktisk viser nogle undersøgelser at diagnosen pneumoni stillet klinisk af alment praktiserende læger, ikke har signifikant større diagnostisk værdi end plat og krone. ( OR 1,6 [0,5-5,2]) Som støtte til diagnosen findes flere muligheder, heriblandt røntgen af thorax, dyrkning af ekspektorat og klinisk biokemiske analyser såsom erytrocyt sænkningsreaktion (ESR), leukocyttal (WBC) og C- reaktivt protein (CRP). Nyere studier har også undersøgt procalcitonins evne til at forudsige pneumoni. Hovedparten af disse har dog kun meget lille plads i diagnostikken i almen praksis, af flere grunde; tidsmæssigt vil de fleste klinisk biokemiske markører have en proces tid på minimum 60min, oftest 1 døgn, mikrobiologiske undersøgelser oftest dage, mens røntgen af thorax af strålehygiejniske og økonomiske årsager ikke er indiceret hos alle patienter med mistænkt pneumoni. En simpel bed -side test til at støtte den kliniske diagnose vil derfor være ønskelig, men kræver naturligvis acceptable positive og negative prædiktive værdier, set i lyset af de stigende krav om ansvarlig antibiotika administration. CRP måling med rapid test bruges i udstrakt grad som støtte til diagnosen, og anbefales i gældende retningslinier fra Dansk selskab for almen medicin (DSAM) 3, men spørgsmålet er, om CRP måling med relevante cut off værdier kan øge den diagnostiske sikkerhed? Og er det overhovedet muligt at finde relevante cut off værdier? Eller er CRP måling i forbindelse med pneumoni mistanke spild af tid og ressourcer? Formålet med herværende studie er, at undersøge CRP målings anvendelighed i almen praksis i forhold til diagnostik af nedre bakteriel luftvejsinfektion, og vurdere gældende guideline/ anbefaling fra DSAM om brug af CRP ved klinisk mistanke om pneumoni, eventuelt anbefale ændring af guideline såfremt der skulle være holdepunkter for dette. 3

Metode Der søges litteratur om CRP målings sensitivitet og specificitet til at finde bakteriel pneumoni i almen praksis, med røntgen af thorax eller dyrkning af ekspektorat som guldstandard. Vi bruger søgestrengen: c reactive protein AND lower respiratory tract infection AND ( general practice OR family physician). Søgningen i PubMed er begrænset til engelsk, norsk og dansksprogede artikler. Denne søgning giver 15 artikler som bliver gennemgået med titel, heraf bliver valgt 10 artikler der læses i abstract. Artikler hvor det af titlen alene fremgår at studiet ikke omhandler nedre luftvejsinfektion men eksempelvis sinuit og CRP fravælges. Heraf vælges 7 til nærmere gennemgang i full text, fravælgelse beror på evnen til at besvare forskningsspørgsmålet, det viser sig at flere artikler berører periferien af spørgsmålet, eksempelvis et studie der omhandler ny kontakt til egen læge efter opstart af antibiotika for nedre luftvejs infektion. Herudover søger vi på related articles til de 7 valgte artikler. Ud fra titel vælges yderligere enkelte artikler, ligesom referencelisten på de valgte artikler gennemlæses med henblik på yderligere supplerende litteratur. Fra denne artikelsamling vælges 3 studier ( 4 artikler) til nærmere analyse i vores undersøgelse. Vi valgte de 3 artikler der besvarer forskningsspørgsmålet bedst. Det skulle være muligt at udregne positiv og negativ prædiktiv værdi, og setting skulle være almen praksis. Det skulle være en primær publikation, der var publiceret inden for de sidste 5 år. Som basis for vurdering af litteraturen bruges grundbøgerne Epidemiologi og evidens; Svend Juul; Munksgaards forlag, samt Evidensbaseret medicin; Inger Bak Andersen og Peter Matzen; Gads forlag. 4

Resultater og analyse Vi vil i det følgende gennemgå de 3 valgte studier med hensyn til metode, resultater og analyse samt forfatternes konklusion. Studie 1: Contribution of symptoms, signs, erythrocyte sedimentation rate, and C-reactive protein to a diagnosis of pneumonia in acute lower respiratory tract infection. 4 Hopstaken et al. Metode Der inkluderes 246 patienter fra 15 lægehuse i Holland. Inklusionskriterier fremgår af figur 1. Figur 1: inklusionskriterier for studiet. Eksklusionskriterier var: graviditet og amning, allergi for penicillin eller makrolider, samtidig behandling med ergotamin og/ eller terfenadine i studie perioden, andre alvorlige sygdomme, antibiotika behandling inden for de seneste 14dg, hospitalsindlæggelse for luftvejssymptom inden for 4 uger forud for studiestart. (Nogle af eksklusionskritrierne var ifølge forfatteren relevante for et randomiseret klinisk studie der forløber parallelt). Alle deltagere får optaget anamnese og foretaget objektiv undersøgelse, og stillet diagnosen pneumoni eller nedre luftvejs infektion (Lower respiratory tract infection, LRTI). De deltagende læger har ikke modtaget speciel uddannelse, diagnosen stilles som i den daglige klinik. Derefter tages blodprøver til undersøgelse for ESR og CRP. Der tages røntgen af thorax på 3. dagen. Billederne vurderes af 2 uafhængige radiologer, og hvis der er uoverensstemmelse af en 3. radiolog. Røntgenbilledet fungerer som guldstandard. 5

Resultater og analyse: 3 patienter fik ved en fejl ikke taget røntgen af thorax, og tages derfor ud af opgørelsen. Ud af de 243 deltagende patienter havde 32 radiologisk pneumoni. 196 patienter af de 246 fik antibiotika behandling ved den initiale kontakt, trods det at kun 21 fik den kliniske diagnose pneumoni. CRP og ESR værdiernes sensitivitet og specificitet ved forskellige cut-off værdier fremgår af ROC kurven i figur 2. Figur 2. ROC kurve for ESR og CRP ved pneumoni, med forskellige cut-off værdier og korresponderende diagnostiske odds ratioer (OR). Udfra ROC kurven kan aflæses sensitivitet og specificitet ved CRP cut-off værdierne 10, 20 og 50. Heraf kan beregnes sandt positive og sandt negative og deraf nedenstående tabeller 1,2 og 3. Tabel 1: CRP >10, sensitivitet 95%, specificitet 32% CRP>10 Pneumoni på rgt. : JA Pneumoni på rgt.: NEJ I alt Prædiktiv værdi JA 30 143 173 PPV = 17% NEJ 2 68 70 NPV = 97% I alt 32 211 243 Apriori:13,2% Tabel 2: CRP>20, sensitivitet 90%, specificitet 52% Crp>20 ELLER SS>1 Pneumoni på rgt. : JA Pneumoni på rgt.: NEJ I alt Prædiktiv værdi JA 29 107 136 PPV = 21% NEJ 3 104 107 NPV = 97% I alt 32 211 245 Apriori:13,2% Tabel 3: CRP>50, sensitivitet 88%, specificitet 75% 6

CRP>50 Pneumoni på rgt.: JA Pneumoni på rgt. : NEJ I alt Prædiktiv værdi JA 28 53 81 PPV = 35% NEJ 4 158 132 NPV = 98% I alt 32 211 243 Apriori:13,2% I artiklen fokuseres også meget på forskellige subjektive og objektive symptomers evne til at forudsige pneumoni eller ej. Hvorledes forfatteren kommer frem til denne liste af symptomer fremgår ikke klart af artiklen. Tilsyneladende er alle præsenterede symptomer registreret. Der arbejdes videre med de symptomer som forekommer hos >10 patienter, heraf mindst 5 med pneumoni og har en statistisk signifikant association (p 0,1) med pneumoni eller ikke pneumoni. De fleste symptomer har en særdeles dårlig evne til at forudsige pneumoni, og ingen af dem er så gode som hverken CRP eller ESR. Se figur 3. Figur 3. Diagnostisk værdi af subjektive og objektive symptomer, og klinisk diagnose: pneumoni. Univariabel analyse. Kun 6 variable har statistisk signifikant OR, og indgår i multipel logistisk regressions analyse. Resultatet heraf bliver ifølge forfatterne at kun 3 variable: temperatur 38, tør hoste og diarre, er statistisk signifikante. Benævnes herefter under et symptoms and signs (SS). Hvorledes de kommer frem til dette resultat belyses ikke nærmere i artiklen. Disse symptomer kobles med CRP og ESR værdierne, og der laves en ny ROC kurve, se figur 4. 7

Figur 4: ROC kurver over SS, SS+CRP samt SS+ ESR. Som det ses af figur 4 kan sensitiviteten og specificiteten ikke aflæses for forskellige cut-off værdier af CRP. Det er derfor ikke muligt at beregne prædiktive værdier. Men som det ses af arealet under kurven (AUC) er den for SS alene 0,70. Når SS kombineres med CRP er AUC 0,90. Af figur 2 ses at AUC for CRP alene er 0,87. Ud fra dette har Hopstaken et al identificeret en lav risiko gruppe defineret som crp<20 og højst et af de statistisk signifikante symptomer ( tør hoste, feber 38, diarre). I teksten angives den negative prædiktive værdi til 97% og n=107. Herudfra kan også beregnes en positiv prædiktiv værdi, se tabel 4. Tabel 4: lav risiko gruppe Crp>20 ELLER SS>1 Pneumoni på rgt. thorax: JA Pneumoni på rgt. thorax: NEJ I alt Prædiktiv værdi JA 29 107 136 PPV = 21% NEJ 3 104 107 NPV = 97% I alt 32 211 245 Apriori:13,2% Forfatterens konklusion: Hopstaken et al konkluderer at man kan identificere en lav risiko gruppe for pneumoni, defineret som crp<20 og højst et af de statistisk signifikante symptomer (SS). Denne gruppe har så lille risiko for pneumoni at man kan vælge at se an, og se patienten igen ved forværring/ persisterende symptomer. Den negativ prædiktive værdi for denne gruppe angives til 97% og hvis man undgår antibiotika til denne gruppe, spares angiveligt 41% (n=80) af behandlingerne. Til gengæld overses 3 patienter (9%) med radiologisk pneumoni. Forfatteren problematiserer guldstandarden, han anfører 8

at man ikke kan vide hvorvidt alle de radiologiske pneumonier er behandlingskrævende. Studie populationen er også undersøgt med henblik på. mikrobiologisk diagnose, og der blev fundet et patogen hos 77 % af patienterne i infiltrat gruppen, mod 44 % i ikke infiltrat gruppen. Der skelnes ikke mellem virus og bakterier. Hopstaken foreslår et prospektivt studie hvor patienter i lav risiko gruppen med infiltrat på røntgen ses an uden behandling mhp. outcome. Han mener dog ikke det kan gennemføres etisk. 9

Studie 2: C-reactive protein in diagnosis of community-acquired pneumonia in adult patiens in primary care. 5 Lagerström et al. Metode I studiet indgår 177 voksne patienter fra almen praksis i Sverige, der henvender sig med respirationssymptomer, der giver klinisk mistanke om pneumoni erhvervet uden for hospital (community acquiret pneumonia CAP). Inklusions kriterierne er: feber 38 og hoste mindre end 1 uge, eller langvarig tør hoste (1-4 uger) med eller uden feber. Desuden mindst 1 af følgende subjektive eller objektive symptomer: lateraliserede brystsmerter, abnorm lunge stetoskopi eller alment medtaget patient. Ekskluderet bliver patienter der har brug for indlæggelse og patienter på plejehjem. Artiklen fokuserer på den undergruppe af patienter der har radiologisk pneumoni, det drejer sig om 82 patienter, og fund mikrobiologisk og klinisk biokemisk der vedrører dem. Dog fremgår CRP fordelingen i forhold til cut off værdierne >20 mg/l og >50 mg/l også på de patienter der ikke har radiologisk pneumoni. Patienterne undersøges med nasopharyngeal swabs og expectorat ved første akutte kontakt med henblik på at identificere mikrobiologisk agens for pneumonien, ligesom der akut og ved opfølgning 3-4 uger senere blev taget blodprøve til undersøgelse for M. pneumonia, influenzavirus A og B, adenovirus, RS virus og C. pneumoniae, C. psittaci og C. trachomatis. Patienterne får taget CRP, ESR, og WBC ved første kontakt, ligesom der tages røntgen af thorax. Resultater og analyse: Fordelingen af værdierne for CRP, ESR og WBC for de 82 patienter med radiologisk pneumoni fremgår af figur5. Figur 5. Serum CRP,ESR og WBC hos 82 patienter med CAP. Værdier fra de respektive analyser ordnet efter stigende værdi og repræsenterer forskellige patienter. 10

Fordelingen af CRP værdier i relation til mikrobiologisk agens, hos de 82 patienter med radiologisk penumoni fremgår af figur 6. Figur 6. Serum værdier for CRP hos 82 patienter med CAP fordelt efter ætiologi. Blandede infektioner inkluderende pneumokokker, klassificeres som pneumokok infektion. Dobbelt infektioner med Haemofilus influenzae og et ikke pneumokok patogen, klassificeres som haemofilus infektion. Hos 61 patienter ( 74%), ud af de 82 patienter med radiologisk pneumoni, blev fundet et formodet ætiologisk agens. 26 patienter var inficeret med pneumokokker, heraf havde 8 patienter (31%) en CRP <50 og 5 patienter (19%) en CRP <20. 19 patienter var inficeret med hæmofilus influenzae, heraf havde 6 patienter (32%) en CRP<50 og 2 patienter (11%) en CRP<20 12 patienter havde atypisk pneumoni, heraf havde 4 patienter (33%) en CRP<50 4 patienter havde virus pneumoni med en CRP på henholdsvis 15,39,41 og 109. Fordelingen af CRP målinger hos de 21 hvor intet mikrobiologisk agens blev fundet inddrager også hele spektret af værdier. Af diskussionsafsnittet fremgår at 15 af de 95 patienter (16%) der ikke har radiologisk pneumoni har en CRP >50 mg/l, og 33 af de 95 (35%) har en CRP > 20 mg/l 11

Sammenstilling af CRP med cut off værdier på henholdsvis CRP>20 mg/l og CRP>50 mg/l mod guldstandarden radiologisk pneumoni fremgår af tabel 5 og 6. Tabel 5. Sammenstilling af testresultat ved CRP cut off værdi på > 50mg/l mod guldstandarden radiologisk pneumoni. Resultat CRP>50mg/l Pneumoni på Pneumoni på IALT Prædiktiv værdi rgt.: JA rgt : NEJ JA 50 15 65 PPV = 77% NEJ 32 80 112 NPV = 71% IALT 82 95 177 Apriori: 46% Sensitiviteten af testen er 50/82 = 61% Specificiteten af testen 80/95 = 84% Tabel 6. Sammenstilling af testresultat ved CRP cut off værdi på >20mg/l mod guldstandarden radiologisk pneumoni Resultat CRP>20mg/l Pneumoni på Pneumoni på I ALT Prædiktiv værdi rgt.: JA rgt.: NEJ JA 65 33 98 PPV = 66% NEJ 17 62 79 NPV = 78% IALT 82 95 177 Apriori:46% Sensitiviteten af testen er 65/82 = 79% Specificiteten af testen er 62/95 = 65% Forfatterens konklusion: Forfatterne til artiklen fokuserer meget på pneumonigruppen, og fordelingen af CRP deri. Problematiserer at 39 % af patienterne med radiologisk pneumoni har en CRP<50 mg/l. 31 % af patienterne med bakteriel pneumoni ved den mikrobiologiske undersøgelse havde CRP<50 mg/l. 12 % af patienterne med bakteriel pneumoni havde en CRP < 20 mg/l.. Lagerström mener derfor at CRP s plads i pneumoni diagnostikken i almen praksis er af begrænset værdi. Det er hverken tilstrækkeligt sensitivt eller specifikt. Det kan hverken bruges til at be- eller afkræfte pneumoni med tilstrækkelig sikkerhed, eller skelne mellem virale, klassisk bakterielle eller atypiske pneumonier. 12

Studie 3: Aetiologi and prediction of pneumonia in lower respiratory tract infection in primary care. 6 Procalcitonin versus C-reactive protein for predicting pneumonia in adults with lower respiratory tract infection in primary care. 7 Holm et al Metode: Det 3. studie vi har kigget nærmere på, er et prospektivt studie fra Odense. 42 praktiserende læger inkluderede 369 patienter ( 18 år ) som de ved en klinisk undersøgelse gav diagnosen nedre luftvejsinfektion. Ekskluderet blev gravide, patienter som havde været hospitaliseret inden for den sidste uge, samt patienter som ved den kliniske undersøgelse havde brug for indlæggelse. Diagnosen nedre luftvejsinfektion dækker over følgende tre: pneumoni akut bronchitis akut exacerbation i KOL Der ordineres antibiotika efter den kliniske undersøgelse. Men først blev ptt. undersøgt nærmere på forskningsenheden med puls, temperatur, respirations frekvens og stetoskopia pulmonis. Ligeledes blev der taget røntgen af thorax, mikrobiologisk undersøgelse af ekspektorat og blod samt bestemmelse af CRP og Procalcitonin. Der blev lavet opfølgning efter 4 uger. Resultaterne blev publiceret i 2 artikler med ovennævnte titler. Resultater og analyse: Som guldstandard for diagnosen pneumoni anvendes røntgen af thorax. Et forbigående non-malignt infiltrat fandtes hos 48 patienter. 5 blev udelukket idet der fandtes et malignt udseende infiltrat på røntgen. Det blev senere bekræftet hos alle 5. I figur 7 ses prædiktorerne for radiologisk pneumoni 13

Figur 7. Prædiktorer for radiologisk pneumoni. 35 af disse patienter (73 % )havde CRP 20 mg/l. I gruppen uden infiltrat var det 110 ( 35% ). De praktiserende læger havde stillet diagnosen pneumoni hos 28 af 48 ( 60% ). Hvis man kombinerede den kliniske diagnose eller CRP 20mg/l fandtes 39 af de 43. se figur 7 Det kan nævnes at abnorm stetoskopi fandtes hos 16 i pneumonigruppen (34% ) og hos 113 i ikkepneumonigruppen ( 37% ). 30 % i pneumonigruppen havde temperatur 38, mens det kun var 11 % af patienterne uden infiltrat. Med hensyn til de mikrobiologiske fund, fandtes et bakterielt patogen hos 33% med infiltrat og hos 17% i ikke-pneumonigruppen. Heraf havde 5 % streptococcus pneumoniae uden at der kunne ses infiltrat på røntgen af thorax. Hos 13 % med infiltrat fandtes virus i ekspektoratet. Hyppigst var rhinovirus og influenza A. I den anden gruppe fandtes virus hos 26 %. CRP er ikke angivet i relation til mikrobiologisk fundet patogen i artiklerne. Vi har valgt at se nærmere på CRP 20mg/l som predictor for diagnosen pneumoni. Testens kvalitet sammenlignes med guldstandarden røntgen af thorax. Det fremgår af tabel 7: 14

Tabel 7. CRP 20 CRP 20 mg/l Pneumoni på Rgt. JA Pneumoni på Rgt NEJ I ALT Prædiktiv værdi JA 35 110 145 PPV= 23% NEJ 13 206 219 NPV= 94% I ALT 48 316 364 Apriori: 13 % Sensitiviteten af testen er 35/48=73 % Specificiteten af testen er 206/316= 65% Til sammenligning kan den praktiserende læges kliniske diagnose ligeledes sammenstilles med guldstandarden, tabel 8: Tabel 8. Lægens diagnose sammenholdt med radiologisk diagnose Lægens Pneumoni på Pneumoni på I ALT Prædiktiv Diagnose Rtg JA Rtg NEJ værdi Pneumoni JA 28 94 122 PPV= 23% Pneumoni NEJ 19 204 223 NPV= 91% I ALT 47 298 345 Apriori: 13 % Sensitiviteten af testen er 28/47= 60 % Specificiteten af testen er 204/298= 68 % Hvis vi så regner på det som ligner hverdagen mest i almen praksis, nemlig lægens kliniske diagnose eller en CRP 20mg/l fås følgende tabel 9: Tabel 9. Lægens diagnose eller CRP 20, sammenholdt med radiologisk diagnose. Lægens diagnose Pneumoni på Pneumoni på I ALT Eller CRP 20mg/l Rtg JA Rtg NEJ Prædiktiv værdi JA 39 153 192 PPV= 20% NEJ 8 163 171 NPV= 95 % I ALT 47 316 363 Apriori: 13% Sensitiviteten af testen er 39/47= 83 % Specificiteten af testen er 163/316= 52 % 15

CRPs evne til at forudsige radiologisk pneumoni ses af ROC kurven figur 8. Figur 2: ROC kurve af CRP som prædiktor for radiologisk pneumoni. Forfatterens konklusion: Overordnet set fandtes radiologisk pneumoni hos 48 ptt ( 13 % ). Det tal er sammenligneligt med tidligere studier fra populationer i almen praksis. Holm et al problematiserer guldstandarden; Røntgen af thorax betragtes stadig som reference standard i internationale guidelines, selvom CT af thorax finder 50 % flere infiltrater hos patienter med nedre luftvejsinfektion. Det skyldes formentlig strålehygiejne og økonomiske hensyn. Der skal også tages højde for den store inter-observer variation der er, når radiologiske billeder vurderes. Mikrobiologisk dyrkning af ekspektorat tager tid, og resultatet kan være bakterier som ikke har klinisk relevans for den i øvrigt raske voksne. Så med udgangspunkt i dette konkluderer forfatteren at der ikke findes en ideel guldstandard for diagnosen nedre luftvejsinfektion i almen praksis. Røntgen af thorax er hverken muligt eller indiceret hos alle som henvender sig med symptomer på nedre luftvejsinfektion. Og mikrobiologisk undersøgelse finder kun patogener hos ca. 50 % af de patienter som har infiltrat på røntgen af thorax, og det er heller ikke tidsmæssigt muligt. Med hensyn til CRPs rolle som prædiktor for radiologisk pneumoni, konkluderer Holm et al, at studiet blot bekræfter, hvad tidligere undersøgelser har vist, at CRP ikke kan anvendes som guide for hvornår antibiotika er indiceret, for pneumoni i almen praksis. Den praktiserende læges kliniske undersøgelse stillede diagnosen pneumoni hos 60 % af patienterne med radiologisk pneumoni. Den positive prædiktive værdi PPV er 23%. Sensitiviteten er kun 60%. Sammenlignes dette med CRP 20mg/l er PPV den samme, men sensitiviteten er 73%. CRP 20 mg/l er associeret med radiologisk pneumoni, men PPV efter test er lille. AUC på ROC kurven for CRP s association med radiologisk pneumoni er da også kun 0,7882. 16

Kombineres lægens kliniske diagnose for pneumoni eller CRP 20 mg/l som det ses i tabel 9 fås en negativ prædiktiv værdi NPV på 95 %. Sensitiviteten er nu 83%. Alligevel overses 8 patienter med radiologisk pneumoni (17 %.) 17

Diskussion Hvad finder vi: Vi vil i det følgende forsøge at sammenstille resultaterne fra de 3 studier. Tabel 10. Sammenstilling af de 3 studiers resultater for CRP>20 Apriori sandsynlighed Sensitivitet Specificitet PPV NPV Studie 1. Hopstaken Studie 2. Lagerström Studie 3. Holm 13,20% 90% 52% 22% 13% 73% 65% 23% 97% 46% 79% 65% 66% 78% Af tabel 10 fremgår at studiepopulationerne adskiller sig på flere måder. Det er iøjnefaldende at apriori sandsynligheden for sygdom er meget større i Lagerströms studie, end de 2 andre. Dette må skyldes forskellige inklusionskriterier, de er mere syge i dette studie. Dette vil naturligt medføre at PPV også øges tilsvarende, og NPV er mindre. Herudover bemærkes at sensitiviteten for testen i Hopstakens studie er noget højere end de to øvrige studier, vi er dog ikke i stand til at vurdere hvorvidt det skyldes en anden test metode dertil er vor tekniske viden for begrænset. I den gældende vejledning fra DSAM angående brug af CRP i almen praksis, angives to cut off værdier: CRP>50mg/l så er bakteriel pneumoni sandsynlig, CRP< 10mg/l så er bakteriel meget lidt sandsynlig. Og en gråzone derimellem hvor pneumoni må overvejes. Appliceres DSAMs vejledning på studiepopulationerne fås følgende tabel 11: Tabel 11. DSAMs vejledning og studie populationen CRP<10 og 10<CRP <50, og 10<CRP<50, og - CRP>50 og + infiltrat + infiltrat infiltrat - infiltrat Studie 1. Hopstaken 2/32 (6%) 2/32 (6%) 15/211 (7%) 53/211 (25%) Studie 2. Lagerström 10/82 (12%) 22/82 (27%) 18/95 (19%)* 15/95 (16%) Studie 3. 110/316 13/48 (27%)** Holm (31%)*** *20<CRP<50, Der foreligger ikke data for crp<10 for ikke infiltrat gruppen ** CRP<20 + infiltrat, der forligger ikke data for crp<10 i dette studie. *** CRP>20 infiltrat, der foreligger ikke data for crp>50 i dette studie. 94% 18

Som det fremgår af tabellen overses i første omgang minimum 6-27% ( de 27% nok overestimeret idet det er crp<20) af de radiologiske pneumomier, idet crp<10. Hertil kommer op til 27% der ligger i gråzonen og har radiologisk pneumoni, hvor det kliniske billede bliver det afgørende. Spørgsmålet er så hvor stort et problem det er at overse disse pneumonier? Er det acceptabelt? Der er ingen studier der har undersøgt hvordan det går patienter med infiltrat og crp<10 der ikke behandles. Man kunne antage at disse patienter er mindre syge end de øvrige, idet vi ved at CRP i studier på hospitalspopulationer er tættere korreleret til radiologisk pneumoni. Heraf må vi også antage at det ikke får fatale konsekvenser at overse pneumonien i første omgang, og at man med det sædvanlige råd om at komme igen ved manglende bedring, forhåbentlig fanger dem i anden omgang, der er behandlingskrævende. Endnu flere overses hvis vi kun har det kliniske blik som værktøj. Af tabellen fremgår ligeledes at 16-31% ( de 31% er nok overestimerede, svarer til CRP>20) af patienterne med CRP>50 ikke har radiologisk pneumoni. Hertil kommer 7-19% ( 19% er nok en smule underestimeret svarer til 20<CRP<50) i gråzonen, der muligvis sættes i behandling på mistanke om pneumoni hvis klinikken taler for det. Hos op til 44% af patienterne uden infiltrat, findes et potentielt luftvejs patogen ved mikrobiologisk undersøgelse, så hvorvidt disse patienter er overbehandlede er usikkert. At CRP ikke er nogen ideel test er altså åbenbart, men hvad er alternativet? Som anført i introduktionen er hverken røntgen af thorax eller dyrkning af ekspektorat eller andre klinisk biokemiske undersøgelser praktisk anvendelige i daglig klinik i almen praksis. Hvis klinikken skal stå alene fremgår det både af Holm og Hopstaken at ca. 75% af populationen behandles med antibiotika. Hvis DSAMs vejledning følges, ville i Hopstakens population alene være 70/243 ( 29%) med CRP<10 der ikke får antibiotika. Hertil kommer en del af patienterne i gråzone området højst 17/243 (7%). Ud fra dette kunne man håbe at spare omkring 11% / 75% = 14% af antibiotika ordinationerne eller 26 ordinationer i forhold til klinikken alene. Studie 3, Holm et al, 7 sammenligner procalcitonin med CRP. Begge er associeret med radiologisk pneumoni, men procalcitonin har ikke bedre PPV end CRP, og er ikke så praktisk anvendelig endnu. Hvad har andre fundet: I 2005 er publiceret et systematisk review under titlen Diagnostic value of C reaktive protein in infections of the lower respiratory tract: systematic review 8. Heri analyseres 18 studier, hvoraf 6 ser på røntgen af thorax som guldstandard, og 12 studier ser på bakteriel ætiologi som guldstandard. I forhold til radiologisk pneumoni findes sensitivitet på 10-98 % og specificitet på 44-99 %. I forhold til bakteriel ætiologi findes sensitivitet på 8-99 % og specificitet på 27-95 %. Altså helt på linie med hvad vi finder i vore 3 studier. Kvaliteten af studierne findes generelt dårlig, og resultaterne meget heterogene. Konklusionen i reviewet er at CRP hverken kan forudsige eller udelukke infiltrat på røntgen af thorax, eller bakteriel ætiologi. Flere studier har vist at CRP måling i almen praksis ved nedre luftvejsinfektioner ikke har resulteret i signifikant reduktion i antibiotika forbruget. 9,10 19

Styrker og svagheder i undersøgelsen: Efter udvælgelsen af vore artikler, er vi blevet opmærksomme på at vores søgning er for snæver. Vi burde i søgningen også have inkluderet studier fra Primary health care, der er en lille risiko for at vi har overset enkelte relevante artikler Testen holdes op imod guldstandarden pneumoni på røntgen af thorax. Det er på ingen måde en ideel test. Der er stor inter-observatør varation ved vurderingen af mindre infiltrater 11, og studier viser at der findes 50% flere infiltrater ved CT scanning af thorax imod konventionel rønten 12. Ved mikrobiologisk undersøgelse findes potentielle luftvejspatogener hos op til 44% af patienterne i ikke infiltrat gruppen. 4 Det er på denne baggrund test resultaterne skal vurderes. Når man sammenligner en ny test mod en gammel, og ikke ideel test, vil den nye test nødvendigvis fremstå som mindre valid end den gamle. Hvis den nye test eksempelvis er mere sensitiv end den gamle, vil det se ud som om den er mindre specifik end den gamle. 13 Mikrobiologiske undersøgelser af ekspektorat og eller serologiske undersøgelser er heller ikke nogen ideel guldstandard. Der kan påvises mikroorganismer der ikke har klinisk relevans for patientens luftvejssymptomer, men blot saprofytter. Dette afhænger naturligvis af prøvetagnings metoden spontan ekspektorat, provokeret ekspektorat, svælg podning, tracheal sekret osv. Den epidemiske og cykliske karakter af forekomsten af luftvejs patogener er afgørende for prævalensen af pneumoni i studierne. Ideelt skal inkluderes over mindst 1 år, dette kriterium opfyldes kun af Lagerströms studie. Med hensyn til overførbarhed af resultaterne til danske forhold, skønnes den at være stor. Det ene af studierne er dansk, de to øvrige fra henholdsvis Sverige og Holland, hvis sundhedssystem og i hvert fald sygdomsmønster ligner danske forhold. Resultaterne fra det Hollandske studie ligner helt det danske. Resultaterne fra det svenske studie adskiller sig primært på apriori ricikoen for pneumoni, hvorvidt det har noget med settingen at gøre kan vi vanskeligt vurdere, men skønnes ikke umiddelbart at være tilfældet. Konklusion CRP måling i almen praksis som støtte til diagnostik af nedre luftvejsinfektion, er altså langt fra en ideel test. Med en sensitivitet på 73-90 %, en specificitet på 52-65 %, en positiv prædiktiv værdi på 22-66 % og en negativ prædiktiv værdi på 78-97 %. ROC kurver med AUC omkring 0,7882-0,87. Ovenstående værdier er behæftet med stor usikkerhed, jævnfør ovenstående problematisering af guldstandarden. Omvendt må vi konstatere at der for øjeblikket ikke findes bedre alternativer, og at alle de undersøgelser vi har set på tydeligt viser at den kliniske diagnose heller ikke er hverken tilstrækkelig sensitiv eller specifik til at stå alene. Kombineret bliver diagnosen lidt mere sikker, end hver for sig. Hertil kommer at CRP formodes at have en plads i opfølgningen af behandlingen af formodet pneumoni, vi er dog ikke stødt på evidens for denne antagelse. 20

Det er bestemt fortsat ønskeligt at finde en bedre test for pneumoni i almen praksis, men indtil en sådan findes, må vi bruge det bedste vi har. Sammenfattende mener vi derfor ikke at disse studiers resultater taler imod anvendelse af DSAMs retnings linier for anvendelse af CRP i almen praksis, i forbindelse med diagnostik af nedre luftvejsinfektioner, i modsætning til hvad forfatterne konkluderer. Dog med ydmyghed overfor testens svagheder, og som altid med det samlede kliniske indtryk som tungt vejende markør. Vi har ikke fundet belæg for at anbefale andre cut off værdier. Hvorvidt det formodede sparede antibiotika, står mål med de udgifter til apparatur/materialer og tidsforbrug i en cost benefit analyse ligger uden for dette projekts rammer. Endelig må vi tilslutte os Hopstakens ønske om et prospektivt studie hvor gruppen med infiltrat på røntgen af thorax og CRP<10 følges uden antibiotika med henblik på outcome. 21

Litteraturliste 1 Diagnostik og behandling I almen praksis af nedre luftvejsinfektioner hos voksne. Jens Georg Hansen og Jørgen Vestbo. Ugeskrift for læger 2002;164 (35): 4052-58 2 Randomised controlled trial of CRP rapid test as a guide to treatment of respiratory infections in general practice. Diederichsen et al. Scandinavian Journal of Primary Health Care 2000; 18:39-43 3 CRP og SR I almen praksis. Per Grinsted og Bjarne Steen Dahler-Eriksen. Pjece fra DSAM og PLO 2000. 4 Contribution of symptoms, signs, erythrocyte sedimentation rate, and C-reactive protein to a diagnosis of pneumonia in acute lower respiratory tract infection. Hopstaken et al. British Journal of General Practice, may 2003; 53:358-64 5 C-reactive protein in diagnosis of community-acquired pneumonia in adult patiens in primary care. Folke Lagerström, Peter Engfeldt og Hans Holmberg. Scandinavian Journal of infectius Deseases, 2006;38:964-969 6 Aetiologi and prediction of pneumonia in lower respiratory tract infection in primary care. Anette Holm, J.Nexoe, L. Bistrup, S. Pedersen, N. Obel, L. Nielsen og C. Pedersen. British Journal of General Practice, July 2007;57:547-554 7 Procalcitonin versus C-reactive protein for predicting pneumonia in adults with lower respiratory tract infection in primary care. Anette Holm, J.Nexoe, L. Bistrup, S. Pedersen, N. Obel, L. Nielsen og C. Pedersen. British Journal of General Practice, July 2007;57: 555-560 8 Diagnostic value of C reaktive protein in infections of the lower respiratory tract: systematic review. Victor van der Meer et al. British Medical Journal 2005;331:26 (2 july) 9 Randomised controlled trial of CRP rapid test as a guide to treatment of respiratory infections in general practice. Diederichen et al. Scand. Journal of Primary Health Care 2000;18:39-43 10 Nytten av å teste C-reaktivt protein ved mulig nedre luftveisinfeksjon. Melbye et al. Tidsskr.Nor. lægeforen. 1995;115(13):1610-15 11 Interobserver variability in the radiographic diagnosis of adult outpatient pneumonia. Melbye H, et al. Acta Radiol. 1992;33(1):79-81 12 HRCT findings in the lungs of primary care patients with lower respiratory tract infection. Lähde S, et al, Acta Radiologi. 2002 mar; 43(2):159-63 13 Epidemiologi og evidens. Svend Juul. Munksgaard Danmark 2004.p188 22