DSTH Årsmøde 11. april 2008

DSTH Årsmøde 11. april 2008 Venøs og arteriel trombose er det samme sygdom? PROGRAM FOR DSTH ÅRSMØDE 11. APRIL 2008 SAS H.C ANDERSENS HOTEL, ODENSE

Program DSTH s Årsmøde 2008 Kl. 13.00-14.00 Kl. 14.00-15.45 SIDE 6 SIDE 6 Kl. 15.45-16.30 Kl. 16.30-18.30 SIDE 7 SIDE 9 SIDE 9 SIDE 10 SIDE 11 Registrering og sandwich Epidemiologi/Patofysiologi Arterial and venous thromboses is it the same disease? Epidemiological overview Professor Martin Prins, Maastricht, Holland Mechanisms and pathophysiology of arterial and venous thromboses. Similarities and differences Professor Gordon Lowe, Glasgow, Scotland, UK Discussion Pause Behandling af venøs og arteriel tromboemboli Oversigt over behandling af venøs og arteriel trombose, som den anvendes i dag Anna Marie Münster Antikoagulationsbehandling som anvendes ved venøs trombose, kan den bruges ved arteriel trombose? Jørn Dalsgaard Trombocythæmmende behandling som anvendes ved arteriel sygdom, kan den bruges ved venøs trombose? Hans Kræmmer Nye antitrombotiske midler direkte trombinhæmmere Lars Hvilsted Nye antitrombotiske midler direkte og indirekte Xa-hæmmere Lars Borris Paneldiskussion Kære medlemmer af DSTH Hjertelig velkommen til årsmødet 2008. Årsmødet er en efterhånden mangeårig tradition, hvor vi i foråret samles til spændende foredrag, diskussion og godt socialt samvær. Lad dette års møde følge disse gode traditioner. Vi har i al fald fået sammensat et flot og spændende videnskabeligt program. Diskussionen og det gode sociale samvær er I med til at skabe; men det føler jeg mig overbevist om, at I vil bidrage med, sådan som det altid er, når DSTH samles. DSTH vil gerne rette en stor tak til sponsorer og udstillere, som har været med til at gøre dette møde muligt disse fremgår her nedenfor i tilfældig rækkefølge. Søren Risom Kristensen Formand for DSTH Kl. 19.00-19.30 Kl. 19.30 Oversigt over behandling afrunding Anna-Marie Münster Velkomstdrink Middag

Arteriel og venøs trombose er det samme sygdom? Søren Risom Kristensen Formand for DSTH Overskriften er identisk med overskriften for det snarlige årsmøde. Tidligere har det været almindelig anerkendt, at det er forskellige sygdomme. Patofysiologisk er der væsentlige forskelle, hvor arterielle tromboser sædvanligvis udløses af ruptur af et vulnerabelt plaque, og den overlejrende trombosedannelse er en hvid trombe hovedsagelig bestående af trombocytter, hvorimod den udløsende faktor for den venøse trombose ikke kan beskrives så præcist, men selve tromben er den røde trombe hovedsagelig bestående af fibrintråde og erytrocytter. Ligeledes er de fleste risikofaktorer forskellige, og behandlingen adskiller sig væsentligt. Men der er også ligheder. Risikoen for begge typer af trombose øges med alderen, og der er sammenfald af risikofaktorer som fedme og flere af de biokemiske risikofaktorer som fx phospholipid antistoffer og forhøjet fibrinogen. Selv faktor V Leiden, der væsentligst disponerer for trombose på den venøse side, disponerer også for arteriel trombose; en række studier har vist det modsatte, men når man undersøger effekten i populationer med lav risiko som fx yngre kvinder, kan Faktor V Leiden påvises som risikofaktor for AMI. I populationer med højere risiko er andre faktorer så meget mere betydende, at effekten af Faktor V Leiden kan overdøves. Behandlingsmæssigt er der også overlap. Både myocardieinfarkt og iskæmisk stroke kan behandles med vitamin K antagonister, og selv om vi sædvanligvis ikke anvender acetylsalicylsyre på den venøse side, har det faktisk en vis effekt, om end langt dårligere end den sædvanlige AK-behandling. Så der er lighedspunkter. I 2003 startede Prandoni et al (1) diskussionen om sammenhæng mellem tromboser på den arterielle og venøse side. I en konsekutiv række af patienter med DVT uden tidligere symptomer fra den arterielle side undersøgte man forekomst af atherosclerose i carotiderne med ultralyd. Det viste sig, at der var væsentlig flere med plaques blandt patienter med idiopatisk DVT end hos patienter med sekundær trombose og hos kontroller. Odds ratio for forekomst af carotis atherosclerose var 2,3 sammenlignet med sekundære tromboser og 1,8 sammenlignet med kontroller. Siden har der været flere undersøgelser på dette område. Hong (2) fandt coronar arteriecalcifikation mere prævalent i en gruppe patienter med DVT end hos kontroller, odds ratio 4,3. Prandoni (3) fulgte op med en undersøgelse af forekomst af arteriel trombose hos patienter med DVT, og patienter med idiopatisk trombose havde en 60 % højere risiko for symptomatisk atherosklerotisk sygdom end patienter med sekundær trombose. Der var dog ingen kontrolgruppe. Ageno et al (4) fandt større hyppighed af metabolisk syndrom, som jo er en klar risikofaktor for arteriel trombose, hos patienter med idiopatisk DVT sammenlignet både med en kontrolgruppe og med patienter med sekundær DVT. I en svensk undersøgelse af et stort autopsimateriale (5) fandt man øget hyppighed af venøs tromboemboli hos patienter med et akut arterielt event end hos patienter uden arteriel sygdom hos patienter med koronartrombose var den dog faktisk nedsat. Omvendt kunne van der Hagen et al (6) og Reich et al (7) ikke påvise sammenhæng mellem forekomst af atherosklerose og efterfølgende risiko for venøs tromboemboli i henholdsvis the Cardiovascular Health Study og ARIC. Senest har den kendte danske epidemiolog Henrik Toft Sørensen publiceret resultater fra en stor undersøgelse i Danmark om association mellem venøs tromboemboli og risiko for efterfølgende arteriel trombotisk sygdom baseret på dataudtræk fra landspatientregistret (8). Der var i det første år efter et førstegangstilfælde af venøs tromboemboli en øget relativ risiko for myokardieinfarkt eller stroke på mellem 1,6 og 2,9 afhængig af om den venøse trombose manifesterede sig som DVT eller lungeemboli og højest hvis det var lungeemboli. I de efterfølgende år var der stadig en øget relativ risiko på 1,2-1,4, altså ikke så udtalt som i det første år. Der er således en vis evidens for, at der er en eller anden sammenhæng mellem de forskellige trombosetyper, selv om litteraturen ikke er utvetydig. I stedet for at kalde det samme sygdom er det dog mere korrekt at sige, at der nok er fælles risikofaktorer og/eller fælles protrombotiske mekanismer; men vi skal ikke tænke dem som helt forskellige sygdomme der er sammenhænge. Hvad betyder det for behandlingen? Gordon Lowe (9) har foreslået, at en naturlig konsekvens kunne være, at en patient med idiopatisk venøs trombose, som vurderes at have øget risiko for arteriel trombose, måske burde sættes i acetylsalicylsyrebehandling efter overstået vitamin K antagonist behandling. Dette kunne være en mulighed. Emnet er således brandaktuelt, og måske skal vi tænke lidt anderledes med hensyn til vurdering af vore patienter og deres behandling. Dette vil der blive lejlighed til at få belyst på vores årsmøde, hvor det er lykkedes at få de internationalt kendte forskere professor Martin Prins fra Maastricht og professor Gordon Lowe fra Glasgow til at komme og holde forelæsninger om epidemiologi, patofysiologi og mekanismer i forbindelse med venøs og arteriel trombose. De vil gennemgå tilgængelig viden på området og diskutere betydning og mulige behandlingsmæssige konsekvenser. Desuden vil en buket af danske eksperter gennemgå forskellige behandlingstemaer for arteriel og venøs trombose incl. nyeste behandlingsmuligheder. Referencer: [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] Emnet er brandaktuelt, og måske skal vi tænke lidt anderledes med hensyn til vurdering af vore patienter og deres behandling Prandoni P, Bilora F, Marchiori A et al. An association between atherosclerosis and venous thrombosis. New Engl J Med 2003; 348: 1435-41. Hong C, Zhu F, Du D et al. Coronary artery calcification and risk factors for atherosclerosis in patients with venous thromboembolism. Atherosclerosis 2005; 183: 169-74. Prandoni P, Ghirarduzzi A, Prins MH et al. Venous thromboembolism and the risk of subsequent symptomatic atherosclerosis. J Thromb Haemost 2006; 4: 1891-6. Ageno W, Prandoni P, Romualdi E et al. The metabolic syndrome and the risk of venous thrombosis: a case-control study. J Thromb Haemost 2006; 4: 1914-8. Eliasson Å, Bergquist D, Björck M. Incidence and risk of venous thromboembolism in patients with verified arterial thrombosis: a population study based on 23796 consecutive autopsies. J Thromb Haemost 2006; 4: 1897-1902. van der Hagen PB, Folsom AR, Jenny NS et al. Subclinical atherosclerosis and the risk of future venous thrombosis in the Cardiovascular Health Study. J Thromb Haemost 2006; 4: 1903-8. Reich LM, Folsom AR, Key NS. Prospective study of subclinical atherosclerosis as a risk factor for venous thromboembolism. J Thromb Haemost 2006; 4: 1909-13. Sørensen HT, Horvath-Puho E, Pedersen L, Baron JA, Prandoni P. Venous thromboembolism an subsequent hospitalisation due to acute arterial cardiovascular events: a 20-year cohort study. Lancet 2007; 370: 1773-79. Lowe G. Is venous thrombosis a risk factor for arterial thrombosis. Lancet 2007; 370: 1742-4. side 4 side 5

ARTERIAL AND VENOUS TROMBOSES IS IT THE SAME DISEASE? EPIDEMIOLOGICAL OVERVIEW Martin Prins, Professor of epidemiology, University of Maastricht, Holland The most important risk factors identified for atherosclerosis and its associated clinical events (myocardial infarction, stroke, intermittent claudication) are smoking, hypercholesterolaemia, hypertension and diabetes mellitus. For venous thromboembolism the most important recognized risk factors are surgery, malignancy, immobilization and genetic thrombophilia. Hence, at first sight these disorders might seem totally unrelated. Moreover, family studies have shown that among carriers of a thrombophilic defect there was a distinctly increased risk of VTE, but not an increased risk of atherosclerotic events. Interestingly, large studies on subclinical atherosclerosis as well as clinical atherosclerotic events have shown that there is a definite relationship between the two conditions. In a large population based study the relative risk in patients with deep venous thrombosis, as compared to population controls, for acute myocardial infarction was 1.60 (95% CI 1.35-1.91), while it was 2.19 (95% CI 1.85-2.60) for stroke. Similarly the relative risk in patients with pulmonary embolism was 2.60 (95% CI 2.14-3.14) for myocardial infarction and 2.93 (95% CI 2.34-3.66) for stroke. Currently the reason for this association is far from established. It can be hypothesized that common risk factors (age?!), procoagulant properties of subclinical atherosclerotic plaques or other mechanism play a role. Future research should elucidate the nature of the statistical association and may hint at clinical implications. MECHANISMS AND PATHOPHYSIOLOGY OF ARTERIAL AND VENOUS THROMBOSIS SIMILARITIES AND DIFFERENCES Gordon Lowe, Professor of Vascular Medicine, University of Glasgow Traditional medical teaching emphasises the differences between arterial and venous thrombosis. While both are composed of platelets and fibrin, arterial thrombi tend to occur at sites of arterial plaque rupture where shear rates are high, and are platelet-rich white thrombi. In contrast, venous thrombi tend to occur at sites where the vein wall often appears normal, but blood flow and shear rates are low, resulting in fibrin-rich red thrombi. However, recent epidemiological studies and clinical trials both suggest that arterial and venous thrombosis have more similarities than previously thought (Lowe, Br J Haematol 2008). A recent large study using national medical databases in Denmark (Sorensen et al, Lancet 2007) reported that patients with venous thromboembolism (VTE) had a substantially increased risk of myocardial infarction (MI) and stroke over the next 20 years, especially during the first year. Other studies have not clearly established that patients with VTE have a higher prevalence of atherosclerosis (although acute MI, stroke and peripheral arterial disease each increase the risk of VTE); and venous thrombosis is a rare cause of stroke ( paradoxical embolism). Hence the most likely explanation for the association of VTE with arterial thrombosis is shared, prothrombotic risk factors (Lowe, 2008). These may be transient (e.g. infections, hormonal treatments, cancer, trauma, surgery) or chronic (e.g. thrombophilias, age, immobility, obesity, diabetes and smoking (Ageno et al, Circulation 2008). OVERSIGT OVER BEHANDLING AF VENØS OG ARTERIEL TROMBOSE SOM DEN ANDVENDES I DAG Anna-Marie Bloch Münster, Klinisk Biokemisk afdeling, Sydvestjysk Sygehus Behandlingen af venøs og arteriel trombose tager traditionelt udgangspunkt i dogmet om, at de patofysiologiske mekanismer ved trombedannelsen adskiller sig markant. Den venøse trombe dannes oftest i områder med langsom blodgennemstrømning og lav shear-rate og består i det væsentlige af en relativ stor fibrinmængde og få trombocytter. Den arterielle trombe består derimod overvejende af trombocytter og en ringe mængde fibrin og dannes i kar med høj shear-rate og højt flow; typisk lokaliseret til forsnævrede og aterosklerotiske områder med plaqueruptur. Udviklingen af de intrakavitære murale tromber hos blandt andet patienter med atrieflimren samt den øgede trombosetendens, der ses hos patienter med artificielle hjerteklapper, involverer en øget trombocytaktivitet, endotelcellebeskadigelse og fibrindannelse. Det er disse enkle modeller, som ligger til grund for klassifikationen af de antitrombotiske og antikoagulerende medikamenter til behandlingen af arterielle og venøse tromber. Imidlertid foreligger der kliniske studier, som synes at godtgøre, at en så forenklet patofysiologisk opfattelse ikke kan fastholdes. Således viste blandt andet The Sixty Plus Reinfarction Study Research Group (1) og Michell (2) allerede i begyndelsen af 1980 erne en betydelig reduktion i mortaliteten og reinfarktfrekvensen ved anvendelsen af coumariner som sekundær prævention efter myokardieinfarkt. Senere blev disse data understøttet af egentlige RCT i blandt andet det norske WARIS I-studie (3). Også hos patienter med akut koronart syndrom viste kombinationen af hepariner og trombocytfunktionshæmmere en betydelig reduktion i dødeligheden. Hos patienter med atrieflimren viste blandt andet AFASAK studiet med al tydelighed, at behandling med vitamin-k-antagonister reducerer frekvensen af kardioembolisk stroke, og senere studier dokumenterer tillige, at disse patienter er i en generel protrombotisk tilstand, som også effektivt kan forebygges med oral antikoagulerende behandling (4, 5). Ud fra de anførte patofysiologiske betragtninger, sammenholdt med resultaterne fra en række kliniske undersøgelser af såvel arteriel som venøs sygdom, synes det afgørende at være trombindannelseshastigheden og trombinkoncentrationen, og meget taler for at medikamenterne har relativt forskellig indflydelse på netop disse to forhold. Centralt i vurderingen af det enkelte medikament er at belyse indflydelsen på netop trombinmængde og dennes dannelseshastighed, men det er endnu uvist hvor vidt dette vil have indflydelse på den kliniske beslutning om valget af medikamenter som bør anvendes ved arteriel og venøs sygdom. Ovennævnte betragtninger og den omfattende litteratur har ført til de i dag gældende behandlingsretningslinier, hvor trombocytfunktionshæmmende midler alt overovervejende anvendes i behandlingen og forebyggelsen af den arterielle trombe (tabel 1) (6), og den protrombotiske tilstand i blodet ved de venøse tromber, atrieflimren og klapsubstitution balanceres af en antikoagulerende behandling med vitamin-k-antagonister og hepariner (table 1)(6). References: [1] [2] [3] SE TABEL 1. DOKUMENTATIONSNIVEAUER FOR ANTITROMBOTISK BEHANDLING PÅ SIDE 8 Mitchell JRA. Anticoagulants in coronary heart disease retrospect and prospect. Lancet 1981; I: 257-62 Report of the Sixty Plus Reinfarction Study Research Group. A double-blind trial to assess long-term oral anticoagulant therapy in elderly patients after myocardial infarction. Lancet 1980; II: 989-94 Smith P, Arnesen H, Holme I. The effect of warfarin on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med 1990; 323: 147-52. Clinical trials and meta-analyses have established the efficacy of anticoagulants and thrombolytics not only in venous thrombosis, but also in acute arterial thrombosis (emphasising the importance of arterial fibrin). Likewise, they have established the efficacy of aspirin not only in prevention of arterial thrombosis, but also in prevention of VTE (emphasising the importance of venous platelets). It is therefore clinically important to consider the total thrombotic risk (arterial and venous) in individual patients when considering antithrombotic therapy. [4] [5] [6] Petersen P, Boysen G, Godtfredsen J, Andersen B. Placebo-controlled, randomised trial of warfarin and aspirin for prevention of thromboembolic complications in chronic atrial fibrillation. The Copenhagen AFASAK study. Lancet 1989; 1: 175-9. Choudhury A, Lip Gy. Atrial fibrillation and the hypercoaguable state: from basic science to clinical pratice. Pathophysiol Haemost Thromb 2003; 33: 282-9. Antitrombotisk behandling ved kardiovaskulær sygdomme ATrombokardiologi@. En klaringsrapport udarbejdet af en arbejdsgruppe under Dansk Cardiologisk selskab, Dansk Selskab for Klinisk Biokemi og Dansk Selskab for Trombose og Hæmostase. Publiceret april 2007. DCS vejledning 2007; nr. 2: 1-58 (www.cardio.dk). side 6 side 7

TABEL 1. DOKUMENTATIONSNIVEAUER FOR ANTITROMBOTISK BEHANDLING ANTIKOAGULATIONSBEHANDLING SOM ANVENDES VED VENØS TROMBOSE, KAN DEN BRUGES VED ARTERIEL TROMBOSE? Jørn Dalsgaard Nielsen, Trombosecentret, Gentofte Hospital & Enheden for Trombose og Hæmostase, Hæmatologisk Klinik 4, Rigshospitalet Mens venøs trombose typisk skyldes øget aktivering og/eller nedsat hæmning af koagulationsprocessen, er arteriel trombose oftest et resultat af karvægssygdom i langt de fleste tilfælde: aterosklerose. Ruptur af et aterosklerotisk plaque fører straks til aktivering af forbipasserende trombocytter og dannelse trombocytaggregater. Samtidig aktiveres koagulationskaskaden af vævsfaktor fra cellerne i plaquet, og de aktiverede trombocytter katalyserer kaskadereaktionen og dermed dannelsen af trombin og fibrin. Trombin er en vigtig mediator af trombocytaggregatdannelsen, idet blot 0,5 nm trombin er tilstrækkeligt til at udløse trombocytaggregation, mens katalytisk virkning på koagulationsprocessen og dannelse af fibrin kræver højere koncentrationer. Det naturlige valg af antitrombotisk middel til forebyggelse af arteriel trombose må indlysende være et trombocythæmmende middel, men da trombin-medieret trombocytaggregation er en vigtig medvirkende faktor til propagation af aggregationsprocessen, er det teoretisk set sandsynligt, at midler, der hæmmer dannelsen eller virkningen af trombin, også vil kunne forebygge arterielle tromboser. I en porcin model af carotisangioplastik er det vist, at warfarinbehandling med INR i terapeutisk niveau beskytter bedre mod dannelse af trombocytrige tromber end acetylsalicylsyre og lavdosis warfarin. Flere undersøgelser har vist, at warfarin ved akut koronart syndrom beskytter bedre mod infarkt og død end acetylsalicylsyre alene. Alligevel anvendes acetylsalicylsyre hyppigere end warfarin som profylakse mod reinfarkt, da warfarinbehandling er mere besværlig og er forbundet med højere risiko for blødningskomplikationer. Warfarinbehandling har foreløbig været uden orale, antikoagulerende alternativer, men behandling med nye, direkte trombinhæmmere og faktor Xa-hæmmere, hvis virkning og sikkerhed aktuelt undersøges ved venøs tromboemboli, kan vise sig at være et effektivt supplement eller alternativ til acetylsalicylsyre. TROMBOCYTFUNKTIONSHÆMMENDE BEHANDLING, SOM ANVENDES VED ARTERIEL SYGDOM, KAN DEN BRUGES VED VENØS TROMBOSE? Hans Kræmmer Nielsen, trombosecentret, medicinsk afdeling, Regionssygehuset Brædstrup En trombe kan betragtes som en hæmostase på det forkerte sted. Trombocytaggregation og fibrindannelse er basale komponenter og man skelner mellem de arterielle hurtig-strømstromber med trombocytter som væsentligste bestandel og de venøse lav-strømstromber med fibrin som den dominerende komponent. Hvor fibrinolyse er dokumenteret effektiv ved begge typer, anses trombocytfunktionshæmmerne(tfh) kun at have værdi på den arterielle side. De sidste 10 år har en række epidemiologiske studier vist en relation mellem arteriel og venøs trombose(1). Toft Sørensen et al(2) kunne i en stor registerundersøgelse omfattende 25.199 patienter med dyb venøs trombose(dvt) og 16.925 patienter med lungeemboli(le) finde en signifikant øget risiko for akut myokardieinfarkt (relativ risiko 1,60) og apopleksi (relativ risiko 2,19) allerede efter et år. Efter 20 år kunne fortsat påvises øget risiko for arteriel lidelse med extra øget risiko efter LE. Omvendt er der fundet øget DVT og LE risiko ved arteriel aterotrombose(1). Der er fundet en række fælles risikofaktorer som alder, adipositas, diabetes, antifosfolipid syndrom, hyperhomocysteinæmi og muligvis også rygning og hyperkolesterolæmi(1). En meta-analyse i 1994 omfattende 53 studier med 9623 patienter (814 medicinske og 8809 kirurgiske) kunne registreres signifikant DVT og LE reduktion ved profylakse med TFG - overvejende acetylsalicylsyre(a SA)(3). Dog medtog analysen flere studier med tvivlsom design(4). I et meget stort randomiseret og placebo-kontrolleret studie (PEP studiet(5)) med 17.444 ortopædkirurgiske patienter (hofte-fraktur eller alloplastik), kunne der med ASA 160 mg i 35 dage hos patienter med hoftefraktur registreres en signifikant reduktion af kliniske venøse tromboemboli(vte) tilfælde (2,5% vs 1,6%, NNT 111), men desuden fandtes øget blødningsrisiko, dog ikke øget antal fatale blødninger. Der blev imidlertid anvendt supplerende tromboseprofylakse hos ca 39 %, med risiko for at ASA monoterapi kun blev anvendt ved lav risiko. Herudover blev der ikke registreret færre tilfælde af arteriel tromboembolisme(4). side 8 side 9

I 4 mindre studier med ortopædkirurgiske patienter er ASA sammenlignet med anden tromboseprofylakse som warfarin og LMWH. Kun i ét af studierne fandtes tendens til effekt af ASA(4 ) Værdier TFH i den venøse tromboseprofylakse ved medicinske patienter er i 2002 vurderet i en meta-analyse omfattende 135.000 ptt, hvor LE blev registreret i 32 studier med 65.515 ptt.(6). Der fandtes 25% færre LE tilfælde i TFH behandlede (0,61% vs 0,46%, og det kunne beregnes, at behandling af 1965 ptt ville forbygge 3 LE, og omvendt bevirke 1,4 intracranielle og 1 extracraniel blødning (4,6). Ved apopleksipatienter er ud fra en meta-analyse af 8 studier med i alt 41.325 ptt beregnet, at TFH af 1000 patienter betød 10 flere patienter uden følgetilstande, 7 færre recidiver og én mindre LE mod 2 flere intrakranieller og 4 extrakranielle blødninger(7). ProFESS studiet med over 20.000 vil yderligere klarlægge cost benefit for TFH ved apopleksi. Ved flyrejser er ASA ikke fundet effektiv i et mindre placebokontrolleret studie(4). Ved polycytæmia vera blev der fornylig i ECLAP studiet fundet at ASA 100mg signifikant reducerede udvikling af både arterielle og venøde tromboemboliske komplikationer, men studiet nåede kun ca 1/3 af det planlagte antal og signifikans opnåedes kun i det kombinerede endpoint og ikke kardial død. Effekten på VTE ved polycytæmi er således ikke afklaret.(4,8) Ved myeloproliferativ lidelse ses øget VTE, som tiltager ved kemoterapi. ASA har vist tendens til færre VTE tilfælde, men er kun vurderet i retrospektive studier eller studier med historisk kontrol(4). Ved hyperkolesterolæmi er der ved kolesterolsænkende behandling registreret tendens til effekt ved DVT, men kun ved statiner, som muligvis har en antitrombotisk effekt(9) Det må konkluderes, at effekten af TFH ved VTE endnu ikke er sikkert afklaret i et randomiseret studie, og at anvendelse kun anbefales, når der samtidig foreligger øget risiko for arteriel lidelse. Den registrede øgede risiko for arteriel tromboembloisme efter VTE frister dog til længerevarende ASA behandling og dette undersøges nu i et italiensk/østrigsk studium (WARFASA) og Australsk(New Zealandsk studium (ASPIRE)(4). I modsætning til Heparin har direkte trombinhæmmere en forudselig antikoagulerende effekt der er uafhængig af pladefaktor 4, og de hæmmer fibrinbundet trombin. De direkte trombinhæmmere aktiverer ikke trombocytterne. En række direkte trombinhæmmere er undersøgt til profylakse og behandling af arteriel og venøs trombose. Der er gennemført undersøgelser på både parenterale og orale trombinhæmmere. De direkte trombinhæmmere har en veldokumenteret antitrombotisk effekt, og en stor del af forskningen har fokuseret på undersøgelse af, om de direkte trombinhæmmere giver mindre risiko for blødning end Heparin-behandling. Ved behandling af arteriel trombose har data vist, at direkte trombinhæmmere kan erstatte kombinationsbehandling af Heparin + GP IIB/IIIA inhibitorer med en tilsvarende effekt, men med mindre blødningsrisiko i behandlingen af akut koronart syndrom. Der forskes fortsat intenst i udvikling af nye direkte trombinhæmmere, og der pågår store internationale multicenterstudier til undersøgelse af de orale direkte trombinhæmmeres effekt, som tromboseprofylakse ved atrieflimren. Denne forskning er delvis drevet af, at de direkte trombinhæmmere ikke kræver kontrolmålinger af den antitrombotiske behandling i modsætning til de nødvendige INR-kontrolmålinger ved vitamin K antagonist behandling. Samt formodning om en mindre blødningsrisiko ved behandling med direkte trombinhæmmere end med vitamin K antagonister. Nye antitrombotiske midler direkte og indirekte Xa-hæmmere Lars Borris, overlæge, Ortopædkirurgisk afd, Århus sygehus, Nørrebrogade 44, 8000 Århus C [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] Lowe GD. Arterial disease and venous thrombosis: are they related, and if so, what should we do about it? J Thromb Haemost. 2006 Sep;4(9):1882-5. Sørensen HT, Horvath-Puho E, Pedersen L, Baron JA, Prandoni P. Venous thromboembolism and subsequent hospitalisation due to acute arterial cardiovascular events: a 20-year cohort study. Lancet. 2007 Nov 24;370(9601):1773-9. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy--iii: Reduction in venous thrombosis and pulmonary embolism by antiplatelet prophylaxis among surgical and medical patients. Antiplatelet Trialists Collaboration. Br Med J. 1994 Jan 22;308(6923):235-46. Watson HG, Chee YL. Aspirin and other antiplatelet drugs in the prevention of venous thromboembolism. Blood Rev. 2008 Mar;22(2):107-16 Prevention of pulmonary embolism and deep vein thrombosis with low dose aspirin: Pulmonary Embolism Prevention (PEP) trial. Lancet. 2000 Apr 15; 355(9212):1295-302. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. Br Med J. 2002 Jan 12;324(7329):71-86. Sandercock P, Gubitz G, Foley P, Counsell C.Antiplatelet therapy for acute ischaemic stroke. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(2): Landolfi R, Marchioli R, Kutti J, Gisslinger H, Tognoni G, Patrono C, Barbui T; European Collaboration on Low-Dose Aspirin in Polycythemia Vera Investigators. Efficacy and safety of low-dose aspirin in polycythemia vera. N Engl J Med. 2004 Jan 8;350(2):114-24. Agnelli G, Becattini C.Venous thromboembolism and atherosclerosis: common denominators or different diseases? J Thromb Haemost. 2006 Sep;4(9):1886-90. Nye antitrombotika Lars Hvilsted Rasmussen, Specialeansvarlig overlæge, lektor, ph.d., FESC, Trombosecenter Aalborg Direkte trombinhæmmere: Trombin spiller en central rolle ved trombosedannelse, idet trombin er en af de vigtigste faktorer i koagulationsprocessen, og er en af de kraftigste trombocytaktivatorer. Hæmning af trombin indgår i de fleste nyere strategier for profylakse og behandling af trombose. Heparin har været hjørnestenen i denne behandling igennem mange år, men har en række begrænsninger. Den antikoagulerende effekt af Heparin er uforudsigelig og Heparin/antitrombin komplekset kan ikke hæmme trombin bundet fibrin, der er en vigtig faktor for yderligere trombevækst. Heparin neutraliseres af pladefaktor 4, og det aktiverer trombocytterne. Udviklingen af direkte trombinhæmmere har været drevet af et ønske om at undgå disse begrænsninger ved Heparin. En patient der gennemgår total hoftealloplastik (THA) eller total knæalloplastik (TKA) er en særligt velegnet model til afprøvning af nye antitrombotiske midler på grund af den hyppige forekomst af tromboemboliske komplikationer, dyb venøs trombose (DVT) og lungeemboli (LE). Samtidig er disse patienter i hospitalsregi efter operationen og kan derfor monitoreres tæt, hvad angår blodtab og andre blødningsfænomener samt bivirkninger. Et yndet angrebspunkt i koagulationskaskaden når nye antitrombotiske midler skal designes er Faktor Xa (FXa), idet denne koagulationsfaktor befinder sig i en nøgleposition, hvor både den intrinsiske og ekstrinsiske aktiveringsvej ender. Der er ikke lanceret andre nye midler med indirekte FXa-hæmmende virkning til forebyggelse af DVT og LE efter THA eller TKA siden fondaparinux (et pentasaccharid) blev markedsført i slutningen af 1990 erne. Stoffet er en syntetisk fremstilling af den aktive del af heparinmolekylet, og hæmmer FXa specifikt via antitrombin (AT) uden IIa hæmmende effekt og skal injiceres subkutant 1 gang daglig. En videre kemisk udvikling af pentasaccharidmolekylet finder vi i stoffet idraparinux, som har samme virkningsmekaniske som fondaparinux, men med en virkningsvarighed på 1 uge efter subkutan indgift. Dette stof har været under afprøvning til behandling af etableret tromboemboli (DVT og LE), men er ikke markedsført. Midler, som skal administreres ved injektion, egner sig ikke godt til brug over længere tidsperioder, idet mange patienter ikke kan stikke sig selv pga høj alder, dårligt syn eller usikkerhed overfor opgaven. Hvis det besluttes at give profylakse over længere tid bliver det derfor ofte en daglig opgave for hjemmeplejen, hvilket fordyrer behandlingen. Det er en af grundene til at kirurger undlader at bruge langtidsprofylakse til deres patienter. De nye direkte FXa-hæmmere, som er under udvikling i klinikken, kan alle tages peroralt. De virker ved at hæmme FXa på det aktive site uden afhængighed af AT, desuden hæmmes både frit FXa og FXa bundet i protrombinasekomplakset. Alle stoffer er afprøvet i fase 2 og/eller fase 3 som tromboseprofylakse til THA og/eller TKA patienter, sammenlignet med enoxaparin, som er det mest brugte lavmolekylære heparin på denne indikation. Stofferne har en hurtigt indsættende effekt uden væsentlig påvirkning ved samtidig fødeindtagelse eller indtagelse af typisk brugte lægemidler, og der er ikke behov for monitorering af effekten. Resultaterne har været lovende, både hvad angår antitrombotisk effekt, målt med flebografisk diagnose af DVT og/eller objektivt påvist LE, og sikkerhed (målt som blodtab, blødningskomplikationer og død samt leverfunktionspåvirkning). De stoffer der er længst fremme i udviklingen er apixaban, YM 150 og rivaroxaban. Ansøgning om markedsføringsgodkendelse af rivaroxaban vurderes for tiden af lægemiddelmyndighederne (EMEA og FDA), så det kan forventes på markedet i 2009. De nye stoffer har potentialet til radikalt at ændre på den måde tromboseprofylakse hidtil er blevet brugt, idet tabletformen vil gøre det mere attraktivt for både læger og patienter at fortsætte profylaksen efter udskrivelsen. Uanset hvad der sker, vil prisen på de nye behandlinger i forhold til de fordele man opnår ved at bruge dem være en af de afgørende faktorer for, hvordan de vil blive modtaget af brugerne. side 10 side 11

LAYOUT: SOLOMET - GRAPHIC SOLUTIONS WWW.SOLOMET.DK