Neuroendokrine neoplasier Herlev 29. januar 2016 TS-kursus i gastrointestinal patologi G R O L I N N O W I L L E M O E

Neuroendokrine neoplasier Herlev 29. januar 2016 TS-kursus i gastrointestinal patologi G R O L I N N O W I L L E M O E O V E R L Æ G E M A V E TA R M PAT O L O G I R I G S H O S P I TA L E T

Neuroendokrine cellers funktion Secernerer hormoner med parakrin, autokrin og neurotransmitter funktioner Funktioner: Bidrager til sekretorisk aktivitet og motilitet nødvendig for effektiv fordøjelse Interagerer med immunsystemet Fremmer metabolisme Fremmer GI vækst

Neuroendokrine celler Cellenavn Lokalisation Produkt 14 celletyper secernerer min. 30 hormoner D D1 Ventrikel Tyndtarm Appendix Ventrikel Tyndtarm Appendix Tyktarm Somatostatin Ukendt Findes i epitelet og i lamina propria EC ECL Ventrikel Tyndtarm Appendix Tyktarm Ventrikel Tyndtarm Appendix Submucøse kirtler Serotonin Histamin G Pylorus Duodenum Gastrin I Tyndtarm Cholecystokinin K Tyndtarm Gastrin-releasing peptide L Tarm Enteroglucagon Pancreatisk polypeptid M Tyndtarm Motilin N P Tyndtarm Appendix Ventrikel Tyndtarm Neurotensin Gastrin-releasing peptide PP Tyndtarm Pancreatisk poly-petid S Tyndtarm Secretin X Antrum Ukendt Reference: Fenoglio-Preiser: Gastrointestinal pathology. 3. edition. 2008

Epidemiologi Incidens 1-5/100.000 Prævalens 35/100.000 Udgør 2 % af tumorer i GI GI-NEN udgør 75 % af NEN i kroppen Hyppigst:ileum, appendix, pancreas og rectum Næsthyppigst:ventrikel, colon og duodenum

Symptomer Abdominalsmerter Kvalme Diare Vægttab Intermitterende tarmobstruktion Iskæmi og blødning Karcinoidsyndrom

Karcinoidsyndrom 8 % debuterer med karcinoidsyndrom 20 % af metastaserende NEN har karcinoidsyndrom - flushing - diare - astma - tricuspidal regurgitation Højt serotoninniveau Oftest levermetastaser

Patogenese På baggrund af neuroendokrin hyperplasi (ventriklen) Sporadisk Arveligt - MEN1 (hypofyse, parathyroidea, GI og pancreas tumorer) kromosom 11q13 - Zollinger Ellison Syndrom - NF1 (somatostatinproducerende tumorer i duodenum, gangliocytisk paragangliom) - FAP (i sjældne tilfælde NEN) - IBD - 12 % har multiple tumorer (appendix, ileum og rectum)

Funktionalitet KLINISK funktionelle tumorer benævnes efter funktion f.eks. gastrinom Immunhistokemisk positivitet for hormon er ikke ensbetydende med klinisk funktionalitet Ikke funktionelle tumorer kaldes NEN Ca. 65 % er non-funktionelle

WHO 2010 Neuroendokrin tumor (NET) NET G1 NET G2 Neuroendokrint karcinom (NEC) Storcellet NEC Småcellet NEC Mixed adenoneuroendocrine carcinoma (MANEC) (min 1/3 af hver komponent)

WHO klassifikation 2000 (2010) I Lokalisation af primær tumor II Tumor differentiering 1. Højt differentieret neuroendokrin tumor (NET G1) 2. Højt differentieret neuroendokrint karcinom (NET G2) 3. Lavt differentieret neuroendokrint karcinom (NEC G3) III Hormon funktion

ENETS tumorklassifikation European Neuroendocrine Tumour Society (ENETS) TNM klassifikation version 7 Tumor størrelse Invasionsdybde karinvasion (+/-) Lymfeknudemetastaser +/- M +/- fjernmetastaser

ENETS tumorgraderingssystem Baseret på - Proliferationsindeks (Ki-67) - Antal mitoser pr. 10 HPF GRAD Mitoser pr. 10 HPF Ki-67 indeks G1 <2 < 2 G2 2-20 3-20 G3 > 20 > 20

Vækstmønster A Insulært/reder Små eller store øer Ofte EC celler Mellemtarm

Væsktmønster B Trabekulært Cellestrenge L-celler Bagtarm

Vækstmønster C Acinært Kirtellignende Evt. psammonlegemer D-celler typisk Duodenale/fortarm Ventrikel er dog ofte blandet

Vækstmønster D Ikke organiseret mønster Lavt differentieret Kan ses ved A og B i mindre grad Colon oftest delvis D

Størrelse og lokalisation De fleste er under 1 3 cm Meget store primære kan ses i colon > 2 cm mere malign opførsel Lokalisation i appendix og rectum har mere benignt forløb

Esophagus Meget sjælden Nedre 1/3 af esophagus Lavt differentierede karcinomer (NEC) Småcellet type Storcellet type (kan være associeret med Barrets) 5 års overlevelse 0

Ventrikel 10% of GI NEN Associeret med autoimmun atrofisk gastritis på basis af ECL celle hyperplasi (70-80%) Associeret med gastrinom og kan være associeret med MEN 1 og Zollinger-Ellison (5%) Sporadisk - oftest ECL celler (10-20%) NEC/MANEC (5%) ECL celle NET er oftest multiple (60 %)

Neuroendokrin hyperplasi Histologi Simpel hyperplasi Definition Øget antal enkeltceller i kirtler Lineær hyperplasi Danner kæder på > 5 endokrine celler og 2 kæder pr. milimeter Mikronodulær hyperplasi Noduli af endokrine celler med > 5 endokrine celler i kirtler eller krypter, der ikke overstiger de gastriske kirtlers diameter Adenomatoid hyperplasi Dysplasi Mikrokarcinoid Karcinoid (NET) > 5 sammensmeltede noduli Forstørrelse og fusion af ECL noduli målende < 0,5 mm i diameter. Disse har relativt atypiske celler og kan have mikroinvasion eller nydannet stroma > 0,5 mm > 0,5 cm

Neuroendokrin hyperplasi

Pancreas 15 20% of GI NENs ( 1-2% of alle pankreatiske neoplasmer) 65% non-funktionelle FUNKTIONELLE: 15% insulinomer (<10% maligne, S hypoglycemia) 15% gastrinomer ( 50% maligne, ulcera, diare) 2% glucagonomer (>50% maligne, NIDDM, vægttab, erythem) 1% somatostatinomer (>50% maligne, steatoré, galdesten, vægttab) <1% VIPomer (>50% maligne, diare, hyponatriæmi, vægttab) Andre meget sjældne typer NEC (2-3 % af Pancreas NEN)

Pancreas NEN versus solid pseudopapillær neoplasi Solid pseudopapillær neoplasi i pancreas er en differentialdiagnose hos yngre Pos. for synaptofysin, men også Vimentin, CD10 og betacatenin

Insulinom

Duodenum Udgør 5-8 % af GI NET Gastrinom (40%) associeret med ZES og ofte MEN 1 Somatostatinom (30%) associeret med NF1 Gangliocytiske paragangliomer (benigne, farver for somatostatin, VIP og PP)(25 %) Serotonin-,calcitonin- og PP- producerende tumorer er sjældne NEC (5%)

Gangliocystisk paragangliom Triphasisk cellulær differentiering neuroendokrine celler, tenformede celler med Schwansk differentiering og ganglieceller Billede: http://imgarcade.com/

Tyndtarm Udgør 25-30% af GI-NEN Oftest EC celler (serotonin) Gennemsnitsalder 60 år NEC meget sjælden Næsten 100 % 5-års overlevelse ved lokaliseret sygdom Ofte multiple (25 %) Ref: ENETS consensus guidelines for the management of patients with neuroendocrine neoplasms from the jejuno-ileum and the appendix including goblet cell carcinomas. Neuroendocrinology 2012;95:135-136. WHOclassification of tumours of the digestive system. 4. edition. 2010.

Tyndtarm NEN

Tyndtarm NEN

Colon Udgør 7-8 % af NEN EC-celler (serotonin) eller L-celler (enteroglukagon) Meget sjældent funktionelle Solitære Kan være associeret med adenokarcinom i colon Præsenterer sig sent Store, metastaserende tumorer Ref: Consensus guidelines for the management of patientes with digestive neuroendocrine tumours: well-differentiated colon and rectum tumour/carcinoma. Neuroendocrinology 2008;87:31-39.

Rectum Udgør 27 % af alle GI-NEN Små polypoide læsioner Oftest glucagon positive (L-celler) < 2 cm har god prognose og behandles med lokalexcision 80 % er lokaliserede Ref: Consensus guidelines for the management of patientes with digestive neuroendocrine tumours: well-differentiated colon and rectum tumour/carcinoma. Neuroendocrinology 2008;87:31-39.

NEN i rectum

Appendix NEN udgør op til 80 % af neoplasier i appendix NEN i appendix udgør 20 % af GI-NEN Findes i 0,3-0,9 % af appendektomier Incidens 0,15/100.000 (SEER database) Gennemsnitlig debutalder 38-51 år Oftest tilfældigt fund ved appendectomi sjældent symptomer Ref: ENETS consensus guidelines for the management of patients with neuroendocrine neoplasms from the jejuno-ileum and the appendix including goblet cell carcinomas. Neuroendocrinology 2012;95:135-136. WHOclassification of tumours of the digestive system. 4. edition. 2010.

Appendix Oftest EC-celler (serotonin) 85 % Mindre del L-celler (enteroglucagon) 5 % Goblet cell carcinoider (10 %) NEC er extrem sjældne i appendix G1 langt hyppigst Der kan være perineural og/eller lymfovaskulær invasion 5-årsoverlevelse 88-94 % Ref: WHO classification of tumours of the digestive system. 4. edition. 2010.

Appendix synaptofysin Ki67 Ki-67 chromogranin

Clearcelle karcinoid

Tubulært karcinoid appendix case 11 Positive for synaptofysin, chromogranin, og glukagon (serotonin er negativ) Adenokarcinom/goblet celle tumor : 1 Karcinoid tumor: 5 Adenokarcinom/neuroendokrin tumor med adenocarcinomatoidt udtryk : 1 Adenokarcinom: 2 Adenokarcinom/karcinoid: 3 Goblet celle karcinoid : 2 Mucinøst adenokarcinom: 1

NEN TNM i appendix pt1 tumor < 2 cm pt1a tumor 1 cm eller mindre pt1b tumor > 1cm og < 2 cm pt2 tumor > 2 cm og < 4 cm eller med extension til caecum pt3 tumor > 4 cm eller med extension til ileum pt4 tumor invaderer peritoneum/andre organer Tumorer < 2 cm kan behandles med appendektomi øvrige skal højresidig hemicolektomeres Ref: ENETS consensus guidelines for the management of patients with neuroendocrine neoplasms from the jejuno-ileum and the appendix including goblet cell carcinomas. Neuroendocrinology 2012;95:135-136.

Goblet cell carcinoid

Tang classification Group Morfologiske kriterier (baseret på tumor i appendix) Typical GCC (group A) Adenocarcinoma ex. GCC, signet ring cell type (group B) Adenocarcinoma ex. GCC, poorly differentiated carcinoma type (group C) Well-defined goblet cells arranged in clusters or cohesive linear patterns Minimal cytological atypia Minimal to no desmoplasia Minimal architectural distortion of the appendiceal wall Degenerative change with extracellular mucin is acceptable Goblet cells or signet ring cells arranged in irregular large clusters, but lack of coherent sheets of cells Discohesive single file or single cell infiltrating pattern Significant cytologic atypia Desmoplasia and associated destruction of the appendiceal wall At least focal evidence of goblet cell morphology A component (> 1 low power field or 1 mm2) not otherwise distinguishable from a poorly differentiated adenocarcinoma, which may appear as either (a) gland forming, (b) confluent sheets of signet ring cells, or (c) Undifferentiated carcinoma Ref: Tang et al. Pathologic classification and clinical behavior of the spectrum of Goblet Cell Carcinoid Tumors of the Appendix. Am J Surg Pathol. Vol 32, Number 10, October 2008.

Tang classification Tiltagende risiko for lymfeknude metastaser som er praktisk talt 100 % ved gruppe C. 5-års overlevelse for gruppe A: 100 %, gruppe B: 36 % og gruppe C: 0 %. Ref: Tang et al. Pathologic classification and clinical behavior of the spectrum of Goblet Cell Carcinoid Tumors of the Appendix. Am J Surg Pathol. Vol 32, Number 10, October 2008.

Tang klassifikation A B C Ref: Tang et al. Pathologic classification and clinical behavior of the spectrum of Goblet Cell Carcinoid Tumors of the Appendix. Am J Surg Pathol. Vol 32, Number 10, October 2008.

Goblet cell carcinoid Er en undertype af MANEC Incidens 0,01-0,05/100.000 (SEER database) Gennemsnitlig 50 år Præsenterer sig som rumopfyldende proces i abdomen Appendicitis Ovariel proces Cirkumferentiel vækst i appendix Spredning oftest til højre colon, ileum, peritoneum,oment og ovarier. ingen spredning til lever, lunge og knogle Behandles udfra TNM og resektionsforhold med appendectomi, højresidig hemikolectomi, (evt oophorectomi) TMN klassificeres som adenokarcinom i appendix

Præsentation med metastaser Levermetastaser oftest Tallene for hvor mange der debuterer med fjernmetastaser er meget varierende (25-75 %) Min. 50 % af G3 tumorer har fjernmetastaser ved debut Oftest primærtumor i pancreas, højre colon og tyndtarm Karcinoidsyndrom er praktisk talt altid associeret med fjernmetastaser Median overlevelse er 33 mdr ved G1/G2 (SEER) Median overlevelse er 5 mdr ved G3 (SEER) Ref: Pavel et al. ENETS consensus guidelines for the management of patients with liver and other distant metastases from neuroendocrine neoplasms of foregut, midgut, hindgut, and unknown primary. Neuroendocrinology 2012;95:157-176.

Præsentation med levermetastase Leverbiopsi til histologi (immunhistokemisk us) PET-CT med galium tracer Konventionel CT T2 vægtet MR Coloskopi Blodprøve: CgA (evt. insulin, proinsulin, gastrin,ppp, VIP, glucagon og calcitonin) Urin: 5-HIAA ved karcinoid syndrom

69-årig mand med adenokarcinom i rectum for 1 år siden kommer nu med levermetastaser, som der biopteres fra Levermetastase

Levermetastase Synaptofysin Chromogranin Ki-67

Immuner ved ukendt primær/levermetastase Immun Synaptofysin Chromogranin Ki67 Serotonin TTF-1 CDX2 Bredspektret cytokeratin Positiv Midttarmstumorer Karcinoider og NEC i lunger > 90 % positive Ekstrapulmonale SSC op til 80 %!! GI NET GI-NET kan være negativ i lungekarcinoider ALTID SYNAPTOFYSIN, CHROMOGRANIN OG KI-67

Immuner ved NEN IMMUN Serotonin Lokalisation/anvendelse Hele GI ALTID synaptofysin og chromogranin Somatostatin Hele GI, pancreas Samt ki-67 PPP Duodenum, pancreas Gastrin Pylorus, tyndtarm (pancreas) Derudover kan man overveje CK-AE, UMB1 Somatostatinreceptor CDX2, TTF1 og serotonin Glukagon Pancreas, tarm VIP MGMT Pancreas, tyndtarm Temozolamide respons NEC Yderligere specialundersøgelser ved Ghrelin Ventrikel, pancreas farvninger i tabel på patologiafdelinger P53 NEC, goblet cell karcinoid med specielt funktionsområde for NEN MUC1 Goblet cell karcinoid MUC2 Survivin CD117 INS1 Calcitonin Goblet cell karcinoid Goblet cell karcinoid Pancreas Pancreas Duodenum, pancreas