Medicinsk behandling af kræftsygdomme II

Per Dombernowsky, Jørn Herrstedt, Torben Skovsgaard Jensen, Heine Høi Hansen, Henning Mouridsen & Mikael Rørth KRÆFT 993 Medicinsk behandling af kræftsygdomme II Solide tumorer Den anden artikel i serien om medicinsk kræftbehandling er et minikompendium om aktuelle behandlingsprincipper ved gynækologisk, urologisk og gastrointestinal cancer, cancer i lungerne, i hovedhals-området og i mammae, sarkomer, malignt melanom, cancer i centralnervesystemet og metastaser fra ukendt primærtumor. biografier: Per Dombernowsky er dr.med., speciallæge i intern medicin. Tidligere administrerende overlæge, Onkologisk Afdeling, og tidligere vicedirektør, Amtssygehuset i Herlev. Jørn Herrstedt er dr. med., speciallæge i intern medicin. Overlæge, Onkologisk Afdeling, Amtssygehuset i Herlev. Heine Høi Hansen er professor, dr.med., speciallæge i intern medicin og professor, Onkologisk Klinik, Finsencentret, H:S Rigshospitalet. Torben Skovsgaard Jensen er dr.med., speciallæge i intern medicin, og ledende overlæge, Onkologisk Afdeling, Amtssygehuset i Herlev. Henning Mouridsen er professor, dr.med., speciallæge i intern medicin og professor, Onkologisk Klinik, Finsencentret, H:S Rigshospitalet. Mikael Rørth er professor, dr.med., speciallæge i intern medicin og professor, Onkologisk Klinik, Finsencentret, H:S Rigshospitalet. per dombernowsky adresse: Kong Valdemarsvej 27 b, Søllerød 2840 Holte. E-mail: domber@dadlnet.dk Medicinsk kræftbehandling blev i større omfang indført i 1960 erne til hæmatologiske kræftsygdomme og siden 1970 erne til solide tumorer. Der er løbende sket mange små fremskridt samt enkelte markante forbedringer. Eksempler på sidstnævnte er den medicinske behandling af Hodgkin lymfom, cancer testis, børneleukæmi og solide svulster hos børn. I det sidste årti er det også blevet muligt at tilbyde medicinsk kræftbehandling til store sygdomsgrupper, som tidligere blev anset for at være refraktære over for behandling. Eksempler herpå er cancer coli et recti, ikkesmåcellet lungecancer, cancer vesicae urinariae og cancer pancreatis. Medicinsk kræftbehandling omfatter behandling med cytostatika, hormoner, antihormoner samt forskellige biologiske produkter som interleukiner og interferoner. Baseret på kræftsygdommenes følsomhed for medicinsk behandling kan de inddeles i tre grupper: Den første gruppe omfatter sygdomme, hvor langt de fleste af patienterne vil respondere på den medicinske kræftbehandling (Tabel 1). Målet er her helbredelse. Det drejer sig især om kræftsygdomme hos børn og unge. En gunstig behandlingseffekt i denne gruppe resulterer i mange vundne leveår, selvom antallet af patienter er begrænset. Den anden gruppe udgøres af kræftsygdomme, der er karakteriseret ved en

994 Sygdom Respons (%) Helbredt (%) Koriokarcinom 90 100 90 Cancer testis 95 100 90 95 Wilms tumor 90 70 Andre børnetumorer 60 90 40 70 Akut lymfoblastær leukæmi >90 (børn) 75 (børn) 70 (voksne) 30 (voksne) Hodgkins lymfom 80 90 80 90 Non-Hodgkins lymfom 70 90 20 50 (undertypeafhængig) Akut myeloid leukæmi 50 85 10 40 Kronisk myeloid leukæmi 80 90 15 20 Tabel 1. Neoplastiske sygdomme med god effekt af medicinsk kræftbehandling. Overlevelse Muligt Respons median helbredt Sygdom (%) (måneder) (%) SCLC 80 90 9 14 4 8 Cancer mammae 60 70 24 36 stadieafhængig* Cancer ovarii 60 80 24 36 stadieafhængig Bløddelssarkomer 30 40 6 12 0 5 CLL 80 90 36 0 Myelomatose 50 60 30 0 (aldersafhængig) Hoved-hals-cancer 50 70 6 12 0 Cancer coli/recti 40 50 18 20 stadieafhængig* NSCLC 40 50 6 12 stadieafhængig Cancer vesicae urin. 40 50 12 15 3-5 Cancer ventriculi 40 50 8 10 0 *) Ved adjuverende behandling opnås signifikant levetidsforbedring SCLC = småcellet lungekarcinom CLL = kronisk lymfatisk leukæmi. Patienter i Binet-stadium A har overlevelse som befolkningsgruppe i samme alder. NSCLC = Planocellulært, adeno- og storcellet lungekarcinom. moderat klinisk effekt af behandling (Tabel 2). Målet er her først og fremmest palliation og forlængelse af levetiden. Helbredelse (sygdomsfri langtidsoverlevelse) opnås kun hos en mindre del. Den tredje gruppe består af sygdomme, hvor der kun er begrænset klinisk effekt af behandlingen. Man vil ved disse sygdomme kun opnå respons hos 10 30%, Tabel 2. Neoplastiske sygdomme med moderat effekt af medicinsk kræftbehandling. og varigheden af respons er kun få måneder, medens levetidsforlængelse ikke er sikkert dokumenteret (Tabel 3). Medicinsk behandling anvendes i stigende omfang som supplement til operation og stråleterapi (Tabel 4). Ved sygdomme som cancer mammae, cancer ovarii og cancer coli anvendes behandlingen i bestemte sygdomsstadier med god virkning. Med denne

995 Tabel 3. Neoplastiske sygdomme med ringe effekt af medicinsk kræftbehandling.* Cancer pancreatis Cancer prostatae Cancer renis Malignt melanom Mesoteliom CNS-tumorer *) Levetidsforlængelse fore kommer, hel bredelse sjælden. Tabel 4. Adjuverende, neoadjuverende og konkomitant medicinsk kræftbehandling. Sygdom Cancer mammae operation + kemoterapi/endokrin terapi +++ Cancer coli (Dukes C) operation + kemoterapi +++ Cancer cervicis uteri Strålebehandling+ kemoterapi ++(+) Cancer oesophagi strålebehandling + kemoterapi ++ Ikkesmåcellet lungecancer Strålebehandling + kemoterapi +(+) Cancer ventriculi operation + strålebehandling + kemoterapi (+) Malignt melanom operation + immunterapi (+) Sarkomer operation + kemoterapi (+) Levetidsforlængelse +++ sygdomme hvor helbredelsen øges med en relativ procent på 20-30 ++ sygdomme hvor helbredelsen øges mindre end ved +++ + sygdomme hvor helbredelsen øges mindre end ved ++»adjuverende behandling«opnås en relativ reduktion i dødeligheden på 30 35% sammenholdt med operation alene. På basis af ovenstående kan man derfor opstille følgende indikationer for medicinsk kræftbehandling. Mulighed for kurativ behandling Mulighed for levetidsforlængelse med rimelig livskvalitet Mulighed for god symptomatisk palliation i forhold til eventuelle bivirkninger Hertil kommer eksperimentel behandling til kræftpatienter, hvor der ikke er anden kendt aktiv behandling, eller hvor anden behandling har slået fejl. Mange patienter har et udtalt ønske om at prøve en anden behandling, især hvis de tidligere har fået kemoterapi med god effekt, og nu efter recidiv er behandlingsresistente. Hvis der ikke er et protokolleret behandlingstilbud, bør den lægelige behandling bestå i anden form for palliation frem for nytteløs og mulig bivirkningsfuld kemoterapi. På diagnosetidspunktet (cancer cutis fraregnet) har 35 40% af alle kræftpatienter klinisk påvist spredning af sygdommen, således at kirurgi og strålebehandling ikke er tilstrækkelig til helbredelse. Hertil kommer, at der blandt de 60 65%, der behandles med henblik på helbredelse, optræder recidiv hos omkring hver tredje. Det er skønnet, at ud af 27.000 kræft-

996 patienter (dvs. alle konstaterede kræfttilfælde fraregnet»anden hudkræft«), helbredes omkring 10.000 12.000. Langt over halvdelen ved operation, knap en fjerdedel gennem kombination af kirurgi med stråleterapi og/eller medicinsk kræftbehandling og de resterende alene ved stråleterapi og/ eller medicinsk kræftbehandling. Blandt disse indgår især de yngre og midaldrende aldersklasser, hvor man specielt i den første gruppe har opnået en betydelig reduktion i kræftdødeligheden i de sidste årtier Samlet vil over halvdelen af alle kræftpatienter have eller udvikle dissemineret sygdom med potentielt behov for medicinsk kræftbehandling. I det følgende beskrives mulighederne for medicinsk kræftbehandling ved de forskellige kræftformer. Gynækologisk cancer Dansk Gynækologisk Cancer (DGC) er et landsdækkende samarbejde mellem gynækologer, patologer og kliniske onkologer. DGC har udarbejdet rekommandationer for diagnostik, behandling og kontrol af gynækologisk cancer samt initieret en landsdækkende database (1). cancer ovarii Hyppigheden af cancer ovarii er forholdsvis konstant med ca. 600 nye tilfælde om året. Sygdommen debuterer ofte i et fremskredent stadium, således at kurativ behandling med operation alene sjældent er muligt. Derfor tilbydes næsten alle patienter kemoterapi som supplement til kirurgi (eneste undtagelse er ved stadium IA-IB, højt differentierede tumorer). Frem til slutningen af 1970 erne anvendtes især alkylerende midler som enkeltstof eller i kombination med for eksempel doxorubicin. Medianoverlevelse for patienter med avanceret sygdom var da knap 1 år. I løbet af 1980 erne introduceredes cisplatin som initial behandling, og medianoverlevelsen har herefter været cirka 2 år med omkring 20% i live efter 5 år. Flere undersøgelser har vist, at cisplatin + taxol øger medianoverlevelsen til ca. 3 år (2). Efterfølgende er cisplatin erstattet af carboplatin med samme effekt, men med betydeligt færre bivirkninger. Carboplatin og taxol er således i dag standardbehandling (1). Er der ikke primært foretaget maksimal tumorreducerende kirurgi, vurderes det efter henholdsvis 3 og 6 serier kemoterapi, om det er muligt at foretage tumorreducerende kirurgi. To store undersøgelser, der netop er afsluttet, vil vise, om overlevelsen kan øges yderligere ved at kombinere carboplatin og taxol med gemcitabin, caelyx eller topotecan. Resultaterne med hensyn til samlet overlevelse forventes dog tidligst i 2008. Ved recidiv er behandlingen af palliativ karakter og kan bestå af for eksempel carboplatin som enkeltstof, carboplatin + taxol i kombination eller et helt tredje stof som topotecan, gemcitabin eller caelyx. 5-års-overlevelsen er i Danmark blot

997 38%, hvilket er ca. 10% lavere end i mange andre lande. En mulig forklaring herpå er mindre intensiv kirurgi, idet 70 80% af patienterne i USA får lavet optimal debulking operation (ingen resttumorer måler mere end 1 cm) i modsætning til i Danmark, hvor dette gælder mindre end 50%. For at forbedre kirurgien har DGC derfor foreslået samling af operationerne på de 5 gyn-onkologiske centre. Intraperitoneal kemoterapi har været afprøvet i mange år, uden at der har været sikre fordele sammenlignet med konventionel intravenøs kemoterapi. Behandlingen har for nylig fået ny aktualitet efter publicering af en undersøgelse, der viste overlevelsesgevinst sammenlignet med intravenøs kemoterapi. Metoden er dog forbundet med betydelige bivirkninger (3). Germinative tumorer i ovarierne er sjældne og forekommer især hos unge kvinder. De svarer histologisk og terapeutisk til germinative tumorer i testiklerne. Terapeutisk opnås således de samme gode resultater ved anvendelse af kombinationskemoterapi. koriokarcinom Sygdommen er yderst sjælden og kan ofte kureres med enkeltstofskemo terapi. Den resterende del af patienterne helbredes som regel med kombinationskemoterapi. cancer colli uteri Hyppigheden er fortsat faldende og er nu 400 nye tilfælde årligt. Kirurgi er hovedbehandlingen i de tidlige stadier ofte suppleret med stråleterapi. Hos patienter med mere avancerede tumorer er stråleterapi hovedbehandlingen. For gruppen som helhed er 5-års-overlevelsen omkring 65% gående fra over 80% i de tidligere stadier til mindre end 10% i de mest avancerede stadier. Overlevelsen ved cancer cervicis uteri forbedres, hvis der under stråleterapi gives samtidig (konkomitant) cisplatin. I forløbet af de 25 30 strålebehandlinger gives derfor ugentlige behandlinger med cisplatin. Metastaserende cancer cervicis uteri er følsom for kemoterapi. Responsraterne er højere med cisplatinbaseret kombinationskemo terapi end med cisplatin eller carboplatin alene. Responsraterne varierer fra cirka 25% til cirka 60% og er blandt andet afhængig af, om der tidligere er givet strålebehandling. cancer corporis uteri (endometriecancer) Behandlingen er om muligt kirurgi evt. suppleret med stråleterapi af de godt 600 nye tilfælde årligt. Der er ikke dokumenteret effekt af adjuverende kemoterapi, men nogle patienter med avanceret sygdom har hormonfølsom endometriecancer. Både progesteron og anti østrogenbehandling har effekt, og der opnås respons hos 20 30%. Cytostatisk behandling er fortsat på udviklingsstadiet.

998 Urologisk cancer cancer testis Incidensen af cancer testis er stigende og særlig høj i Danmark. Cancer testis består af to hovedgrupper, seminom og non-seminom. For øjeblikket registreres knap 300 tilfælde om året. Omkring 140 af disse skal primært eller senere i forløbet behandles med kemoterapi. Cancer testis hører til de mest kemoterapifølsomme tumorer. For patienter med stadium I-sygdom anvendes kontrol efter orkiektomi og behandling af recidiv, hvis det opstår. Recidivfrekvensen er ca. 20% ved seminom stadium I og ca. 30% ved non-seminom. Hvis primærtumor ved seminom er stor (> 6cm), anbefales profylaktisk strålebehandling mod lymfeknuder i samsidige inguinalregion og retroperitoneum. Strålebehandling er også primærbehandling ved seminom stadium II, når retroperitonealtumor er mindre end 5 cm. I alle andre tilfælde anvendes kombinationskemoterapi i form af cisplatin kombineret med etoposid og bleomycin, givet i serier med 3 ugers mellemrum, almindeligvis 3 eller 4 serier. For lavrisikopatienten (beskeden tumorbyrde og beskeden forhøjelse af tumormarkører i blodet) er helbredelse med kemoterapi mulig i over 95% af tilfældene. Ved mere udbredt sygdom ses helbredelse hos 60 70%. Mere intensiv behandling afprøves i internationale grupper. Prognose og behandlingseffekt er korreleret til tumorbyrde og tumormarkørforhøjelse, specielt humant choriongonadotropin (HCG) og α føtoprotein(afp) i serum. Recidivbehandling inkluderer andre cytostatika heriblandt taxaner og gemcitabin. Desuden afprøves fortsat højdosisbehandling med støtte af perifere stamceller. Omkring 50% af patienter med recidiv opnår længerevarende sygdomsfri overlevelse. Ekstragonadale, germinative tumorer ses især i retroperitoneum, mediastinum og corpus pineale. De behandles som de gonadale tumorer, men repræsenterer ofte en række prognostiske alvorlige karakteristika såsom stor tumormasse og høje markørværdier. cancer vesicae urinariae Af de ca. 1.700 nye tilfælde af cancer vesicae urinariae i Danmark om året er omkring 500 invasive. Hovedbehandlingen er kirurgisk (cystektomi). I tilfælde af medicinsk kontraindikation anvendes strålebehandling. Ved invasiv cancer vesicae urinariae er 5-års-overlevelsen 25%. Systemisk behandling baseret på cisplatin i kombination med gemcitabin er nu rutine ved dissemineret sygdom og recidiv, idet der er påvist klinisk meningsfuld overlevelsesgevinst og symptomlindring hos en stor fraktion af patienterne. Adjuverende behandling og neoadjuverende behandling med de samme stoffer synes at kunne bedre overlevelsen. Intravesikal behandling anvendes ved overfladiske blæretumorer, hvor transure-

999 tral fjernelse er vanskelig eller umulig. Her anvendes cytostatika eller BCG (Bacille Calmette Guérin), som ved intravesikal instillation synes at have mindst lige så god effekt som cytostatika. De anvendte stoffer har en sikker effekt på antallet af recidiver, men ikke på længden af den recidivfri periode, ligesom der ikke er påvist en sikker reduktion i overgang til invasiv cancer eller forbedret overlevelse. cancer prostatae Denne sygdom rammer hovedsageligt den ældre aldersgruppe i et antal på ca. 2.000 tilfælde om året. Tilbageholdenhed med behandling medfører utvivlsomt en betydelig underdiagnosticering. Måling af pro stataspecifikt antigen (PSA) i blodet er en rimelig indikator for tilstedeværelse af cancer prostatae, men er ikke specifik og sikker nok til brug ved screening. Radikal prostatektomi eller strålebehandling med kurativt sigte anvendes i stort omfang ved lokal sygdom. Endokrin behandling, som sigter mod en reduktion af androgen koncentrationen i blodet eller antiandrogen effekt på celleplan, har symptomatisk effekt i omkring 2 /3 af tilfældene med dissemineret sygdom. Det er fortsat uafklaret, hvilken endokrin behandling der er bedst. I de fleste lande anvendes orkiektomi, antiandrogen eller behandling med gonadotropinfrigørende (releasing) hormonanaloger, subsidiært en kombination af disse. Overlevelsesgevinsten ved endokrin behandling er tvivlsom, og behandlingen anvendes derfor mange steder alene til symptomatiske patienter. Der er dog holdepunkter for, at endokrin behandling før radikal prostatektomi bedrer behandlingsresultaterne. Patienter med hormonrefraktær prostatacancer kan nu tilbydes behandling med Taxotere, som har vist overlevelsesgevinst og symptomlindring (4). Takket være en mere aktiv opsporingsstrategi og primær behandling kommer der flere patienter, der er i en almentilstand, som gør dem egnede til systemisk behandling. Det er yderligere sandsynligt, at bisfosfonater hos patienter med knoglemetastaser kan reducere antallet af knoglerelaterede begivenheder ligesom ved mammacancer. cancer renis Der diagnosticeres omkring 650 tilfælde om året. Hovedbehandlingen er kirurgi. Cytostatisk behandling er eksperimentel. Immunoterapi med interferon-alfa og interleukin i kombination anvendes som standardbehandling mange steder i udlandet og enkelte steder i Danmark. Responsprocenterne ligger på 15 20, ligesom der i enkelte randomiserede undersøgelser er påvist en beskeden overlevelsesgevinst. Cancer pulmonis og mesoteliom Der diagnosticeres ca. 3.700 nye tilfælde af cancer pulmonis om året. Cancer pulmonis er i dag den hyppigste dødelige kræftform

1000 hos mænd, og optræder med tiltagende hyppighed hos kvinder. Histopatologisk opdeles cancer pulmonis i henhold til WHO s klassifikation i fire hovedtyper: WHO I planocellulært karcinom (30%) WHO II småcellet karcinom (20%) WHO III adenokarcinom (35%) WHO IV storcellet anaplastisk karcinom (10%) Ovennævnte udgør mere end 95% af alle maligne lungetumorer. De resterende 5% inkluderer mesoteliom, karcinoider, mukoepidermoide karcinomer etc. (5). planocellulært, adeno- og storcellet karcinom (nsclc) Den primære behandling med kurativt sigte er kirurgi. Hovedparten af patienterne er enten uradikalt opererede eller inoperable på grund af lokal spredning på diagnosetidspunktet. Kemoterapi anvendes i stigende grad i de tidlige stadier af lungecancer, idet randomiserede undersøgelser og metaanalyser har vist signifikant effekt på overlevelse, hvis der gives adjuverende kemoterapi af 3 6 måneders varighed til patienter, der er radikalt opereret. Yderligere kombineres kemoterapi også med stråleterapi ved stadium III-sygdom eventuelt efterfulgt af operation, såfremt dette er teknisk muligt. For patienter med lokal avanceret eller metastaserende planocellulært, adeno- og storcellet karcinom opnås objektivt respons af tumor og/eller metastaser hos omkring 40%. Metaanalyser har vist en beskeden forbedring af medianoverlevelsen på 3 6 måneder og forbedret livskvalitet. Ifald der ikke er effekt af 1.-linje-behandling, kan patienterne eventuelt tilbydes andre cytostatika, der ikke er anvendt initialt, subsidiært en tyrosinkinasehæmmer (f.eks. Tarceva), der har virkning ved pulmonalt adenokarcinom specielt af typen bronko-alveolært karcinom. småcellet lungekarcinom (sclc) Småcellet lungekarcinom udgør en særlig sygdomsenhed med specifikke biologiske, kliniske og terapeutiske karakteristika. Ekstrapulmonale metastaser er hyppige; således har mange patienter metastaser til knoglemarv, binyrer og/eller lever på diagnosetidspunktet, ligesom 85 90% har involvering af de mediastinale lymfeknuder. CNSmetastaser, i form af cerebrale metastaser, cerebellare metastaser og/eller meningeal karcinomatose er hyppigt forekommende. På grund af den tidlige og massive metastasering, og på grund af det småcellede karcinoms særlige følsomhed over for kemoterapi, er den primære behandling kombinationskemoterapi. Ved anvendelse af mediastinal strålebehandling hos patienter med begrænset sygdom givet sammen med kombinationskemoterapi har 2 metaanalyser vist en 5% absolut øgning af henholdsvis 2- og 3-års-overlevelsen. Hos patienter, der opnår komplet remission, gives des-

1001 uden profylaktisk cerebral bestråling, idet dette nedsætter frekvensen af CNS-metastaser og den relative dødsrisiko. En række cytostatika er aktive. Kombinationskemoterapi med regimer inkluderende f.eks. cisplatin eller carboplatin, etoposid og vincristin, resulterer i respons hos 80 90% med en median varighed på 9 14 måneder, afhængigt af det primære sygdomsstadium. Ældre patienter tilbydes oftest en mere lempelig kemoterapi. 4 8% af alle patienter følges i dag i sygdomsfri tilstand 5 10 år efter gennemført cytostatisk terapi. mesoteliom Den ofte asbestrelaterede pleurasygdom, mesoteliom, diagnosticeres årligt i omkring 80 tilfælde med stigende tendens. Sygdommen er i de fleste tilfælde inoperabel på diagnosetidspunktet. Kombinationskemoterapi resulterer i responseprocenter på 20 40. Blandt de aktive cytostatika er alimta og cisplatin. Cancer i hoved-hals-området Hoved-hals-cancer omfatter 700 nye tilfælde om året i øvre del af fordøjelseskanalen (mundhule, svælg og spytkirtler). Hertil kommer 300 nye tilfælde i øvre luftveje (næse, bihuler, larynx). Tumorerne er hyppigst af planocellulær type. Hoved-halscancer er hyppigere hos mænd end hos kvinder. Antallet af nye tilfælde stiger med 3% om året. På diagnosetidspunktet har langt de fleste patienter lokal sygdom, der er tilgængelig for kurativ intenderet strålebehandling og/eller kirurgi. Strålebehandling gives for cancer laryngis vedkommende i kombination med radiosensitizers, der øger strålefølsomheden i hypoksiske svulstceller, ligesom cisplatin også kan gives ugentlig samtidig med strålebehandlingen. Helbredelsesprocenten er for små tumorer i larynx større end 90%, men aftager med stigende tumorstørrelse og er for store tumorer i mundhule og svælg mindre end 20% (6). Hos patienter, der tidligere har fået ekstensiv kirurgi og/eller stråleterapi, ses med fluoruracil og platinforbindelser respons hos omkring 40%. Responsvarigheden er kort. cancer thyroideae Cancer thyroideae omfatter godt 150 nye tilfælde per år. Hovedbehandlingen er kirurgi, ved højt differentierede tumorer suppleret med radioaktivt jod. Radioaktivt jod anvendes også ved jodoptagende metastaserende cancer thyroideae. Hos patienter med metastaserende sygdom er kemoterapi blevet anvendt. Responsvarighed er få måneder. Gastrointestinal cancer Med knap 6.000 nye cancertilfælde om året udgør disse sygdomme ca. 25% af alle kræfttilfælde (fraregnet cancer cutis). Indtil omkring 1990 var onkologisk behandling

1002 eksperimentel. I løbet af 1990 erne blev det vist, at adjuverende kemoterapi havde en rolle ved cancer coli, og såvel adjuverende som palliativ kemoterapi har fået stigende betydning for disse sygdomme. cancer oesophagi Der diagnosticeres ca. 350 nye tilfælde om året, og incidensen er stigende. 25 30% af patienterne kan radikalt opereres med en 5- års-overlevelse på 15 25%. Kun 5 10% af hele patientgruppen overlever efter 5 år. Selvom enkelte undersøgelser har vist overlevelsesgevinst ved præoperativ kemo-stråle-terapi, er dokumentationen endnu for spinkel til, at behandlingen kan betragtes som standard. For patienter med potentielt resecerbar tumor, bør præoperativ kemostråleterapi derfor kun tilbydes i protokolleret regi. Patienter med lokalavanceret sygdom er inoperable, men synes at have god pallierende og levetidsforlængende effekt af»kurativt intenderet«kemo-stråle-terapi. Kemoterapi til dissemineret sygdom er endnu eksperimentel (7). cancer ventriculi Der er en jævnt faldende incidens af cancer ventriculi i den vestlige verden. Der diagnosticeres godt 400 nye tilfælde pr. år. Næsten alle (90%) er adenokarcinomer, resten sarkomer og maligne lymfomer. Hovedbehandlingen er kirurgisk resektion (subtotal gastrektomi), men kun 30 40% af patienterne opnår radikal resektion. 5-års-overlevelsen for radikalt opererede er ca. 50%. Metaanalyser tyder på en beskeden overlevelsesgevinst med adjuverende kemoterapi, men effekten er endnu for lille (ca. 5%) til, at den anvendes som standard. Adjuverende kemo-stråle-terapi har i en enkelt større kontrolleret undersøgelse vist overlevelsesgevinst, men studiet er kritisabelt på grund af suboptimal kirurgisk behandling. De seneste undersøgelser tyder på, at der ved brug af præ- og perioperativ kemoterapi er behandlingsmæssig effekt hos patienter med potentiel resektabel ventrikelog cardia-cancer. Der er vist overlevelsesgevinst på 4 6 måneder ved anvendelsen af pallierende kemoterapi. Responsraten i de bedste kombinationsregimer er på 50 60%. Behandling med EFC (epirubicin, kontinuerligt fluoruracil og cisplatin) anses for et af de mest effektive regimer (8). cancer coli et recti Incidensen af cancer coli et recti er ca. 3.600 nye tilfælde pr. år. Cancer coli er lidt hyppigere hos kvinder og har en stigende incidens, mens cancer recti er lidt hyppigere hos mænd og har en faldende incidens. Tilsammen er cancer coli et recti den næsthyppigste cancerdødsårsag. Hovedbehandlingen er operation, og ca. 75% opnår radikal resektion. Den samlede 5-års-overlevelse er 45 50%, dog udtalt stadieafhængig. Patienter radikalt opereret

1003 for cancer coli af Dukes type C har ca. 30% relativ reduceret risiko for cancerrelateret død med adjuverende kemoterapi. Standardbehandlingen har hidtil været fluoruracil og leukovorin eller capecitabin i 6 måneder. Der er nu overbevisende belæg for, at tillæg af oxaliplatin forlænger den recidivfrie overlevelse og formodentlig også overlevelse. Kombinationen af oxaliplatin og fluoruracil +leukovorin/capecitacin er derfor nu standard. Da dette regime er toksisk, bør monoterapi med capecitabin overvejes hos mere skrøbelige patienter (9). Det er kontroversielt, om også patienter med Dukes B har gavn af adjuverende kemoterapi. Der er dog enighed om, at patienter opereret for Dukes type B, men med særlige dårlige prognostika (f.eks. adhæsion/perforation af tumor, indvækst i kar-nerver eller lavt differentieret histologi), bør tilbydes adjuverende kemoterapi. Patienter med mobil cancer recti i den midterste tredjedel af rectum bør tilbydes kortvarig, præoperativ stråleterapi (5 Gy 5) med efterfølgende operation, da denne behandling halverer risikoen for senere lokalrecidiv. Patienter med lavt siddende eller fikseret cancer recti bør tilbydes præoperativ kemoterapi efterfulgt af længerevarende (ca. 30 fraktioner) præoperativ stråleterapi og operation ca. 6 uger efter afslutning af strålebehandlingen. Strålebehandlingen skal gives sammen med fluoruracilbaseret kemoterapi (10). Lidt over halvdelen af alle patienter med cancer coli et recti vil dø pga. fjernmetastaser. Hyppigst ses levermetastaser, hvor medianoverlevelsen ubehandlet er 8 måneder. Hos patienter med metastaserende sygdom opnås med kemoterapi med fluoruracil og leukovorin en levetidsforlængelse på 3 4 måneder. I de sidste år er der sket fortsatte forbedringer ved introduktion af nye stoffer som irinotecan, oxaliplatin og orale fluoruracil-forbindelser. Igangværende undersøgelser tyder på, at behandling med antistoffer rettet mod epidermale og vaskulære vækstfaktorer (EGFR og VEGFR) yderligere forlænger overlevelsen sammenholdt med kemoterapi alene. Udvalgte patienter kan behandles med hepatisk arteriel infusion (HAI) af kemoterapi. Kombineret med levermetastasekirurgi eller ultralydsvejledt RF (radiofrekvens)-behandling er der formentlig et kurativt potentiale med denne behandling. Med de nye behandlingsmuligheder ved metastaserende kolorektal cancer er den samlede overlevelse nu øget til 20 24 måneder. cancer pancreatis Der diagnosticeres ca. 700 nye tilfælde pr. år, kun 20 25% er potentiel resceserbare, og 5-års-overlevelsen er samlet 3 5%. Medianoverlevelsen for inoperabel cancer pancreatis er 4 5 måneder. Der er dokumentation for, at patienter med helt eller delvis resektion for adenokarcinom i pancreas

1004 skal have adjuverende kemoterapi med gemcitabin i 6 måneder. For patienter med inoperabel/metastaserende cancer pancreatis er der dokumentation for pallierende effekt og en beskeden levetidsforlængelse ved kemoterapi med gemcitabin, som derfor nu er standardbehandling. Nye undersøgelser tyder på, at tillæg af andre cytostatika eller en tyrosinaseinhibitor kan forbedre resultaterne (11). Ved de sjældne maligne endokrine tumorer, udgået fra pancreas (ø-celle-tumorer), ses længerevarende respons hos 40 50% af patienterne med kemoterapi (primært streptozotocin). Behandling med somatostatin-analoger og interferon kan give symptomatisk effekt. cancer i lever og galdeveje Der diagnosticeres ca. 400 nye tilfælde om året (ca. 250 hepatocellulære karcinomer og ca. 150 tilfælde af galdevejscancer). Hovedbehandlingen er kirurgi, men kun 20 30% opnår en kurativ intenderet resektion, og den samlede 5-års-overlevelse er på 5 30% afhængig af lokalisation. Ved ikke resecerbar sygdom vil 30 40% opnå respons med kombinationskemoterapi af 6 12 måneders varighed. Cancer mammae Den alderskorrigerede incidens af cancer mammae er fortsat stigende, og årligt registreres nu ca. 4.100 nye tilfælde. Femårsoverlevelsen er 75%, og klinisk disseminering kan opstå op til efter 25 år efter primærdiagnosen. Den medicinske antineoplastiske behandling omfatter dels kemoterapi, dels endokrin behandling og endelig behandling med trastuzumab (12 14). Medicinsk behandling kan komme på tale i 3 situationer: ved dissemineret sygdom, adjuverende samt neoadjuverende dvs. præoperativ behandling af ikkeoperabel sygdom. Ved klinisk dissemineret sygdom er de væsentligste cytostatika antracykliner (doxorubicin og epirubicin), taxaner (docetaxel og taxol), vinorelbine, cyklofosfamid, methotrexat og fluoruracil. Respons opnås hos 50 60% med en median varighed til progression på 10 12 måneder. Generelt synes flerstofsbehandling at være mere effektiv end enkeltstofsbehandling, men ved anvendelse af antracykliner og taxaner synes sekventiel enkeltstofsbehandling at være lige så effektiv som samtidig behandling med de to stofgrupper. Endokrin behandling omfatter hos præmenopausale patienter ooforektomi (aktinisk, kirurgisk eller medicinsk behandling med LHRH (LH-releasing hormone)-agonister). Foreløbige undersøgelser tyder på, at tilsvarende effekt kan opnås med antiøstrogen (tamoxifen), samt at kombination af ooforektomi og tamoxifen er mere effektiv end ooforektomi alene. Hos postmenopausale patienter anvendes behandling med aromatasehæmmere, antiøstrogen samt ge-

1005 stagen. På basis af randomiserede undersøgelser anvendes nu aromatasehæmmere som første behandling (13). Ved progression hos patienter, der tidligere har responderet på endokrin behandling, anvendes antiøstrogen (hvis patienten ikke tidligere har fået denne behandling adjuverende) eller gestagen. Ved fremskreden sygdom opnås med endokrin behandling klinisk respons hos ca. 30% med en median varighed på omkring 10 måneder. Effekten er relateret til tumors steroidreceptorstatus, således at responsfrekvensen ved receptorpositive tumorer er omkring 40% mod under 10% ved receptornegative tumorer. Der er kun delvis krydsresistens mellem de endokrine behandlingsformer. Efter respons på en given behandling kan der derfor senere opnås respons på en ny endokrin behandling hos ca. 30%. Hvis der derimod ikke er opnået respons på den første endokrine behandling, er sandsynligheden for respons på den anden endokrine behandling under 10%. Ved at kombinere endokrin og cytostatisk behandling kan man opnå en højere responsrate, men næppe en forlængelse af overlevelsen. Det er endvidere vist, at den kumulerede responsrate og overlevelsesgevinst er uafhængig af rækkefølgen af de to behandlingsformer. Som følge af ovenstående vil hormonreceptorstatus i primært eller metastatisk tumorvæv som regel være afgørende for valg af behandling. Patienter med receptornegativ tumor tilbydes kemoterapi. Patienter med receptorpositiv tumor tilbydes endokrin behandling, idet dog patienter med akut livstruende sygdom tilbydes kemoterapi (pga. kortere tid til respons). Ved manglende respons på endokrin behandling tilbydes sekundært kemoterapi. Hvis patienten derimod responderer på endokrin behandling, tilbydes ved senere progression en anden form for endokrin behandling. Trastuzumab er en ny antistofbaseret behandling af visse typer af patienter med fremskreden cancer mammae. Det drejer sig om patienter, hos hvem der i svulstvævet kan påvises en vækstfaktor (HER2). HER2 kan påvises i varierende mængde i ca. 40% af tilfældene, men effekten synes dog begrænset til de 10 15% af tilfældene hvor HER2 kan påvises i særlig stor mængde (HER2 3+). Ved enkeltstofbehandling med trastuzumab ses respons hos 15 20% af de patienter, som havde en HER 2 3+-svulst, med en median tid til progression på ca. 3,5 måneder. Hvis trastuzumab kombineres med kemoterapi, opnås i forhold til kemoterapi alene respons hos yderligere ca. 25%, og en ekstra tid til progression og forlængelse af overlevelse på median ca. 4 måneder. Det er ikke muligt sikkert at fastslå, hvor meget prognosen forbedres ved anvendelse af medicinsk behandling ved metastaserende sygdom, idet der mangler kontrollerede undersøgelser til belysning af

1006 overlevelsesgevinst. Det er dog ud fra sammenligning med historiske data sandsynliggjort, at anvendelse af kemoterapi ved metastaserende sygdom forlænger overlevelsen i median cirka 9 måneder. Den adjuverende behandling blev for 25 år siden introduceret til højrisikopatienter. Denne gruppe defineres i dag som patienter, der er under 35 år, som har en primær tumor på 20 mm eller større, hvor der er positiv aksil-lymfeknudestatus, eller hvor tumor er grad II III eller hormonreceptornegativ. Gruppen omfatter ca. 80% af patientpopulationen. Cytostatisk behandling tilbydes patienter uanset alder med hormonreceptornegativ tumor samt til præmenopausale patienter med receptorpositiv tumor. Med den i dag anbefalede kemoterapi (CEF, cyklofosfamid, epirubicin, fluoruracil) opnås en reduktion i 10 års dødeligheden på ca. 30%. Værdien af taxaner som adjuverende behandling er ikke endeligt fastlagt. Endokrin behandling tilbydes patienter med hormonreceptorpositiv tumor (hos præmenopausale i tillæg til kemoterapi). Hidtil har den anbefalede behandling været tamoxifen givet i 5 år. Dette medfører en reduktion af risiko for recidiv og dødelighed på henholdsvis ca. 45 og 35%. Ved behandling med aromatasehæmmere til postmenopausale patienter opnås en yderligere reduktion af recidivrisikoen. Adjuverende endokrin behandling til postmenopausale består derfor i dag af en aromatasehæmmer enten givet alene i 5 år eller sekventielt med tamoxifen. Det er nu vist, at adjuverende behandling med trastuzumab, givet efter afsluttet kemoterapi til patienter med HER-2-positiv tumor, medfører en halvering af risiko for recidiv og reduktion af dødeligheden (14). Overlevelsestiden efter påvist cancer mammae er dobbelt så lang hos patienter, som fik sygdommen i 1989 1994, sammenlignet med 1948 1957, selvom de væsentligste prognostiske karakteristika var uændrede i de to perioder. Den største forbedring af prognosen indtraf efter 1978, ligesom prognosen efter samme tidspunkt blev ens i hele landet. Begge dele er sammenfaldende med introduktionen af Dan ish Breast Cancer Cooperative Group s program. Det er derfor nærliggende at antage, at den landsdækkende behandlingsindsats og kvalitetsforbedring har et væsentligt ansvar for prognoseforbedringen. Sarkomer Sarkomer er en heterogen gruppe kræftsygdomme af mesenkymal oprindelse udgående fra blandt andet knogler, muskler, fedt- og bindevæv, nerver og blodkar. Årligt registreres 350 sarkomer, heraf 300 i bløddele, medens de resterende er knoglesarkomer. Den primære behandling af de fleste sarkomer er kirurgi. Ved hovedparten af højmaligne sarkomer bør gives supplerende

1007 strålebehandling (bløddelssarkomer og Ewing) eller kemoterapi (osteosarkom og Ewing). Osteosarkomer behandlet alene med kirurgi har en dårlig prognose. Med intensiv kemoterapi i forbindelse med operation er prognosen drastisk forbedret med en 5-årsoverlevelse på 50 70%. Bløddelssarkomer har generelt kun moderat følsomhed for kemoterapi med undtagelse af rhabdomyosarkomer hos børn og Ewing. De mest effektive stoffer er doxorubicin og ifosfamid. Adjuverende kemoterapi til bløddelssarkomer har i en stor metaanalyse vist at forbedre den recidivfri overlevelse, men ikke overlevelsen sammenholdt med operation alene. Ved avanceret bløddelssarkom er doxorubicin standardbehandling med en responsrate på 25% og en 6-måneders progressionsfri overlevelse på omkring 50%. Ved udbredt bløddelssarkom og dårlig almentilstand vil man ofte alene give bedst mulige understøttende behandling. Ved GIST (gastrointestinal stromal tumor) har en hæmmer af vækstfaktorreceptor tyrosinkinase (imatinib) vist høj aktivitet. Responsraten er mere end 60%, hertil kommer stationær sygdom hos 20%. Den præliminære medianresponsvarighed er omkring 20 måneder. Imatinib er nu standardbehandling ved disse tumorer. Den samlede 5-års-overlevelse for bløddelssarkomer er 60%, og ved Ewing-sarkom opnås med kombineret stråleterapi og intensiv kemoterapi 5-års-overlevelse på 45 75%. Malignt melanom Inden for de sidste 40 år er incidensen af malignt melanom mere end firedoblet, og der registreres nu cirka 1.200 nye tilfælde om året. Femårsoverlevelsen er cirka 75%. Ved dissemineret sygdom har været anvendt cytostatika, enkeltvis eller i kombination, generelt med respons hos under 20%, og af få måneders varighed. Adjuverende kemoterapi har også været anvendt til højrisikopatienter uden at forbedre overlevelsen. Værdien af immunologisk behandling med blandt andet interleukin og interferon afprøves både ved metastaserende sygdom og i den adjuverende situation. Tilsyneladende er der, som ved nyrecancer, en mindre gruppe, der reagerer godt på denne immunterapi, således at der ved avanceret behandling kan opnås levetidsgevinst og symptomlindring. Adjuverende immunterapi er fortsat forbeholdt kliniske undersøgelser (15). Cancer i centralnervesystemet Primær cancer i CNS er helt overvejende hjernetumorer. De forekommer i et antal på 1.000 tilfælde årligt, og hovedbehandlingen er kirurgi. Ved visse tumorlokalisationer anvendes primært strålebehandling. De publicerede serier med kemoterapi til hjernetumorer er gennemgående af beskeden størrelse, men samlet er der en vis

1008 effekt af cytostatisk behandling ved recidiverende eller inoperable maligne gliomer. Historisk har der været anvendt stoffer fra nitrosurea-gruppen. I de senere år er det perorale, alkylerende stof temozolomid (Temodal) blevet anvendt. For tumorer i CNS hos børn, for oligodendrogliomer og intracerebrale germinative tumorer er der indikation for kombinationskemoterapi, som i disse situationer har en betydelig effekt, dvs. responsprocenter på over 70. Metastaser fra ukendt primærtumor Mellem 5 og 12% af alle kræfttilfælde påvises først i form af metastaser. Såfremt man ud fra anamnese og objektiv undersøgelse samt rutineundersøgelser inklusive diverse tumormarkører ikke får mistanke om primærtumors lokalisation, bør man i almindelighed ikke foretage»tumorjagt«blot for at afklare en primær lokalisation. Dels finder man kun primærtumor i et mindre antal af tilfælde, mens patienten er i live, dels er metastasemønsteret forskelligt i forhold til de kræftsygdomme, hvor primærtumor diagnosticeres først, og endelig er der i princippet altid tale om systemisk sygdom. Hovedindsatsen bør derfor samle sig om at påvise de sygdomme, hvor systemisk behandling eller strålebehandling har en dokumenteret effekt. De grundlæggende principper for udredning, som i høj grad baserer sig på histologisk undersøgelse, er: 1. Planocellulær histologi: Ved lokalisation på halsen bør man undersøge for hovedhals-cancer, herunder cancer i hypopharynx, larynx og lunger. Ved lokalisation midt på eller højt på halsen bør patienten henvises til onkologisk centerafdeling, selv om primærtumor ikke findes, idet det alligevel kan dreje sig om hoved-hals-cancer, som kan helbredes med strålebehandling. Ved lokalisation i lyskeregionen bør cancer ani og cancer cervicis uteri mistænkes, idet der ved disse sygdomme er mulighed for kurativ behandling, som ofte består af en kombination af stråler og kemoterapi. 2. Adenokarcinom: Tumorer med denne histologi udgør ca. 60% af gruppen af ukendt primærtumor. Systemisk behandling er bl.a. mulig hos kvinder med cancer mammae, cancer ovarii, cancer corporis uteri og hos mænd cancer prostatae og cancer mammae samt gastrointestinale tumorer hos begge køn. Udredningsprogrammet hos mænd bør derfor omfatte rektal eksploration og palpation af mammae samt måling af PSA. Hos kvinder skal udredningen inkludere mammografi, gynækologisk undersøgelse i narkose med abrasio, ultralyd af lille bækken samt CA-125. Afhængig af lokalisation og histologisk beskrivelse bør man i tilfælde af palpabel struma overveje cancer thyroideae.

1009 3. Lavt differentierede tumorer: Den histologiske beskrivelse kan spænde fra relativt behandlingsresistente tumorer (f.eks. malignt melanom uden pigment) til tumorer, hvor helbredelse er mulig (tumorer i familie med germinativ tumor). Det er specielt i denne gruppe nødvendigt med et nært samarbejde med patolog og onkologisk specialafdeling. Patienter der er i god almentilstand, skal tilbydes behandling, helst som led i kliniske undersøgelser. Der er gode holdepunkter for, at patienter med lavt differentierede tumorer som gruppe betragtet har gavn af cisplatinbaseret kemoterapi. En del patienter med anden histologi kan ligeledes profitere af kemoterapi for eksempel baseret på platinderivater og taxaner. Interessekonflikter: ingen angivet. litteratur 1. www.dgc-dk.dk 2. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF et al. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med 1996; 334:1 6. 3. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L et al. Gynecologic Oncology Group. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med 2006; 354: 34 43. 4. Tannock IF, de Wit R, Berry WR et al. TAX 327 Investigators. Docetaxel plus prednisone or mitoxantrone plus prednisone for advanced prostate cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1502 12. 5. Hansen HH. An update on management of lung cancer. Acta Oncol 2002; 41: 500 6. 6. Forastiere A, Koch W, Trotti A, Sidransky D. Head and Neck Cancer. N Engl J Med 2001; 345: 1890 900. 7. van Meerten E, van der Gaast A. Systemic treatment for oesophageal cancer. Euro J Cancer 2005; 41: 664 72. 8. Dimitrios H Roukos and Angelos M Kappas. Perspectives in the treatment of gastric cancer. Nat Clin Pract Oncol 2005; 2: 98 107. 9. Fischer A, Jensen TS. Bardram L. Rosenberg J. Elektiv behandling af coloncancer: kirurgisk og onkologisk. Ugeskr Læger 2005; 167: 4258 60. 10. Bülow S. Rasmussen PC. Jakobsen AKM. Behandling af cancer recti. Ugeskr Læger 2005; 67: 4255 7. 11. Hovendal CP, Jensen TS. Pancreascancer. Ugeskr Læger 2002; 164: 3040 2. 12. Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group(EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15 year survival: An overview of the randomized trials. Lancet 2005; 305: 1687 717. 13. Mouridsen H, Gerschanovich M. The role of aromatase inhibitors in the treatment of metastatic breast cancer. Sem Oncol 2003; 30: 33 45. 14. Piccart-Gebhart MJ, Procter M, Leyland- Jones B et al. Trastuzumab after adjuvant therapy in HER-2 positive breast cancer. N Engl J Med 2005; 353: 1659 72. 15. Eigentler TK, Caroli UM, Radny P, Garbe C. Palliative therapy of dissiminated malignant melanoma: a systematic review of 41 randomised clinical trials. Lancet Oncol 2003; 4: 748 59.