Nr. 228 August 2015 iff nyt IndustriFarmaceutForeningen (IFF) er en interesseorganisation for den farmaceutiske industri, hvor medlemmerne kan holde det faglige og sociale netværk ved lige. Vi fremkalder skadelige produkter i vor mad, når vi steger og rister maden GMP Updates Med Karen Ginsbury 11. November 2015 The Role of the QP: Before and After Revised Annex 16 More than just Batch Release. With Karen Ginsbury. The 9th and the 10th of November Drug-Device ERFA gruppemøde 24. august, kl. 16.00-18.00 i Symbion. Der kan lovgives om grænseværdier for akrylamid i industrielt fremstillede produkter, men i køkkenet er det os selv, der skal begrænse frembringelsen af det skadelige akrylamid. Af Kirsten Fink og Ole Terney Varmebehandling er en central del i tilberedningen af mad. Vi har vænnet os til at veksle mellem kogning, dampning, stegning på pande eller i ovn, opvarmning i mikroovn og ikke mindst grillning alt efter hvilken smag, vi ønsker, og hvor meget tid, vi vil bruge på madlavningen. Men der kan være helbredsmæssige fordele ved at undgå høj, tør varme under tilberedning af sukkerholdige produkter. Visse sukkerarter og aminogrupper kan danne helbredsskadeligt akrylamid og glycotoksiner i maden Under høj, tør varme sker der en kemisk reaktion mellem sukkerarter, der kan reduceres, og aminosyrer, især asparagin, hvorved der dannes akrylamid. Når akrylamid bindes til proteiner, lipider eller DNA i maden dannes glycotoksiner, som på engelsk også kaldes advanced glycation fortsættes næste side... QA EFRA gruppemøde 27. august kl. 16.00-18.00 i Symbion.
2 IndustriFarmaceutForeningen Fruebjergvej 3, Postboks 87 DK-2100 København Ø Tlf: 7020 7034 Mail: iff@iff.nu Web: www.iff.nu Bestyrelsen Formand: Tina Kjøller, tkj@regulatoryplus.dk Næstformand: Gitte Hassan, Gitte.Hassan@ferring.com Kasserer: Schiønning Brønnum Bruun, Schionning-Bronnum.Bruun@xellia.com Bestyrelsesmedlemmer: Per Grønlund, pgr@aoge.as Lone Cleveland Andersen. LCA@GxP-PharmaSupport.dk Suppleanter: Susanne Devantié Hansen, sdh@aoge.as Christina Guldberg, cgu@guldbergclinicalsolutions.com Styregrupperne MIKROBIOLOGI Ditte Hougaard, dthu@novonordisk.com Tina Albæk Lorentsen, tina.lorentsen@leo-pharma.com Nina Pringler, tidsler.com@gmail.com Lars Henrichsen, lhedk@alk-abello.com. QUALITY MANAGEMENT (QM) Brian S. Jensen, bgj@genmab.com Grethe Elmholdt, dkgle@dk.chr-hansen.com Conni Hornuff, connie.hornuff@axellia.com Schiønning Brønnum Bruun, Schionning-Bronnum.Bruun@xellia.com Johan Nielsen, johan.nielsen@axellia.dk ERFA-grupper QM-erfagruppen, Lone Cleveland Andersen, LCA@GxP- PharmaSupport.dk Drug Device-erfagruppen, Stine Klitgaard Hansen SENIORGRUPPEN Jørgen Jensen, 3967 6012, j.j@private.dk Günther Fedders, 4587 9703 IFF-nyt Bestyrelsen er ansvarshavende redaktion. Indlæg sendes til sekretariatet.artikler i bladet udtrykker ikke nødvendigvis foreningens mening. DEADLINE 14. september 2015 12. oktober 2015 end products (forkortet AGE) (1). Da AGE er en udbredt anvendt forkortelse inden for dette felt, kaldes de dannede glycotoksiner her i artiklen AGE-produkter. Høj, tør varme fremmer dannelse af akrylamid i mad med en faktor, der er mere end 10 til 100 gange det niveau, der findes i maden, når den ikke er stegt (1). Kogning giver ikke dette problem. Hvor længe har vi haft viden om akrylamidproble-matikken? Siden 2002 har det været kendt, at akrylamid bliver dannet under visse former for tilberedning af fødevarer (7). Det var svenske forskere, som fandt akrylamid i blodet hos folk, som hverken havde været udsat for akrylamid i en arbejdssituation eller via rygning. Forskerne påviste også, at akrylamid dannes under tilberedning af stivelsesholdige fødevarer som kartofler og ristet brød, når temperaturen kommer over 120 C og der sker en bruning (7). Kaffe ligger også højt på listen over produkter, som indeholder akrylamid (7). Bruningsprocessen Den kemiske proces, hvor carbonylgrupper fra sukkermolekyler reagerer med aminosyrers aminogrupper, kaldes en Maillardreaktion. Ved processen dannes acrylamid, og det kan føre til krydsbindinger mellem proteiner, hvorved proteinernes struktur og aktivitet ændres (2). Ved denne ikkeenzymatiske reaktion kan der dannes nitrogenholdige polymeriseringsprodukter med ringe opløselighed. En ændring af proteiners/enzymers struktur og aktivitet kan være fatal for cellers vækst. Hvor finder Maillardreaktionen sted? Under tilberedning af stegt kød, kiks, knækbrød og bagværk sker der en Maillardreaktion, som er vigtig for smagen og lugten af produkterne. Vi kan simpelthen følge Maillard-reaktionen visuelt ved den brunfarvning, der sker under ristning af f. eks. toastbrød eller bagning af kartofler i ovnen. Jo brunere produkterne bliver, jo mere akrylamid og AGE-produkter er der dannet. I mange tilfælde er det Maillardreaktionen, der bidrager til forventningen om et godt måltid med en god smagsoplevelse, så der skal gøres en aktiv indsats for at holde mængden af bruningsprodukter nede, når vi tilbereder maden. Hvor det er muligt, skal vi lære at bruge mere skånsomme tilberedningsmetoder og bruge andre smagsgivende stoffer (f.eks. krydderier). Andre processer, hvor der dannes farve og smag uden at der sker en Maillardreaktion, er: oxidationsprocesser, som hovedsagelig vedrører fedt og proteiner, samt karamellisering af sukkerstoffer (3). Hvad sker der med akrylamid i kroppen? Kroppen absorberer hurtigt akrylamid fra mave-tarmkanalen, idet akrylamid er et lille molekyle og let opløseligt i vand. Med kropsvæsken føres akrylamid rundt i alle væv. Forsøg med mus har vist, at oralt indtaget akrylamid virker mutationsfremmende på DNA. Akrylamid kan fremkalde skift i guaninbasen i DNA, hvorved der kan ske en fejlparring under DNA-replikationen, og dermed en ændring i DNA-sekvensen (12). Maillardreaktionsprodukter dannes også i kroppen AGE-produkter dannes naturligt i kroppen under de samme grundlæggende mekanismer, som oven for omtalt, selvom betingelserne er meget anderledes. På grund af den lave temperatur i kroppen foregår, Maillard-reaktionen her meget langsommere (3). Glukose er en let tilgængelig sukkerart i kroppen, ikke mindst hos diabetikere, som derfor har stor risiko for at danne AGE-produkter. AEG-produkter bidrager til grå stær, skader på nethinden, nedsat nyrefunktion, forstyrrelse af blodkar og hjertekarsygdom. Det er sygdomstilstande, som vi kender fra diabetikere, hvor det er vanskeligt at styre blodsukkeret. Problemer med AGE-produkter blev netop i mange år sat i forbindelse med sukkersyge, men det har vist sig, at raske personer også danner ikke ubetydelige mængder af AGEprodukter (4). Dette gælder især ældre mennesker, hvor AGE-produkter ophobes i kroppen over tid. Men vi har altså alle fordel af at nedsætte AGE-indtagelsen så meget som muligt.
Forskerne påviste også, at akrylamid dannes under tilberedning af stivelsesholdige fødevarer som kartofler og ristet brød, når temperaturen kommer over 120 C og der sker en bruning. Mængden af AGE i maden afspejles i AGE-indikatorer i kroppen også hos raske personer Forskere ved Mount Sinai School of Medicin i New York har arbejdet med AGEproblematikken i mange år (1, 4). Tidligere var fokus i høj grad på mennesker med diabetes, men i 2007 publicerede forskerne fra Mount Sinai School of Medicin resultater, hvor yngre (under 45 år) og ældre (over 60 år) raske personer blev undersøgt for en eventuel sammenhæng mellem AGE i maden og specifikke AGE-forbindelser i serum. På dette tidspunkt vidste man, at oxidativ stress og inflammatoriske mediatorer i kroppen stiger med alderen. Man ved også, at niveauet af AGE-produkter i kroppen, der er forbundet med diabetes, hjerte-kar-sygdom og nyresygdom, stiger med alderen. Men det var noget nyt, at der nu blev sat fokus på raske personer (4). Nedsættelse af akrylamid og AGE-produkter i maden giver en målbar effekt Det gennemsnitlige indtag af akrylamid fra fødevarer ligger ifølge den seneste undersøgelse fra DTU-Fødevareinstituttet på 21 mikrogram dagligt (8) Hvis den indtagne mængde begrænses, kan der måles en effekt på ikke bare syge mennesker, men også på raske mennesker(1). Det er specielt vigtigt for diabetikere at nedsætte indtaget af AGEprodukter, da de i forvejen danner flere AGE-produkter end ikke-diabetikere (1). Personer med nyresygdomme bør også nedsætte indtaget af AGE-produkter, da de er dårligere til at udskille dem (1). Der kan således ofte opnås en positiv sundhedseffekt ved at undlade at tilberede mad med højt indhold af carbonyl- og aminogrupper med høj, tør varme over 120 C. Dansk forskning viser sammenhæng mellem akrylamid i blodet og risiko for brystkræft I 2008 fandt en gruppe forskere ved Kræftens Bekæmpelse tegn på, at kvinder med et højt indhold af akrylamid i blodet har en forøget risiko for at udvikle brystkræft (5). I et videre studie på de samme kvinder har forskerne fundet, at kvinder, der før deres brystkræftdiagnose havde et højt indhold af akrylamid i blodet, har højere risiko for at dø inden for cirka ti år efter deres fortsættes næste side... 3
diagnose (6). Disse kvinder er deltagere i befolkningsundersøgelsen Kost, kræft og helbred. Cocktail-effekt forværrer effekten af akrylamid Akrylamid er i større doser skadeligt for nerver, DNA og forplantningsevne. Forskere fra RUC har i marts 2015 publiceret et arbejde, hvor de viser, at giftigheden af akrylamid øges markant, når det blandes med andre DNA-skadelige stoffer, som blandt andet findes i udstødningsgasser og pesticider også selvom stofferne ikke indtages samtidigt (8). Det er en sådan effekt, der kaldes cocktail-effekten. Tips til at nedsætte dannelsen af akrylamid i fødevarer Kartofler, hovedsagelig frittede og stegte, er langt den største kilde til akrylamid. Kartofler bør ikke opbevares i køleskab, da sukkerindholdet i kartoflerne øges ved opbevaring under 6 C (9). Kartoflerne bør opbevares mørkt og køligt, men altså ikke under 6 C og mørkt. Skrællede/ udskårne kartofler kan lægges i blød i ca. Kartofler, hovedsagelig frittede og stegte, er langt den største kilde til akrylamid. Kartofler bør ikke opbevares i køleskab, da sukkerindholdet i kartoflerne øges ved opbevaring under 6 C. 20 minutter, inden de steges, bages eller fritteres, hvorved en del af det sukker, der omdannes til akrylamid, fjernes. Brød bør kun ristes let. Brune områder indeholder mere akrylamid (9). Ny risikovurdering fra EFSA i juni 2015 Den Europæiske Fødevaresikkerhedsautoritet (EFSA) er netop blevet færdig med at gennemgå en lang række videnskabelige artikler vedrørende effekten af akrylamid i mad. Den endelige rapport blev publiceret i juni 2015 (12 ). Ekspertpanelet bekræfter den tidligere formodning om, at akrylamid i fødevarer forøger risikoen for at udvikle kræft i alle aldersgrupper. Risikovurderingen kommer efter at bl.a. danske DTU- Fødevareinstituttet som nævnt for to år siden konkluderede, at akrylamid dannes under tilberedning af kulhydratrige fødevarer, når de varmebehandles ved høj, tør varme. Samtidig har en række dyreforsøg påvist en sammenhæng mellem akrylamid i kosten og kræft. Det var på den baggrund, at DTU- Fødevareinstituttet sammen med tilsvarende institutter i Sverige, Tyskland 4
og Frankrig i 2012 opfordrede EFSA til at foretage en større undersøgelse af den eventuelle risiko ved at spise stegte, grillede, bagte og fritterede fødevarer. EFSA sendte et udkast til rapporten til høring i 2014. Det er denne risikovurdering, der nu er klar efter denne høringsrunde. Det er første gang, at EFSA har foretaget en tilbundsgående risikovurdering af akrylamid i fødevarer. EFSA er et rådgivende organ og sætter derfor ikke grænser for indhold af akrylamid i fødevarer (13). Det er nu op til europæiske og nationale beslutningstagere at tage initiativ til, hvilke tiltag der skal tages på basis af den nye, omfattende risikovurdering. Det vil kræve produktionsændringer i industrien, hvis der skal implementeres lovmæssige grænseværdier for akrylamid. På nuværende tidspunkt er der kun vejledende grænseværdier for akrylamid i fødevarer. Den seneste vejledning blev udsendt af EU-kommissionen i 2010. Her er den anbefalede grænseværdi 600 mikrogram pr. kg fødevare. Den danske fødevarestyrelse har siden 2005 lavet kontrolmålinger på indholdet af akrylamid i en række fødevarer. Her har pommes frittes gennem alle årene haft et højere indhold end det anbefalede 600 mikrogram pr. kg. Afhængig af ristningsgraden ligger indholdet af akrylamid i kaffe også højt. Der kan lovgives om grænseværdier for akrylamid i industrielt fremstillede produkter, men i køkkenet er det altså os selv, der skal begrænse frembringelsen af det skadelige akrylamid. Kilder 1. Uribarri, J. m.fl., (2010), J. Am. Diet Assoc., 110, 911-916, Advanced glycation end products in foods and a practical guide to their reduction in the diet, doi:10.1016/j.jada.2010.03.018 2. Wikipedia, print 28 april, 2015, Acrylamide 3. Hedegaard, R.V. og Skibsted, L.H. (2010), LMFK-bladet, 6, 30-36, Dannelse af akrylamid og andre bruningsprodukter 4. Uribarri, J. m.fl., (2007), J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 62(4), 427-433, Circulating glycotoxins and dietary advanced glycation endproducts: Two links to inflammatory response, oxidative stress and aging 5. Olesen, P.T., m.fl., (2008), Int. J. Cancer, 122, 2094-2100, Acrylamide exposure and incidence of breast cancer among postmenopausal women in the Danish Diet, Cancer and Health Study, doi:10.1002/ijc.23359 6. Olsen, A. m.fl., (2012), Toxicology, 296, 67-72, Pre-diagnostic acrylamide exposure and survival after breast cancer among postmenopausal Danish women, doi:10.1016/j.tox.2012.03.004 7. Lofstedt, R.E. (2003), J. Health. Commun., 8(5), 407-432, Science communication and the Swedish acrylamide alarm, doi: 10.1080/713852123 8. Syberg, K., m.fl. (2015), 78(6),369-380, Mixture genotoxicity of 2,4-dichlorophenoxyacetric acid, acrylamide and maleic hydrazide on human Caco-2 cells assessed with Comet assay, doi:10.1080/15287394.2014.983626 9. FDA Consumer Health Information (2013), You can help cut acrylamide in your diet 10. Luévano-Contreras, C., m.fl., (2012), J. Clin. Biochem. Nutr., 52(1), 22-26, Dietary advanced glycation end products restriction diminishes inflammation markers and oxidative stress in patients with type 2 diabetes mellitus, doi:10.3164/jcnn.12-40 11. Vlassara, H. m.fl., (2009), J. Clin. Endocrinol. Metab., 94(11), 4483-4491, Protection against loss of innate defenses in adulthood by low advanced glycation end products (AGE) intake: role of anti-inflammatory AGE receptor-1, doi: 10.1210/jc.2009-0089 12. Efsa (European Food Safety Authority) (2015), EFSA Journal, 13(6):4104 (321 sider), Scientific opinion on acrylamide in food, doi:10.2903/j.efsa.2015.4104 13. Press release from EFSA (2015), Acrylamide in food is a public health concern, http://www.efsa.europa.eu/en/ press/news/150604.htm Farmaceutisk efteruddannelse September 2015 23.-25. Kvalificering af produktionsudstyr 28.-30. Holdbarhedsdokumentation 29.-02. EU-GMP regler - krav og fortolk- ninger. Afsluttende eksamen Oktober 2015 01.-02. Kliniske forsøg med lægemidler og GCP - en introduktion 05. Pharmacovigilance - en introduk- tion 05.-06. Statistik brush-up 06. Urenheder og nedbrydnings- produkter i råvarer og lægemidler 22.-23. GMP for IT-ansvarlige - validering og drift af computersytemer underlagt GMP 28.-29. Quality Risk Management - teoretisk og praktisk tilgang November 2015 02.-03. Mærkning og indlægssedler - fra lovkrav til layout 04.-05. Mikrobiologisk kvalitetskontrol 12.-13. Pharmacovigilance - post marketing 16.-17. Steril/aseptisk fremstilling - udfordringer og Best Practice 25. MedDRA-kodning 30.-01. Statistisk forsøgsplanlægning December 2015 02.-04. Farmaceutiske vandsystemer i teori og praksis 08. GMP for kombinationsprodukter Læs mere om de enkelte kurser på vores kursusdatabase på www.pharmakon -industri.dk. Tilmelding på www. pharmakon-industri.dk, til Inge Fabech, if@pharmakon.dk, 4820 6120. Er du interesseret i yderligere oplysninger, kan du kontakte uddannelseschef, cand. pharm. Ella Ulbak, eu@pharmakon.dk, 4820 6260. Kurserne afholdes: Pharmakon, Milnersvej 42, 3400 Hillerød 5
GMP Updates The 11th of November Karen Ginsbury will repeat the talk about MP Updates in Symbion. Note This course will meet your require-ment for annual GMP training. HOT HOT topics: Data Integrity is back in the limelight. Quality Culture to be measured during FDA insepctions does your management know! Objective Provide a rapid update of GMP related regulations and their ongoing updates. These regulations, guidances and even expectations are being updated at a pace which industry has never previously encountered. Taken in conjunction with the fact that industry is outsourcing more and more operations, how is it possible for the Contract Giver and the Contract Acceptor to remain up-to-date and on the same page? This course will provide some tips as to how to do just that. Time and place The course takes place the 11th of November from 09.00-16.00 in Symbion, Fruebjergvej 3, 2100 Copenhagen Ø. Room K1. There will be served breakfast from 8.30. Sing up no later than the 2nd of November. Participation costs DKK 950 for members of IFF. Non members pays DKK 2000. Arranged by the board of IFF. QA-erfagruppemøde Næste møde i QA ERFA gruppen afholdes torsdag d. 27. august kl. 16-18 i Symbion lokale K3. Sidste frist for tilmelding er den 26. august. Arrangør er QA-gruppen. Drug-Device-erfagruppemøde Har du lyst til at udveksle erfaringer og kunne dele evt. problemstillinger med andre, eller har du brug for sparring og har lyst til at interagere med andre, så meld til ERFA gruppemødet, som finder sted den 24. august kl. 16.00-18.00 i Symbion. Mødet er gratis og kun for medlemmer af IFF. Næste ERFA gruppemøde vil blive holdt den den 23. november kl. 16.00-18.00. The Role of the QP: Before and After Revised Annex 16 More than just Batch Release Karen Ginsbury will again visit IFF. The 9th and the 10th of November she will give a lecture about the Role of the QP. The role of the Qualified Person used to be to release batches of finished drug product / medicinal product. With the recent changes to Annex 16 and other sections of the EU GMPs the role seems to be constantly expanding to include more and more quality system elements. This highly interactive workshop will allow participants to understand the scope of the role as well as which activities and responsibilities may be delegated and which need to be personally performed by the QP. Time and place The lecture will take place the 9th and the 10th of November from 09.00-16.00 in Symbion, Fruebjergvej 3, 2100 Copenhagen Ø. In room K1. Sign up can be no later than the 2nd of November. Participation costs DKK 900 for members of IFF. Non members pay DKK 2000. Er du ikke IFF-medlem? Medlemskab af IFF giver dig en række fordele - f.eks. kan du deltage gratis i en masse faglige arrangementer. Hvis du ikke er IFF-medlem, vil du blive opkrævet en deltagerafgift. Meld dig ind i IFF for 975 kr. pr. medlemsår på www.iff.nu Bliv skribent for IFF Er du god til at skrive og har du gode ideer til artikler med emner inden for f.eks biotek, medicinalindustrien, GXP, kvalitetssystemer eller måske ideer til historier om spændende virksomheder eller personer, så er dette sikkert noget for dig. Skriv til os på iff@iff.nu eller ring 7020 7034 Problemer med kontakten? Ret dine data online! På IFF s Medlemsliste kan du som IFF-medlem slå andre IFF-medlemmer op. iff Kryds de ønskede op-lysninger af på Min side / Rediger Stamdata Husk at logge dig på for at få adgang til disse medlemsfunktioner 6