Nonalkoholisk steatohepatitis II

Anders Linnemann & Troels Haxholdt Lunn H E P A T I T I S 341 Nonalkoholisk steatohepatitis II Om klinik, diagnostik, sygdomsforløb og behandling Nonalkoholisk steatohepatitis (NASH) er en forholdsvis ny sygdomsenhed, som kan progrediere til cirrose og hepatocellulært carcinom. Første artikel beskrev definition, ætiologi, epidemiologi og patogenese. Denne artikel er mere klinisk orienteret. Diagnosen forudsætter leverbiopsi. BIOGRAFI: Forfatterne er medicinstuderende og har på 10. og 11. semester gennemført et studieprojekt om nonalkoholisk steatohepatitis på Medicinsk Gastroenterologisk Afdeling S, Odense Universitetshospital. TROELS HAXHOLDT LUNNS ADRESSE: Solfaldsvej 4, 5000 Odense C. E-mail: trlun99@student.sdu.dk Klinik Størstedelen af patienterne med NASH er asymptomatiske. Ukarakteristiske symptomer som almen sygdomsfølelse, træthed og svage smerter under højre kurvatur ses dog hos nogle (37). Til trods for at den objektive undersøgelse af abdomen ofte er besværliggjort grundet fedme, angives hepatomegali at være fundet hos op til 75% af patienter med NASH. Det hyppigste parakliniske fund er forhøjede aminotransferaser, som angives at forekomme hos 70 100% (37). ALAT og ASAT er mildt til moderat forhøjet oftest mellem to og fem gange øvre normalgrænse (38). Det skal imidlertid understreges, at ALAT kan være normal, og at forhøjelsen ikke korrelerer med graden af steatose, inflammation eller fibrose (39). Basisk fosfatase er let forhøjet hos under halvdelen af patienterne. Albumin og bilirubin er derimod sjældent påvirkede (40). Forhøjet serum-ferritin er påvist hos omkring 50% (41, 42). Diagnostik I den diagnostiske udredning af NASH er det afgørende at udelukke andre årsager til leversygdom. Tidligt i forløbet må alkoholanamnese afklares. Der er i dag enighed om, at alkoholindtagelsen for at opfylde kriterierne for nonalkoholisk steatose (NAFLD) skal være under 20 g/dag (1 2 /3 genstande/dag) (4). Da ingen biokemiske markører eksempelvis middelcellevolumen og γ-glutamyl transferase har til-

342 Fordele Skelne simpel steatose fra NASH Estimere prognose Evaluere histologiske forandringer over tid Differentiere mellem årsager til leverforandringer Ulemper NAFLD har relativ god prognose Mangel på effektiv terapi Risici Økonomiske omkostninger Boks 1. Leverbiopsi fordele og ulemper. strækkelig sensitivitet og specificitet, er anamnesen i mange studier den anvendte metode til vurdering af alkoholindtagelse. Dette må betragtes som problematisk i retrospektive studier. Øvrige leversygdomme, der må udelukkes, er viral hepatitis, autoimmun leversygdom, Wilsons sygdom, α-1-antitrypsinmangel, primær billiær cirrose og hæmokromatose. Serologiske og metaboliske markører herfor skal derfor være negative. Som led i den kliniske udredning er det i øvrigt vigtig at klarlægge medicinforbrug og tidligere kirurgiske indgreb jævnfør muligheden for sekundær NASH. Leverbiopsi er et uomgængelig diagnostisk redskab ved NASH. Denne procedure har fordele, men også væsentlige ulemper (Boks 1). Da der til dato ikke kendes surrogatmål, hverken biokemi eller billeddannende procedurer, der med sikkerhed specifikt kan differentiere mellem steatose og steatohepatitis (17, 43), er histologisk materiale fortsat altafgørende. Der rejser sig imidlertid vigtige etiske spørgsmål i forbindelse med gennemførelse af en procedure, der er forbundet med risici, især når en etableret behandling ikke foreligger. 20% angiver smerter under og efter leverbiopsi (44). Risikoen for blødning fundet at være op til 1,7% (45). Komplikationer som bakteriæmi, cholascos, pneumothorax eller colon- eller nyreperforation er sjældne, og mortalitetsfrekvensen er rapporteret at være 0,06% (46). At morbiditet og mortalitet kan være knyttet til proceduren, gør det svært at forsvare at foretage leverbiopsi hos en patient uden kliniske tegn på leversygdom. Yderligere har de fleste NAFLD-patienter en relativ god prognose (47). Et afgørende spørgsmål er derfor hvilke patienter, der skal have foretaget en leverbiopsi. Det ville i den forbindelse naturligvis være optimalt med en markør med negativ prædiktiv værdi på 100%. Man har på den baggrund forsøgt at fastlægge kliniske og biokemiske prædiktorer for NASH, og der foreligger flere resultater. I en artikel er gjort status, og det konkluderes, at leverbiopsi skal udføres på patienter med ALAT større end 2 gange normalværdien, ASAT > ALAT og elementer af det metaboliske syndrom (NIDDM, nedsat glukosetolerance, hypertension, central adipositas og hypertriglyceridæmi) uden at det dog præciseres hvor mange af de enkelte faktorer, der skal være opfyldt (48). Denne fremgangsmåde er også skelettet for de eksisterende danske retningslinjer for udredning af NASH (6). Udredningsprogrammet indebærer dog også som ovenfor beskrevet udelukkelse af alkoholover-

343 Boks 2. Retningslinjer for udredning af NASH og indikation for leverbiopsi (ifølge Århus Sygehus, Nørrebrogade). Niveau A Bred screening for at udelukke anden årsag til transaminasæmi: alkoholindtag < 20 g/dag (1 2 /3 genstande/dag) ALAT forhøjet 2 4 af øvre normalområde negativ hepatitis serologi for kronisk hepatitis B (HBsAg, HBV- DNA)- og C (anti-hcv, HCV-RNA)-infektion negative autoantistoffer: anti-nukleære-antistoffer (ANA), glatmuskelcelle-antistof (SMA), mitokondrieantistof (AMA) normale immunoglobuliner (IgG, IgA og IgM) normalt jern, transferrin, ferritin for at udelukke hæmokromatose normal ceruloplasmin (Mb. Wilson), alfa1-antitrypsin(-mangel) UL af lever med øget ekkogenicitet sammenholdt med højre nyre Niveau B Screening for metabolisk syndrom og insulinresistens klinisk og/eller biokemisk tegn til metabolisk syndrom: BMI, hypertension lipidstatus: triglycerid og kolesterol faste-blodsukker og -insulin oral glukosebelasting HbA1c HOMA (homeostasis model assesment) beregnet ud fra fasteplasmaglukose og insulin Niveau C Ved vedvarende transaminasæmi og fortsat eller underbygget mistanke om NASH leverbiopsi forbrug og andre årsager til leversygdom, samt ultralydsscanning af leveren (Boks 2). Et nyere studie der dog kun involverede 30 patienter, men til gengæld havde sammenhørende biopsier og kliniske parametre, fandt ikke korrelation mellem nogen af ovenstående faktorer (8). Forfatterne af studiet fremhæver, at diskrepansen kan skyldes anvendelse af forskellige histologiske kriterier. Med ønsket om at konstruere en let anvendelig og reproducerbar metode til at opspore fibrose har et nyere studie undersøgt en algoritme, der kombinerede ni serummarkører for fibrose. Hos patienter med NAFLD kunne klinisk signifikant fibrose identificeres med en sensitivitet på 89% og en specificitet på 96% (49). I et andet studie er det fundet, at sammenlignet med simpel steatose var NASH associeret med lavere serum-niveau af adiponectin, og yderligere at graden af hypoadiponectinæmien korrelerede med graden af nekroinflammation (50). Således giver studiet håb om, at adiponectin måske i fremtiden ikke alene kan blive markør for, hvem der har steatohepatitis og kunne profitere af leverbiopsi, men også kan evaluere udvikling i nekroinflammation over tid.

344 Et helt nyt og meget interessant og måske fremtidigt tiltag er bestemmelse af levercompliance, et mål for leverens elasticitet, der kan anvendes til at estimere graden af fibrose. Det skal dog understreges, at denne lovende, noninvasive undersøgelsesteknik endnu er på forsøgsstadiet. Af relevans er det at studere, i hvor høj grad de omtalte kliniske og biokemiske parametre sandsynliggør svære forandringer ved en given biopsi, og om de yderligere evaluerer progressionsrisiko og dermed kan bruges som prognostiske markører. Dette aspekt kræver validitetsundersøgelser af disse systemer og enkeltparametre ved prospektive studier på uselekterede patientmaterialer. Sygdomsforløb PROGRESSION Der er i dag enighed om, at histopatologiske karakteristika er afgørende for prognosen ved NAFLD. Et af de første studier, der dannede basis for denne kendsgerning, var retrospektivt, og indbefattede followup på 132 patienter over en middelperiode på knap ti år (47). Biopsifundene var inddelt i fire grupper: 1) simpel steatose, 2) steatose og uspecifik inflammation, 3) steatose og ballooning af hepatocytter og 4) steatose, ballooning af hepatocytter, Mallory-legemer og fibrose. Gruppe 3 og 4 definerer steatohepatitis. Kun ca. 3% (2/59) af patienterne i gruppe 1 og 2 udviklede cirrose, mens dette var tilfældet for ca. 25% (18/73) i gruppe 3 og 4. Karakteristika for levercelleskade som hepatocellulær ballooning og Mallory-legemer blev derfor fundet at være prædiktive for en mere alvorlig prognose. På den baggrund blev det konkluderet, at simpel steatose i modsætning til NASH havde et relativt benignt forløb (47). I et nyere men mindre followup-studie blev det fundet, at over en middelperiode på 5,7 år havde ca. 9% (2/22) med simpel steatose progression i inflammationsgrad eller fibrosestadie, mens dette var gældende for ca. 32% af den samlede gruppe af NAFLD-patienter (51). De to studier er ikke umiddelbart sammenlignelige, hvad angår prognose, idet det først omtalte kun vurderer slutstadiet cirrose, mens det andet inddrager mindre histologiske forandringer i vurderingen af progression. Sidstnævnte studie må hvad angår steatoseprogression kritiseres for at være lidet repræsentativt (2 patienter), og beskrivelsen af selv minimale forandringer kan have øget risikoen for intra- eller interindividuel bedømmervariation. I et tredje studie blev det fundet, at 11% med simpel steatose og 10% med NASH udviste histopatologisk progression over en periode på otte år (52). Ved AASLD s»single topic konference«blev det estimeret, at blandt fede ville 60% have simpel steatose, 20 25% heraf ville progrediere til NASH og endelig ville 2 3% af disse udvikle cirrose (4). I et helt nyt studie er det fundet, at gennemsnitlig

345 4,3 år efter første biopsi havde en tredjedel af patienterne med NASH fibroseprogression (53). Som omtalt ovenfor blev simpel steatose tidligere betragtet som en benign tilstand. Vi vil i overensstemmelse med»two hit«-hypotesen og nyere data være mere tilbageholdende med denne antagelse. Da alder som beskrevet under diagnostik i nogle studier har vist sig at være en prædiktiv faktor for fibrose, kunne en hypotese være, at alder afspejler varigheden fra, at stadiet med simpel steatose undergår»andet hit«. Således må længerevarende prospektive studier i fremtiden afdække tidsrelationerne mellem de forskellige»hits«. MORTALITET Trods begrænsede data til at belyse NASHrelaterede dødsfald er det i et studie vist, at inden for gruppe 3 og 4 var antallet af leverrelaterede dødsfald øget i forhold til gruppe 1 og 2. Den samlede dødelighed var dog ens blandt de fire grupper (47). Mortaliteten har i et nyere studie vist sig at være størst hos NAFLD-patienter, der samtidig havde diabetes (54). Fem- og tiårsoverlevelsen for NASH-patienter er blevet estimeret til henholdsvis 67 og 59% (55). Man mener i dag, at en del af de tilfælde af cirrose, hvor der ikke tidligere fandtes nogen årsag (kryptogen cirrose), har rødder i NASH. Dette er baseret på, at risikofaktorer for NASH er hyppigt forekommende hos patienter med kryptogen cirrose. Yderligere er det fundet, at patienter med diagnosen kryptogen cirrose efter transplantation udvikler NASH (56). Diagnosen NASH er imidlertid ofte svær at stille hos patienter med kryptogen cirrose, idet de karakteristiske histopatologiske forandringer aftager i slutstadiet af klinisk leversygdom (2). En nyere dansk registerundersøgelse har evalueret tiårsoverlevelsen hos patienter med cirrose. Denne finder, at prognosen er dårligst for patienter med uspecificeret (kryptogen) cirrose. Tiårsoverlevelsen i gruppen med uspecificeret cirrose var 32%. Mortaliteten var øget i alle sygdomskategorier også i kategorier, der ikke anses som leverrelaterede (57). Studiet har imidlertid ingen data vedrørende livsstilsfaktorer, hvorfor det ikke er muligt at vurdere mortaliteten i relation til veldefinerede risikofaktorer. Det er således svært at vurdere, om leversygdommen i sig selv eller de bagvedliggende risikofaktorer er ansvarlige for den dårlige prognose. En anden dansk registerundersøgelse har set på prognosen ved steatose. Mortaliteten findes i gruppen med NAFLD at være øget med en faktor 2,6 i forhold til normalbefolkningen. I gruppen med NAFLD kunne ca. 12% (69/561) af dødsfaldene tilskrives hepatobiliære årsager. I artiklen fremføres det imidlertid, at der er en risiko for overestimering af hepatobiliære årsager til mortalitet, idet lægen, der

346 udfylder dødsattesten, kan være påvirket af, at patienten er kendt med diagnosen steatose. Man kunne derfor anfægte, at steatose måske ikke er en risikofaktor i sig selv, men mere en indikator for anden underliggende sygdom og deraf øget mortalitetsrisiko (58). Behandling Et aspekt af behandlingen af NASH fokuserer på risikofaktorer og centreres om det metaboliske syndrom. Et andet aspekt er specifik farmakologisk behandling på baggrund af patofysiologiske mekanismer. ELIMINERING AF RISIKOFAKTORER Det metaboliske syndrom er ansvarlig for øget mortalitet og morbiditet, både hvad angår lever- og ikke leverrelaterede årsager. Det er derfor essentielt at sætte fokus på livsstilsændringer samt lipidsænkende og antihypertensiv behandling. Centralt er en ændret livsstil, der resulterer i vægttab. Det er velkendt, at vægttab og motion nedsætter insulinresistens. Et studie, der netop kombinerede diæt og motion, viste bedring i leverenzymer hos NASH-patienter (59). Der findes endvidere holdepunkt for, at specifikke kostelementer måske kan få en rolle i behandlingen. Et studie har i denne forbindelse vist, at polyumættede fedtsyrer reducerer graden af steatose hos mus (60). En anden mulighed er at inducere vægttab medikamentelt. Et studie har påvist, at behandling med både orlistat og sibutramin medførte bedring i insulinresistens, leverenzymer og UL-påvist steatose hos overvægtige patienter med NASH (61). Et andet, der dog kun involverede tre patienter, viste histologisk bedring i inflammation og fibrose efter orlistatbehandling (62). Et væsentligt problem i forbindelse med opnåelse af livsstilsændringer er compliance. Manglende vedholdenhed resulterer i»yoyo-effekt«på vægten, hvilket i hvert fald på kort sigt kan give forværring i leverhistologien (5). Social og psykologisk støtte vil derfor sandsynligvis være gavnligt for at opnå maksimalt behandlingsrespons. Lipidsænkende farmaka har været forsøgt i behandlingen af NASH. Behandling med atorvastatin i et år har i et studie vist at give bedring i både inflammationsgrad og fibrose (63). Probucol et lipidsænkende farmaka med antioxidant virkning er i et mindre randomiseret kontrolleret studie vist effektivt til at sænke ALAT og ASAT hos NASH-patienter (64). Et nyt studie evaluerer effekten af et antihypertensivum (losartan) hos en lille gruppe NASH-patienter med hypertension og har fundet bedring i såvel nekroinflammation som fibrose (65). SPECIFIK FARMAKOLOGISK BEHANDLING Der findes til dato ingen evidensbaserede rekommandationer for den specifikke farmakologiske behandling af NASH, og den

347 anses derfor for eksperimentel. Den manglende konsensus skyldes den endnu sparsomme mængde af randomiserede, placebokontrollerede kliniske forsøg. En essentiel problematik er yderligere, at nogle studier ikke evaluerer histopatologiske forandringer, men derimod alene vurderer behandlingseffekt på baggrund af surrogatmål, hvis validitet som effektvariable endnu ikke er tilstrækkeligt belyst. Forsøgsbehandling med glitazoner har vist interessante resultater. Disse antidiabetika har foruden deres effekt på insulinfølsomheden nyligt vist også at have hæmmende virkning på kollagen syntesen i stellate celler (66). Rosiglitazon har i et mindre ukontrolleret forsøg vist fald i aminotransferaser samt forbedring i biopsifund hos patienter med NASH (67). Et nyt pilotstudie har fundet lignende resultater ved behandling med pioglitazon. Således fandt man histopatologisk forbedring hos 2 /3 af patienter med NASH (68). Imidlertid sås der ved begge forsøg bivirkninger i form af vægtøgning. Metformin et andet antidiabetikum har vist bedring i aminotransferaser samt ultralydspåvist reduktion i leverstørrelse (69). Opfølgende biopsi blev ikke udført, men studier der inddrager histopatologi ventes. På baggrund af viden om den hepatoprotektive virkning af ursodeoxycholsyre (70) har man i et pilotstudie forsøgt at behandle NASH-patienter og lovende resultater blev observeret (71). Et nyere, randomiseret, placebokontrolleret studie med 107 NASH-patienter viste dog ingen forskel i hverken biokemi eller histologi mellem behandlings- og placebogruppen. Interessant var det imidlertid, at der hos nogle i placebogruppen sås spontan bedring i både steatose og fibrose. Dette indikerer, at histopatologiske forandringer selv fibrose som ellers tidligere antaget ikke er statiske processer og illustrerer, som forfatterne fremhæver, vigtigheden af at inddrage placebogrupper i fremtidige interventionsstudier (72). På baggrund af viden omkring ROS s og lipid-peroxidationsprodukters rolle i patogenesen er det blevet undersøgt, om antioxidantbehandling kunne have effekt. Resultaterne på området har imidlertid været divergerende. Eftersom der eksploreres yderligere i patogenesen til NASH, er det sandsynligt, at der vil åbne sig nye muligheder for behandlingstiltag. Et eksempel herpå er behandling med TNF-α-hæmmere, der i dyremodeller har vist lovende resultater ved at forbedre både leverhistologi og ALAT (73). Et nyt studie har undersøgt forholdene hos mennesker. Dette beskæftigede sig dog ikke med histologi, men fandt bedring i aminotransferaser og insulinsensitivitet efter behandling med en TNF-α-hæmmer hos patienter med NASH (74). Sammenfattende kan man sige at i mangel på etablerede behandlingsregimer,

348 må fokus som udgangspunkt rettes mod elimination af risikofaktorer. Det må betragtes som en væsentlig udfordring i fremtidige interventionsstudier ikke alene at opnå konsensus om den specifikke farmakologiske behandling af NASH-patienter, men også at afdække hvilke NAFLD-patienter, der kunne profitere af en given behandling, således at et»andet hit«forhindres. En bedre forståelse for patogenesen og sygdommens forløb må i den sammenhæng anses for uvurderlig. Interessekonflikter: ingen angivet. Vi takker overlæge, ph.d. Troels Havelund, Medicinsk Gastroenterologisk Afd. S, Odense Universitetshospital, for vejledning af projektopgaven og hjælpsomme kommentarer til nærværende artikel. LITTERATUR 37. Reid AE. Nonalcoholic steatohepatitis. Gastroenterology 2001; 121: 710 23. 43. Joy D, Thava VR, Scott BB. Diagnosis of fatty liver disease: is biopsy necessary? Eur J Gastroenterol Hepatol 2003; 15: 539 43. 44. Castéra L, Nègre I, Samii K, BuVet C. Pain experienced during percutaneous liver biopsy. Hepatology 1999; 30: 1529 30. 47. Matteoni CA, Younossi ZM, Gramlich T, Boparai N, Liu YC, McCullough AJ. Nonal coholic fatty liver disease: a spectrum of clinical and pathological severity. Gastroenterology 1999; 116: 1413 19. 48. Day CP. Non-alcoholic steatohepatitis (NASH): where are we now and where are we going? Gut 2002; 50: 585 8. 49. Rosenberg WMC, Voelker M, Thiel R, Becka, Burt A, Schuppan D et al. Serum markers detect the presence of liver fibrosis: a cohort study. Gastroenterology 2004; 127: 1704 13. 50. Hui JM, Hodge A, Farrel GC, Kench JG, Kriketos A, George J. Beyond insulin resistance in NASH: TNF-α or adiponectin? Hepatology 2004; 40: 46 54. 53. Fassio E, Álvarez E, Domínguez N, Landeira G, Longo C. Natural history of nonalcoholic steatohepatitis: a longitudinal study of repeat liver biopsies. Hepatology 2004; 40: 820 6. 55. Propst A, Propst T, Zangerl G, Ofner D, Judmaier G, Vogel W. Prognosis and life expectancy in chronic liver disease. Dig Dis Sci 1995; 40: 1805 15. 57. Sørensen HT, Thulstrup AM, Mellemkjar L, Jepsen P, Christensen E, Olsen JH et al. Longterm survival and cause-specific mortality in patients with cirrhosis of the liver: a nationwide cohort study in Denmark. J Clin Epidemiol 2003; 56: 88 93. 58. Jepsen P, Vilstrup H, Mellemkjær L, Thulstrup AM, Olsen JH, Baron JA et al. Prognosis of patients with a diagnosis of fatty liver a registry-based cohort study. Hepatogastroenterology 2003; 50: 2101 4. 67. Neuschwander-Tetri BA, Brunt EM, Wehmeier KR, Oliver D, Bacon BR. Improved nonalcoholic steatohepatitis after 48 weeks of treatment with the PPAR-γ ligand rosiglitazone. Hepatology 2003; 38: 1008 17. 68. Promrat K, Lutchman G, Uwaifo GI, Freedman RJ, Soza A, Heller T, et al. A pilot study of pioglitazone treatment for nonalcoholic steatohepatitis. Hepatology 2004; 39: 188 96. 69. Marchesini G, Brizi M, Bianchi G, Tomassetti S, Zoli M, Melchionda N. Metformin in non-

349 alcoholic steatohepatitis. Lancet 2001; 358: 893 4. 72. Lindor KD, Kowdley KV, Heathcote EJ, Harrison ME, Jorgensen R, Angulo P et al. Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis: results of a randomized trial. Hepatology 2004; 39: 770 8. Fuldstændig litteraturliste kan findes på internetudgaven: www.mpl.dk