Hepatitis Viral Autoimmun - Medikamentel

Transkript

1 Hepatitis Viral Autoimmun - Medikamentel Alastair Hansen

2 Patologi-besvarelsen (gælder alle -itiser ) for leverbiopsi. Konklusion: 1. Terapirelevant histologisk diagnose (aktivitet/kronicitet)= Første del. 2. Ætiologi-efter bedste evne (anamnese, biokemi, serologi, billeddiagnnostik) = anden del. 3. Passer pengene, discrepans, to sygdomme, manglende klinisk udredning. undskyld

3 Leverbiopsi ved minimale kliniske oplysninger Minimale kliniske oplysninger:.parenchymatøs leversygdom obs. ASAT/ALAT stigning, normal AP.. icterus.obs.. Angiv histologisk diagnose, men ALDRIG specific ætiolog. Tværtimod!

4 Ren histologisk klassifikation af hepatitis: Vores Toolbox Nonspecifik reaktiv hepatitis (NRH) Akut hepatitis Akut hepatitis i resolution Kronisk hepatitis Akut, kronisk hepatitis og cirrhose

5 Det sværeste ved hepatitisbiopsien Spørgsmål: Er det hepatitis eller galdevejslidelse? Svar 1: Da hepatitis kan give portalrumsforandringer og galdeveslidelser kan give lobulær forandringer må man lære at vægte Lobulær vs portalrumshistologien. Svar 2: Skaf journalen. Husk pt. med kronisk hepatitis kan også få akut leversygdom. Check fibrose (kronisk) og hepatocyt nekrose/ballooning (akut). Hepatitis acuta in chronica. Akut cholestatisk hepatitis vs LDO.

6 Nonspecifik reaktiv hepatitis Fokal portal- og evt. periportal inflammation. Lymfocytter, få plasmaceller og eosinofile, men næsten aldrig neutrofile. Små foci af levercelle nekrose med lymfocytter og ceroidholdige macrofager.

7 NRH HE: Let portalrum inflammation med spillover

8 NRH HE: Let portalrums inflammation og spillover

9 NRH HE: Små foci med lymfocytinfiltration og makrofager i lobulus

10 NRH HE: Lille fokus med lymfocytinfiltration i lobulus.

11 Akut hepatitis: Histologi Forstyrret lobulær arkitektur p.rg.a. hepatocyt nekrose og inflammation Ballooning og acidofile legemer Lymfocytinfiltration i parenkymet Ophobning af ceroidholdige makrofager Fokale eller konfluerende nekroser Ingen fibrose

12 Akut hepatitis: Histologi Portalrum: inflammatorisk infiltrat (evt. med spillover ). ceroidholdige makrofager. galdegangslæsioner. galdegangsproliferation. DET ER STADIG AKUT HEPATITIS!!!

13 Akut hepatitis: forstyrret arkitektur HE: Zone 3 hepatocytnekroser (udfald) og inflammation CV PR

14 Akut hepatitis: Hepatocyt nekroser (udfald) og inflammation HE: Hepatocyt nekroser (udfald), inflammation, blødning og makrofager (pil) CV

15 Akut hepatitis: Ballooning og acidofile legemer HE: Acidofilt legeme HE: Nomale vs. Balloonerede hepatocytter

16 Akut hepatitis: Acidofile legemer HE: Acidofil legeme (pil)

17 Akut hepatitis: Ballooning og rosetdannelse HE: Ballooning PAS+: Rosetter (pil)

18 Akut hepatitis: Cholestase HE: Galdetrombe (pil). Ses ofte ved akut men ikke kronisk hepatitis

19 Akut hepatitis: ophobning af ceroidholdige makrofager PAS/Dia: ceroidholdige makrofager i PR og Lobulus

20 Akut hepatitis: Konfluerende nekrose HE: Kofluerende nekrose

21 Akut hepatitis: Konfluerende nekrose HE: Konfluerende nekrose

22 Akut hepatitis: konfluerende bronekroser HE: bronekroser (pile) CV

23 Akut hepatitis: Kollaps af reticulinnetværk som følge af nekroser RETPS: Kollaps (pile): Passiv septum= paucicellulær og lige

24 Akut hepatitis: Kollaps af reticulinnetværk RETPS: Kollaps (pile)

25 Akut hepatitis: Portalrum HE: Tæt portalrum inflammation og galdegangsproliferation

26 Akut hepatitis: Portalrum HE: PR med inflammation, spillover og muligvis galdegangslæsion (pil)

27 Akut hepatitis: Portalrum HE: Galdegangslæsion

28 Akut hepatitis: Portalrum CK7: galdegangsproliferation

29 Akut hepatitis: Histologisk kriterier Akut aktivitet: Ballooning Sinosoidal lymfo-histiocytær ophobning Hepatocyt nekrose Acidofilelegemer Øvrige træk: Portalrums inflammation Ingen periportal fibrose

30 Akut hepatitis i resolution Rester af parenchymatøs inflammation og ceroidholdige makrofager Områder med reticulinkollaps Cholestase Portalrum med ceroidholdige makrofager, lymfocytinfiltration og galdegangsproliferation Kan ses optil 1 år efter debut

31 Akut hepatitis i resolution PAS+: Ceroidholdige makrofager og rest af inflammation i lobulus

32 Akut hepatitis i resolution HE: Rester af lobulær inflammation og makrofag ophobning

33 Akut hepatitis i resolution HE: Cholestase

34 Akut hepatitis i resolution RETPS: Reticulinkollaps (mellem pile)

35 Akut hepatitis i resolution PAS+: PR inflammation og ceroidholdige makrofager

36 Akut hepatitis i resolution CK7: Galdegangsproliferation

37 Indikation for leverbiopsi ved akut hepatitis Klinisk tvivl om patienten overhovedet har akut hepatitis Klinisk sikker akut hepatit diagnose, men man ønsker at se om der er kronicitet/sværhedsgrad Rejektion vs akut hepatitis

38 Akut hepatitis: Differential diagnoser NRH: Ingen balloning eller hepatocyt nekroser Obstruktiv cholestase: Normale levercelleplader (dog cholatstase og SBC), ingen reticulinkollaps, Ødem/neutrofile i PR og evt. orcein positive granula. Galdegangslidelse: Vægte de akut hepatit forandringer mest. Se efter granulomer og orceingranula. Kronisk hepatit: Se efter periportal fibrose (enten regulær fibrose eller aktive septae (buede, +ret/ +orcein, inflammation, kapillære) og ikke blot reticulinkollaps (passive septae, lige, cellefattige).

39 Kronisk hepatitis: Histologi Portal/periportal fibrose, septae eller cirrhose. Kronisk inflammation i PR +/- lymfoide follikler. Evt. interfase hepatitis. Evt. galdegangslæsioner. Evt. lobulær inflammation.

40 Fibrosestadie ved kronisk hepatitis: METAVIR

41 Fibrosestadie ved kronisk hepatitis: METAVIR 4

42 Ingen fibrose: Fibrose stadium 0 RETPS: Øverst og MT: Nederst

43 Let fibrose: Portal/periportal fibrose uden septa: Stadium 1 RETPS: Øverst og MT: Nederst

44 Moderat fibrose: Få septa: Stadium 2 RETPS RETPS RETPS MT

45 Svær fibrose: Mange septa: Stadium 3 RETPS MT

46 Cirrose: Stadium 4 RETPS MT

47 Aktivitetsgrad ved kronisk hepatitis: METAVIR

48 Histologisk rapport for kronisk hepatitis (viral, autoimmun og medikamentel/toxisk)

49 Kronisk hepatitis: Interfase hepatit (Piecemeal nekrose) aktivitet 0 (ingen) HE: normal PR HE: normal PR HE: PR inflammation ( interfase aktivitet 0)

50 Kronisk hepatitis: Interfase hepatit (Peacemeal nekrose) aktivitet 1 (let) HE: let interfase hepatitis med peripolesis (pile)

51 Kronisk hepatitis: Interfase hepatit (Peacemeal nekrose) aktivitet 2 (moderat) HE: Moderat interfase hepatit

52 Kronisk hepatitis: Interfase hepatit (Peacemeal nekrose) aktivitet 3 (svær) HE: Svær interfase hepatit

53 Kronisk hepatitis: Lobulær nekrose aktivitet HE: O (Ingen/let) HE: 1 (Moderat) HE: 0 (Ingen/let) HE: 2 (Svær)

54 Akut hepatitis, kronisk hepatitis og cirrose Følger efter zone 3 nekroser (post-hepatitic scarring): Non-diffus nodularitet, septa fra kollaps, ingen portal hypertension og god leverfunktion. Cirrose fra akut hepatitis sker via kronisk hepatitis. Post-nekrotic cirrhosis : Super sjældent, hvor pt. med en akut hepatitis får portal hypertension og inaktiv cirrhose.

55 Post-akut hepatitisk arvæv vs cirrose Histologi Post-hep. arvæv Cirrose Displaceret CV/PR: + + Celleplader > 2 celler: - + Mindst 2 noduli: - + Reticulin: + + Elastin (orcein +): - +

56 Post-hepatitiske arvæv RETPS: Displaceret CV/PR og broe. Ingen noduli.

57 Post-hepatitisk arvæv RETPS: Kollaps med øget reticulinstrøg MT: Tynde bindevævs septa (pile)

58 Post-hepatitisk arvæv HE: Bindevævsstrøg med inflammation og makrofager. Roset-dannelse (pil)

59 Post-hepatitisk arvæv RETPS: Celleplader 1-2 cellelag brede. Det er ikke regenerationsnoduli

60 Akut hepatitis: Prognostiske faktorer Interfase aktivitet: formegentlig ikke brugbar som kronicitetsmarkør (kan ses ved hepatitis A). Bronekroser og konfluerende nekroser ligeledes tvivlsomme markører til kronicitetsvurdering (Schmid et al. Liver 1: ; 1981)

61 Hurra vi har fået en udfyldt rekvitionsseddel til. ÆTIOLOGI!!!!!!!!!! HUSK: SKAF JOURNALEN SELV!!!!!!

62 Hepatitis - Leverbiokemi ASAT U/l ALAT U/l AP U/l children, pregnant, older γ-gt 5-50 U/l 5-80 U/l Increased < 5 x: non-specific, 5-10 x: chronic active liver disease > 10 x: acute hepatitis Increased > 4x: (or relatively more than ASAT/ALAT): cholestasis Increased with AP: AP liver related Increased without AP: alcohol?

63 Non-specifik reaktiv hepatitis Marginal forhøjet ASAT/ALAT Ætiologi: Nylig overstået akut hepatitis. En HBV/HCV der er ved at blive kronisk. Febrillia,især ved abdominal fokus. Intrahepatisk tumor i nærheden.

64 Viral hepatitis Akut: A (100%), B (90%), C (15%, asymptomatiske) og D (30%). Kronisk: B (10%), C (85%) og D (70%).

65 Viral hepatitis A - Diagnose IgM antistoffer mod hep. A kommer efter 1 uge og persisterer optil 6 mdr. IgG giver livslang beskyttelse. Histologi: se Toolbox, undtagen kronisk hepatitis. Kan således også give akut hepatitis med konfluerende nekroser og bronekroser.

66 Viral hepatitis B - Diagnose IgM- anti HBc: Akut infektion IgG- anti HBs: Persisterer efter pt. er rask HBsAg, HBeAg, HBV-DNA og DNA polymerase er tegn på aktiv viral replikation. Svinder efter 6 mdr. Progressiv kronisk hepatitis ses ved: circulerende HBsAg, HBeAg, HBV-DNA og anti-hbc antistof. Progresiv kronisk hepatitis ses ved: HBsAg og HBcAg på IHC. Sidstnævnte angiver aktiv viral replikation.

67 Viral hepatitis B - Diagnose Histologi: se Toolbox. Kan gå over i cirrose og HCC. Kendetegn er orcein positive grundglas celler og positiv HBsAg/HBcAg IHC

68 Viral hepatitis B - Diagnose HE: Grund glas celler (HBsAg) Orcein positive grund glas celler.

69 Viral hepatitis B - Diagnose HBsAg: Cytoplasma HBcAg: Kerne og cytoplasma HBcAg: Kerne og cytoplasma

70 Viral hepatitis C - Diagnose PCR til genotype (1,2 og 3). Type 1 mest behandlingsresistent, PCR kvalitativ/kvantitativ til at bestemme viral load. Angiver nylig infektion (delay 2 uger). HCV Ab: Nylig eller tidligere infektion (delay 12 uger)

71 Viral hepatitis C - Diagnose Histologi: se Toolbox. Hvis det viser akut hepatitis så søg efter anden ætiologi. Kan gå over i cirrose og HCC. Kendetegn er steatose og lymfoide follikler i PR +/- galdegangslæsioner.

72 Viral hepatitis C - Diagnose klassisk HCV kontrolbiopsier. Vi mangler flere progressionsmarkører HE: lymfoide follikel i PR. HE: Steatose

73 Hvorfor bioptere pt. med kendt HCV? Ghany MG et al. Gastroenterology. 2003; Progression of fibrosis in chronic hepatitis C. 73

74 Hvorfor bioptere en pt. med kendt HCV?

75 Klinisk relevante forskningsemner ved HCV Kan man på leverbiopsien forudsige hvilke pt. vil responderer på IFN alfa (dyrt, svære bivirkninger)? Kan man på leverbiopsien finde de pt. som vil progrediere fra fibrose stadium 1, aktivitets grad 0? Tag to biopsier?

76 Autoimmun hepatitis - Diagnose AMA 0 90% of PBC few others ANA 0 Increased >160: AIH Increased: PBC, other autoimm. dis. SMA 0 Increased : AIH Increased: PBC, other autoimm. dis, IgG 8-18 g/l Markedly Increased: AIH Increased: chronic hepatitis a.o. IgA 0,8-3,3 g/l Increased: espc. alcoholic liver dis. IgM 0,3-2,2 g/l Increased: espc. PBC 0,7-3,0 g/l

77 Autoimmunhepatitis - Diagnose Kvinde vs mand Elevations ratio AP/ALAT < 3.0 IgG gange øvre normal grænse > 2.0 ANA, SMA eller LKM-1 antistoftitre > 1:80 AMA negativ Virus markører, alkohol anamnese og medicin anamnese negativ Andre autoimmune lidelser

78 Autoimmun hepatitis ADVARSEL!!!!!! Skal ALTID udelukke viral hepatitis ( B og C), idet en kronisk viral hepatitis kan give anledning til auto-antistoffer. Hvis man tolker det som autoimmun hepatitis får steroidbehandlingen katastrofale følger (Gregoroi GV et al. Hepatology 24:520-3; g J Immunol 162: ; 1999) Man skal ALDRIG slå sig til tåls med medikamentel/toxisk ætiologi. Dette kan medføre cirrose udvikling ved at man overseer en autoimmun hepatitis. Check ALTID autoantistoffer og IgG/IgM.

79 Autoimmun hepatitis - Diagnose Histologi: se Toolbox. Giver dog oftest en kronisk hepatitis med moderat til svær interfase hepatitis og mange plasmaceller. Hertil cirrose og HCC.

80 Autoimmun hepatitis - Diagnose HE: Interfase aktivitet 2-3 HE: Plasmacelle domineret infiltrat (pile)

81 Autoimmun hepatitis sekvensbiopsier efter steroid behandling: +elastin=irrever hmmm. MT: Maj-2000 RETPS: Maj-2000 MT: Juli-2003 RETPS: Juli-2003

82 Overlapsyndrome Oftest AIH/PBC, men også AIH/PSC. Der skal være sikre histologiske tegn på både en hepatitisk og kronisk galdegangslæsions komponent. Fx. ballooning, acidofile legemer og udtalt interfase hepatitis med florid galdegangslæsioner, evt. granulomer og orcein positive granula. Alvarez F. et al. J Hepatology 1999; 31:

83 Medikamentel/toxisk hepatitis - Diagnose Interval mellem indtagelse og leverskade: 1 uge til 3 mdr. (kortere ved readministration) Regression af abnorm leverbiokemi ved fjernelse af medicin (mere end 50% forbedring den 1 uge). Relaps ved readministration. Høj koncentration i blodet af medicin. Hypersensitivitets manifestationer (feber, kulderystelser, udslet, eosinofili) Negativ serologi (virus, autoantistoffer, alkohol)

84 Medikamentel/toxisk hepatitis - Diagnose Akut hepatitis (hypersensitivitet) NSAID, sulfonamider og tricykliske antidepressiva, natur medicin. Akut hepatitis (uden hypersensitivitet) Paracetamol, ketoconazol, isoniazid, valproat. Pure cholestasis: Østrogen, androgen, tamoxifen. Kronisk hepatitis: Methotrexate, aspirin, methyldopa, nitrofurantion, natur medicin.

85 Medicamentel/toxisk hepatitis - Diagnose Histologi: se Toolbox. Kan give alle læsioner. Kendetegn er eosinofili i PR og granulomer.

86 Medikamentel/toxisk hepatitis med konfluerende zone 3 nekroser (paracetamol). HE: Konfluerende zone 3 nekrose, blødning, reaktive hepatocytter og makrofager

87 Jeres opgave ved hepatitis Confirmation of the diagnosis clinical + biochemical + morphologic Exclusion of other diagnoses chronic cholestatic liver disease metabolic liver disease Hints for aetiology Acute or chronic? Chronic: Grading of activity Chronic: Staging of fibrosis 87

88 Review artikler HBV: NEJM 1997; 337: HCV: NEJM 2001; 345: AIH: NEJM 2006; 354: Medikamentel/toxisk: NEJM 2003; 349:

89 89

90 CASE 2 (10520/97) 90

91 CASE 2 (10520/97) 91

92 CASE 2 (10520/97) 92

93 CASE 2 (10520/97) Diagnose Kronisk hepatitis, forenelig med kronisk virushepatitis type C, moderat aktivitet, let fibrose Forslag (kronisk)(inaktiv)(persisterende)(let aktiv) (portal) hepatitis (type C, type B) (+ steatose); [akut hepatitis], [CMV], kronisk stase, steatose, primær skleroserende cholangitis. 93

94 94

95 CASE 11 (13218/92) 1. biopsy 95

96 CASE 11 (13218/92) 1. biopsy 96

97 CASE 11 (13218/92) Igen icterus 1½ år senere under rejse i Sydøstasien. Basisk fosfatase 1400, bilirubin 500, PP < 0.2. Sættes i prednisonbeh. 2. leverbiopsi taget 14 dage efter behandlingsstart. 97

98 CASE 11 (13218/92) 2. biopsy 98

99 CASE 11 (13218/92) 2. biopsy 99

100 CASE 11 (13218/92) 2. biopsy 100

101 CASE 11 (13218/92) 2. biopsy 101

102 CASE 11 (13218/92) Diagnose Autoimmun hepatitis, svær aktivitet, svær fibrose/begyndende cirrose Forslag Autoimmun hepatitis, (akut)(viral) (medikamentel) (kronisk (aktiv, aggressiv) hepatitis (B)(+begyndende cirose, aktiv cirrose), PBC (stadium 4), akut og kronisk inflammation, obs bakteriel infektion, obs large duct obstruction, Wilsons sygdom. Efter 4 års behandling: 3. biopsi 102

103 CASE 11 (13218/92) 3. biopsy 103

104 CASE 11 (13218/92) 3. biopsy 104

105 105

106 CASE 1 (17758/95) 106

107 CASE 1 (17758/95) 107

108 CASE 1 (17758/95) 108

109 CASE 1 (17758/95) 109

110 CASE 1 (17758/95) 110

111 CASE 1 (17758/95) Diagnose Akut hepatitis med panlobulære nekroser (medikamentel: nitrofurantoin) Forslag Kolestatisk/akut/autoimmun/allergisk/medikamentel/ kronisk hepatitis; allergisk leveraffektion; intrahepatisk kolestase; large duct obstruction; cholangitis lenta; purulent cholangitis; posthepatitisk cirrose, PBC. 111