Kognitive skader ved

Kognitive skader ved MS Af Troels Jensen Ved neuropsykologisk testning af sklerosepatienter er der en særlig risiko for at overse de hyppigt forekommende lette kognitive vanskeligheder Omkring 350 danskere får årligt stillet diagnosen dissemineret eller multipel sklerose (herefter MS). Der er i kraft af en række studier udbredt viden om, at kognitive forringelser er almindelige følger ved MS. Raos artikel fra 1986 [1] var banebrydende, idet den dokumenterede, at prævalensen for kognitiv dysfunktion blandt MS-patienter var højere end hidtil antaget, og den godtgjorde, at en større bredde af kognitive domæner ofte var omfattet. Det er dokumenteret, at kognitive forandringer har signifikant og ganske konkret betydning for den enkeltes udførelse af almindelige dagligdags aktiviteter [2]. Rao et al. s undersøgelse af 100 MS-patienter konkluderede, at der blandt kognitivt forringede patienter fandtes færre i arbejde, færre sociale aktiviteter, flere vanskeligheder med udførelse af dagligdags aktiviteter og højere grad af psykopatologi [3]. MS er en progredierende lidelse, og for mange patienter er der tale om et mangeårigt behov for offentlig forsørgelse og støtte. I det lys er det kun naturligt, at der bliver stadig større interesse for neuropsykologisk udredning af kognitive forandringer ved MS. For de kognitivt ramte patienter tjener denne udredning til at objektivisere og dokumentere deres vanskeligheder, hvad der kan bane vej for forsørgelsesmæssige foranstaltninger og bevilling af behandling. Da konsekvenserne af neuropsykologernes undersøgelser er betydningsfulde, forpligtes de på at sikre, at udredningen er evidensbaseret. Det forudsætter viden om, hvilke neuropsykologiske udfald man kan forvente hos MS-pa- 18 Psykolog nyt 12 2010

multipel sklerose tienten med en given anamnese, ligesom det forudsætter kendskab til metoder med fornødne psykometriske egenskaber til at dokumentere de forventede udfald. Samtidig er der interesse for at målrette et testbatteri, så man med et lille tidsforbrug hurtigt kan beskrive relevante kognitive domæner. En sådan målrettet testning vil kunne gøre neuropsykologisk testning lettere tilgængelig for en større gruppe sklerosepatienter end den omfattende kognitive undersøgelse. Forløbsformer I det følgende refereres til forskellige forløbstyper for MS. For langt de fleste MS-patienter begynder sygdommen med tilbagevendende anfald af symptomudbrud. I begyndelsen remitterer disse symptomer helt, men senere i forløbet efterlades varige symptomer. Efter en årrække overgår de fleste patienter med attakvis forløbende MS til et sekundært progressivt sygdomsforløb, hvor sygdommen efterhånden udvikler sig mere gradvis og med vedvarende symptomer. Endelig er der en mindre gruppe af patienter, som debuterer med primær progressiv MS, karakteriseret ved en snigende, men varig symptomudvikling [4]. I amerikanske undersøgelser betegnes de to sidstnævnte sygdomsforløb chronic progressive, nedenfor kaldet kronisk progressiv MS. Prævalens Forud for en karakteristik af kognitive udfald ved MS vil det være interessant at belyse, hvor stor en procentdel af MS-gruppen der på et givet tidspunkt kan dokumenteres kognitive udfald for. Rao et al. (1991b) kritiserer mange tidligere undersøgelser for at overvurdere prævalensen for kognitiv dysfunktion, da samplet typisk er hentet fra en klinisk population. Data er fx indsamlet fra patienter, som har aftaler på et sygehus, og disse patienter er næppe repræsentative. Selv nåede gruppen i en undersøgelse frem til, at 43-65 % af MSpatienterne har kognitive skadesfølger [5]. Drew et al. (2008) fandt ved så meget som 2 x 3 timers kognitive testning af 95 MS-patienter, at hele 91 % af en undersøgt MS-population med blandede forløbstyper frembød kognitive følgevirkninger [6]. Imidlertid gøres i omtalte studier brug af forskellige kriterier for kognitiv afvigelse, og resultaterne kan blandt andet af den grund ikke umiddelbart sammenlignes. Neuropsykologiske følger ved MS Wishart & Sharpe har foretaget en metaanalyse af 37 selekterede studier fra en 20-årig periode med kognitive undersøgelser af MS-patienter [7]. Der blev beregnet i alt 324 gennemsnitlige effektstørrelser med sammenligning af MS-patienter og raske kontrolgrupper. Man fandt for den samlede MS-gruppe statistisk signifikante afvigelser inden for alle kognitive domæner. På statistisk baggrund kunne man bestemme de mest fremtrædende neuropsykologiske vanskeligheder. Disse ud- Psykolog nyt 12 2010 19

FAKTA Baggrund Artiklen er en bearbejdning af forfatterens specialistafhandling i neuropsykologi. gjordes af bl.a.: Generelle kognitive evner (IQ), indlæring og hukommelse, opmærksomhed/eksekutive funktioner, sensoriske og motoriske færdigheder og i lidt mindre omfang begrebsevne. Studiet viste imidlertid også, at de undersøgte kognitive kategorier indeholdt signifikant heterogenitet. Med andre ord er der patienter, som er svært skadede inden for et eller flere kognitive domæner, mens andre er let afficerede eller normalt fungerende. Man må derfor ønske en nærmere underkategorisering af MS-gruppen, så der kan opstilles specifikke forventninger til kognitive skadesfølger og sværhedsgrad i relation til undergrupperne. De kategorier, der hyppigst forskes i, omhandler sygdommens forløbstyper, sygdomsvarighed og skadesbeskrivelser, og de skal her belyses. Kognitive karakteristika for MS-forløbs typer Der er foretaget en række mindre studier af kognitive karakteristika for de respektive MS-forløbstyper, men ikke sjældent divergerer resultaterne (Brassington & Marsch, 1998 [8], Wish art & Sharpe, 1997). Undersøgelserne er præget af metodologiske forskelle og omfatter typisk et mindre antal forsøgspersoner. For at imødegå disse begrænsninger skal opmærksomheden rettes mod et metastudium, hvor resultater på tværs af selekterede studier opgøres med effektstørrelser på enkelttestniveau frem for grupper af prøver [9]. Zakzanis (2000) metastudium omfattede 34 studier med i alt 1.845 patienter baseret på studier publiceret i perioden 1983-1997. Studiet identificerer signifikante kognitive forskelle på MSforløbskategorier og operationaliserer de kognitive deficits. Her skal de mest markante effektstørrelser fremhæves. Inden for processeringshastighed viste Tal-Symbol (WAIS- R) den højeste effektstørrelse for gruppen af kronisk progressive, idet kun 14 % af gruppen ikke udviste signifikant afvigelse på præstationen, hvorimod der var tale om 48 % for gruppen med attakvis forløbende MS. Til sammenligning kunne ved den auditive PASAT hele 68 % ikke adskilles fra kontrolgruppen. Ingen af resultaterne for opmærksomhed, målt med WAIS- R Talspændvidde, afveg signifikant fra kontrolgruppen. Inden for hukommelsesprøverne fandtes 55 % af de kronisk progressive reduceret på forsinket genkaldelse for visuelt materiale (Rey CFT), mens 45 % af gruppen fandtes nedsat på forsinket genkaldelse for verbalt materiale (Buschkes SRT). Hos den attakvise gruppe fandtes derimod større 20 Psykolog nyt 12 2010

afvigelse for verbal (49-57 % havde nedsatte præstationer) end for visuel hukommelse (22 % for Rey CFT). Zakzanis finder i sin undersøgelse, at effektstørrelser for genkendelsespræstationer er så beskedne, at der ikke er evidens. Han tolker mønstret som udtryk for, at MS-patienter formår at indkode ny information, og at de primært har vanskeligheder med spontant at genfremkalde informationen. I kategorien fleksibilitet og abstraktion fandtes især WAIS- R ligheder og WCST (p-fejl) sensitive for gruppen med kronisk progressive MS (hhv. 52 % og 58 % afveg på prøverne) og mindre udtalte for de attakvise patienter (hhv. 20 % og 39 % afveg). Forskellene på MS-forløbstyperne inden for kategorien fleksibilitet og abstraktion tager Zakzanis til indtægt for en hypotese om, at MS-læsionerne fordeler sig uensartet i forløbet, således at især de frontale strukturer rammes ved progression. Omkring 2/3 af attakvise patienter overgår efter en årrække til et progressivt forløb, hvilket betyder, at gruppen af attakvise er relativt nyskadet i forhold til den progressive gruppe [4]. Visuospatial processering målt med Blokmønstre (WAIS- R) findes i Zakzanis studium afvigende for 50 % af den kronisk progressive gruppe og mindre for den attakvise. Han argumenterer for, at afvigelsen på Blokmønstre afspejler nedsat arbejdstempo, idet øvrige data ikke dokumenterer visuospatielle forstyrrelser. Fx ses ikke forskelle på attakvise patienters og raske kontrollers resultater ved kopiering af Rey CFT. Zakzanis metastudium identificerer kognitive forskelle ved sammenligning af de to overordnede forløbskategorier. Da gruppen af kronisk progressive patienter jo kan underinddeles i 3 forløbstyper, rejser der sig naturligt et spørgsmål om forskelle ved yderligere underopdeling af denne gruppe. I mangel af nyere metastudier skal dette spørgsmål kort belyses med et enkelt studium. Wachowius et al. (2005) har i en større undersøgelse (N=121) fundet signifikant dårligere præstationer inden for verbal indlæring og verbal fluency for forløbstypen primær progressiv end for gruppen sekundær progressiv MS [10]. Der var tale om signifikante forskelle inden for 2 af 3 undersøgte kognitive domæner. Undersøgelsen fandt, at frekvensen af afvigende præstationer for verbal indlæring udgør 52.8 % for den primært progressive og 22.4 % for den sekundært progressive gruppe, ligesom afvigelserne for verbal fluency var henholdsvis 47.2% og 24.7%. I den forbindelse er det interessant, at andre forskere har fundet forskelle på scanningsresultater for den primære og den sekundære progressive forløbstype [11]. Med så betydelige forskelle er der i den kliniske neuropsykologiske udredning således god grund til at sondre imellem de kronisk progressive subtyper. Forløb og prognose I forbindelse med vurderingen af en MS-patients kognitive status har det prognostiske perspektiv betydning på flere måder. Det gælder naturligvis for bedømmelsen af fremtidig funktionsevne. Desuden tyder resultater på, at den neuropsykologiske profil kan medvirke til at bestemme sygdommens sværhedsgrad og prognose for kognitiv funktion og dermed kan bidrage til at dokumentere, hvilket udbytte man kan forvente at få af medicinsk behandling. Bergendal et al. [12] har beskrevet en 8-årig longitudinel undersøgelse af patienter med attakvis forløbende eller sekundær progressiv MS. Her fandt man, at klar kognitiv Psykolog nyt 12 2010 21

svækkelse ved baseline forudsagde yderligere kognitive tab over undersøgelsens 8-årige forløb og patienter med beskedne kognitive udfald ved start blev signifikant mindre ramt af yderligere kognitive tab ved follow up. Særligt fandt man informationsprocesseringstest prædiktive for senere kognitiv funktion. Endvidere konstaterede man, at gruppen med sekundær progressiv MS blev berørt af større kognitive tab end gruppen med attakvis MS. Achiron et al. [13] analyserede ved hjælp af multifaktoriel regressionsanalyse de tidsrelaterede forandringer for 150 patienter med attakvis MS med forskellig sygdomsvarighed og fandt et specifikt mønster. Præstationer ved verbal fluency og verbal hukommelse var tidligst berørt i forløbet efterfulgt af visuel indlæring, forsinket genkaldelse og senere igen opmærksomhed og processeringshastighed. MS er en progredierende lidelse, og for mange patienter er der tale om et mangeårigt behov for offentlig forsørgelse og støtte. Neuroanatomi og kognitiv dysfunktion MR-scanningsundersøgelse er i dag et vigtigt redskab ved diagnosticering af MS. I forbindelse med den neuropsykologiske undersøgelse vil der derfor oftest foreligge en scanningsbeskrivelse, hvorfor dennes prædiktive værdi for kognitiv funktion har neuropsykologens interesse. Flere undersøgelser har fundet korrelation mellem svind af hjernebarken og kognitive deficits. Her skal nævnes studier, som peger på mere specifik kognitiv påvirkning ved afgrænsede læsioner ved MS. Rao et al. har fundet, at størrelsen af hjernebjælken kunne forudsige præstationer inden for processeringshastighed og hurtig problemløsning [14]. Udstrakt henfald af myelinskeder omkring hjernens ventrikler blev i en undersøgelse forbundet med forringet begrebsdannelse, problemløsning og verbal hukommelse, medens en tredje undersøgelse her fandt de sværeste hukommelsesvanskeligheder [15][16]. Endelig nævner Brassington & Marsh, at to studier viste korrelation mellem læsion i frontallappernes hvide substans og forringede færdigheder inden for begrebsmæssig problemløsning (WCST). Der er altså grundlag for at forvente relativt specifikke kognitive udfald ved forskellige afgrænsede skader. Kognitiv testning ved MS Forskningen peger på, at MS frembyder en betydelig bredde af kognitive skadesfølger, som viser sig med store individuelle forskelle hvad angår både profil og sværhedsgrad. Stillet over for opgaven med at tilrettelægge en neuropsykologisk undersøgelse er der dog mulighed for at optegne forskningsbaserede specifikke forventninger til resultatet for den enkelte patient. En af de store udfordringer til et kognitivt testbatteri er at favne bredt fra kognitivt velfungerende personer til patienter med betydelige deficits. Rao (1986) estimerer, at omkring 80 % af MS-patienter med kognitive vanskeligheder frembyder relativt lette skader. Drew et al. fandt kognitive udfald hos hele 91 % af undersøgte MS-patienter. I udred- 22 Psykolog nyt 12 2010

ningssituationen vil det således hyppigt være en udfordring at dokumentere lette eller diskrete kognitive udfald. Nyere undersøgelser har vist, at træthed kan forringe præstationer på processeringshastighed og arbejdshukommelse, og eftersom mental udtrætning er en gene for hovedparten af personer med MS, bør længere testsessioner undgås [17]. Forventningen om lettere kognitive problemer kalder dog på bredde og omhyggelighed i testningen, så man får opsporet en given kognitiv svaghed (sensitivitet). Men ved omfangsrig testning øges risikoen samtidig for at opnå falsk positive resultater (dvs. specificiteten svækkes), da uønskede faktorer kan indvirke på præstationen. Foruden de kognitive deficits er fysiske og emotionelle følgevirkninger betydelige og kan indvirke på testresultaterne, hvorfor de bør klarlægges [18]. Der kan inddrages ratingscales og andre instrumenter til at belyse disse konkurrerende faktorer (depression, finmotorik, træthed, synsproblematik og artikulationshastighed). Denne udredning skal ikke blot ses som en udvidelse af undersøgelsen, men kan også tjene til forud for undersøgelsen at afgøre, hvilke kognitive test der må anses for overflødige og bidrage til at bedre specificiteten. For at opnå både gunstig sensitivitet og specificitet bør den kognitive testning ud over at reducere konkurrerende faktorer afgrænses og målrettes inden for de kognitive test og domæner, som forskningen giver belæg for at forvente kunne være berørt. Ved henvisning til den neuropsykologiske undersøgelse vil der oftest foreligge MR-scanningsbeskrivelse og oplysning om MS-forløbstype. De beskrevne forskningsresultater for MS-forløbstyper giver sammen med scanningsundersøgelserne mulighed for på forhånd at opstille forventninger til kognitiv skadesprofil og sværhedsgrad for den enkelte MS-patient. Disse forventninger bør sammen med de anamnestiske og kliniske oplysninger for patienten danne grundlag for et individuelt sammensat testbatteri. Hvad angår valg af prøver peger omtalte metastudium på, at den kognitive testning bør rettes mod hukommelse, eksekutive færdigheder, sproglig abstraktion og forarbejdningshastighed. I forhold til hukommelse peger studierne på, at MS-patienter generelt formår at indkode og lagre information, men har forringet evne til at genkalde materialet. Derimod er dokumentationen for specifikke visuospatielle deficits og for opmærksomhedsforstyrrelser spinkel, hvorfor klinisk testning heraf bør udelades. I prioriteringen af testene er Achiron et al.s kognitive forløbsbeskrivelse nyttig og lægger op til, at man under alle omstændigheder undersøger verbal fluency, verbal og visuel hukommelse, da der her ses de tidligste kognitive udfald i forløbet. Hvis det primære formål er at vurdere prognose, peger forskningsresultaterne på, at der bør lægges vægt på at belyse processeringshastighed. Testenes potentielle præcision bortfalder, hvis resultaterne ikke relateres til det forventelige for det kognitive domæne for den pågældende patient. Ved at inddrage uddannelses- og erhvervsmæssige data samt test til belysning af præmorbide færdigheder bedres grundlaget for at etablere en forventet kognitiv profil og dermed bedre specificiteten. I Zakzanis effektstudie sås, at NART og WAIS-R Information (studiet omfatter ikke senere versioner af WAIS) var de bedste test til at belyse præmorbid begavelse for personer med MS. Troels Jensen, cand.psych. Psykolog nyt 12 2010 23

Referencer 1) Rao, S. (1986). Neuropsychology of multiple sclerosis: A critical review. A Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology 8: 503-542. 2) Kalmar, J.H. et al. The Relationship Between Cognitive Deficits and Everyday Functional Activities. Neuropsychology 2008, V. 22, No. 4, 442-449. 3) Rao, S.M. et al. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis: II. Impact on employment and social functioning. Neuro logy. Vol. 41(5), May 1991, pp. 692-696. 4) Sørensen, P.S.; Ravnborg, M.; Jønsson, A. Dissemineret Sklerose. Munksgaard Danmark, København 2004. 5) Rao, S.M. et al. Cognitive dysfunction in multiple sclerosis. I. Frequency, patterns and prediction. Neurology Vol. 41(5), 1991, 685-691. 6) Drew, M. et al. Executive dysfunction and cognitive impairment in a large community-based sample with Multiple Sclerosis from New Zealand: A descriptive study. Archives of Clinical Neuropsycology 23 (2008) 1-19. 7) Wishart, H.; Sharpe, D. (1997) Neuropsychological aspects of multiple sclerosis: A quantitative review, Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology, 19:6,810-824. 8) Brassington J.C.; Marsh, N.V. (1998) Neuropsychological Aspects of Multiple Sclerosis, Neuropsychology Review, Vol. 8, No. 2: 43-79. 9) Zakzanis, K.K. Distinct Neurocognitive Profiles in Multiple Sclerosis Subtypes. Archives of Clinical Neuropsychology (2000) Vol. 15, No. 2, pp. 115-136. 10) Wachowius, U. et al. Cognitive Impairment In Primary and Secondary Progressive Multiple Sclerosis. Journal of Clinical and Experimental Neuropsychology (2005) 27: 65-77. 11) Comi, G. et al. (1995). Brain MRI correlates of cognitive impairment in primary and secondary progressive multiple sclerosis. Journal of the Neurological Sciences, I15 (Suppl.), pp. 66-73. 12) Bergendal, G.; Fredrikson, S.; Almkvist, O. Selective decline in information processing in subgroups of multiple sclerosis: An 8-year longitudinal study. European Neurology. Vol. 57(4), 2007, pp. 193-202. 13) Achiron, A. et al. Cognitive patterns and progression in multiple sclerosis: construction and validation of percentile curves. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2005;76; 744-749. 14) Rao, S.M. et al. Correlation of magnetic resonance imaging with neuropsychological testing in multiple sclerosis: Neurology 1989; 39: 161-166. 15) Anzola, G.R. (1990). Neuropsychological assessment in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis and mild functional impairment: Correlation with magnetic resonance imaging. Journal of Neurology, Neurosurgery and Psychiatry 53: 142-145. 16) Maurelli, M. et al. (1992). Neuropsychological assessment in MS: Clinical, neurophysiological and neuroradiological relationships. Acta Neurologica Scandanavica 86: 124-128. 17) Benedict, Ralph H.B. et al. Minimal Neuropsychological Assessment of MS-Patients: A Consensus Approach, The Clinical Neuropsychologist (2002) 16:3,381-397. 18) Diamond, B.J. et al. Relationsships between information processing, depression, fatigue and cognition in multiple sclerosis. Archives of Clinical Neuropsychology 23 (2008) 189-199. 24 Psykolog nyt 12 2010