Allergiske reaktioner over for lokalanalgetika

Transkript

1 Allergiske reaktioner over for lokalanalgetika Thomas Houmann Petersen & Anne Bøhlke STATUSARTIKEL Børneafdelingen, Kolding Sygehus Ugeskr Læger 2018;180:V Figur 1 Lokalanalgetikas molekylære opbygning Lokalanalgetika (LA) er hyppigt anvendt og uundværlige i den kliniske hverdag. På verdensplan anvender ca. 6 mio. personer dagligt LA [1]. Mhp. at opnå smertefrie behandlinger anvendes LA ved større og mindre kirurgiske procedurer, enten alene eller i kombination med generel anæstesi. LA anvendes til overfladeanalgesi, infiltrationsanalgesi samt epidural- og spinalanalgesi [2]. LA er generelt sikre at benytte, men der rapporteres ofte om lettere bivirkninger. Allergi over for LA forekommer, men er meget sjælden [3-6]. Allergi over for LA verificeres blot hos ca. 1% af de patienter, som udredes, fordi man har mistanke om en allergisk årsag til bivirkningerne [2]. Hvis man fejlagtigt tolker bivirkninger som allergiske, kan det medføre, at patienterne får udført procedurer uden lokalanalgetisk dække pga. frygten for allergi [2]. Mistanke om allergi over for LA bør derfor føre til udredning. Hvis allergi for LA afkræftes, skal det vurderes, om patienterne under indgrebet har været eksponeret for andre allergener. Hvis dette er tilfældet, bør der udredes for disse allergener [7-9]. I denne artikel gennemgås litteraturen på området, og der foreslås en udredningsalgoritme ved mistanke om allergi over for LA. FARMAKLGI LA er opbygget af en lipofil aromatisk gruppe og en hydrofil amingruppe, som er bundet sammen af enten en ester- eller en amidbinding. LA klassificeres ud fra denne binding (Figur 1 og Tabel 1) [10]. Estertyper metaboliseres ved hjælp af plasmaesteraser til inaktive stoffer, bl.a. paraaminobenzosyre Aromatisk ring Intermediær binding Tertiær amin Amid H N Ester N CH 2 CH 2 CH 3 CH 3 HVEDBUDSKABER Der opstår ofte mistanke om allergi over for lokalanalgetika, men tilstanden er meget sjælden. Det giver risiko for undgåelse af lokalanalgetika på fejlagtigt grundlag. De reaktioner, der observeres i forbindelse med brug af lokalanalgetika, er oftere bivirkninger, toksiske reaktioner eller allergi over for andre produkter, der er anvendt under proceduren. Ved mistanke om allergi over for lokalanalgetika er det vigtigt med relevant udredning, så årsagen til reaktionen erkendes, og patienten i fremtiden har mulighed for behandling med et lokalanalgetika som tåles. (PABA), der er et kendt allergen i cremer og kosmetik [1]. Amider metaboliseres via hepatiske mikrosomale enzymer og udskilles renalt. LA anbringes lokalt og blokerer reversibelt aktionspotentialets udbredelse langs aksonet ved selektivt at blokere natriumkanalerne i de aksonale membraner. Nerveledningen ophører for en periode, og der opnås analgesi [10]. Effekten og virkningsvarigheden kan øges ved at tilsætte en vasokonstriktor, f.eks. adrenalin, til det aktive stof. REAKTINSTYPER G HYPPIGHED Nonallergiske reaktionstyper Ved behandling med LA kan patienterne få symptomer, som kan forveksles med allergiske reaktioner, men der ses ikke hudsymptomer i forbindelse med disse nonallergiske reaktionstyper. Reaktionerne kan f.eks. skyldes nåleskræk, panikangst og vasovagale anfald [10, 11]. Hyppige bivirkninger af LA er vasovagalt udløst hypotension og bradykardi. Toksiske bivirkninger pga. høj kumulativ dosis eller ikkeintenderet intravasal injektion viser sig som paræstesier og svimmelhed og i meget sjældne tilfælde sløvhed, muskeltrækninger, generaliserede kramper, koma, kardiovaskulært kollaps med arytmier, respirationsstop og hjertestop [10]. Indgift af LA kombineres ofte med indgift af adrenalin. Systemisk absorption af adrenalin kan give palpitationer, takykardi, tremor, hovedpine, svimmelhed, angst og i sjældne tilfælde hypertension og arytmier [10]. Allergiske reaktionstyper LA kan medføre både type I- og type IV-allergiske reaktioner. 2 V indd 2 19/09/

2 Manglende viden hos sundhedspersonale og patienter om allergiske mekanismer kan føre til problemer med at skelne mellem type I- og type IV-reaktioner. Ved type I-reaktion krydsbindes immunglobulin (Ig)E, som er koblet til receptorer på mastceller og basofile celler, med et allergen. Dette resulterer i degranulation, hvorved histamin, tryptase og andre mediatorer frigøres, hvilket medfører en øget vaskulær permeabilitet, vasodilatation og bronkokonstriktion. Afhængigt af sværhedsgraden kan symptomerne være en kombination af urticaria, angioødem, bronkospasme, gastrointestinale symptomer (opkast, diarré, kolik) samt cirkulatoriske symptomer med takykardi og hypotension og ultimativt føre til anafylaktisk shock. Reaktionen indtræder oftest inden for sekunder til minutter, men kan være forsinket op til få timer [1, 12]. Type IV-reaktionen er non-ige-medieret. Et allergen, her LA, bindes til et bærerprotein og danner et hapten-protein-kompleks. Komplekset bindes til major histocompatibility complex-klasse II-molekyler på antigenpræsenterende celler, som migrerer til lokale lymfeknuder. Her præsenteres allergenet for T-celler, og der dannes haptenspecifikke T-cellekloner. Når kroppen igen udsættes for allergenet, frigør hukommelses-t-celler cytokiner og kemokiner, som tilkalder og aktiverer effektor-t-celler. Dette medfører kontaktdermatitis, som oftest udvikles i løbet af 1-3 døgn. Kontakt dermatitis ses oftest efter hudkontakt med LA f.eks. i forbindelse med applikation af cremer, som indeholder LA, men kan også i sjældne tilfælde ses efter injektion [1, 14]. En type IV-reaktion giver aldrig anafylaksi. Allergiske krydsreaktioner kan sjældent ses inden for gruppen af estere og amider, men ikke mellem grupperne [9]. Hyppighed af allergisk reaktion over for lokalanalgetika Litteraturen på området er gennemgået på basis af søgning i PubMed med følgende søgeord: local anaesth* R local anesth* R interpleural analgesia R local analgesia R anesthetics, local AND allergy and immunology R allergy R drug hypersensitivity R drug hypersensitivity. I alt 886 artikler opfyldte søgekriterierne. Abstracts blev gennemlæst, og studier, der var publiceret efter 1990 og havde over 100 inkluderede patienter, hvor subkutan provokation var guldstandard ved vurdering af hyppigheden af allergi over for LA, blev gennemgået. De relevante studier er beskrevet i Tabel 2. Et enkelt dansk studie, hvor man havde inkluderet færre end 100 patienter, blev desuden inkluderet [14]. Der foreligger to store danske studier. I det ene studie beskrives 164 patienter, som var henvist til et allergicenter til vurdering på mistanke om allergi over for LA. Ingen af de henviste patienter havde allergi over for LA [9]. I et andet dansk studie med 162 patienter, som blev udredt for allergiske symptomer, der var opstået Type Ester Amid Tabel 1 Analgetika Tetracain Benzocain Procain Kokain Lidocain Prilocain Articain Bupivacain Ropivacain Mepivacain Lokalanalgetika, som anvendes i Danmark. perioperativt, og havde været eksponeret for LA, fandt man ingen patienter, som havde allergi over for LA [7]. I en ældre dansk opgørelse gennemgik man 48 patienter, som var henvist til udredning for allergisk reaktion over for LA. Man fandt tre patienter med positiv intrakutan test over for LA, ingen af patienterne havde positiv subkutan provokationsreaktion [14]. Harboe et al gennemgik 135 patienter, som blev udredt for allergi over for LA, og fandt to patienter, som reagerede ved provokation [8]. I et engelsk review, hvor man inkluderede 23 studier med patienter, som blev undersøgt i perioden , fandt man, at blot 29 patienter havde type I-reaktion over for LA [2]. Hyppigheden af type I-reaktion hos patienter, som man har mistanke om har allergi over for LA, er ca. 1% [2]. I et enkelt, polsk studie angives en hyppighed på 7% med provokationsverificeret allergi over for LA. Et sikkert alternativ blev fundet til alle patienterne. Studiets fund kan skyldes en kombination af selektionsbias, og at patienterne initialt blev provokeret med det stof, der anamnestisk var beskrevet reaktion for [15]. På mange andre centre anvendes en protokol, som fokuserer på at sikre behandlingsmuligheder for patienten ved fremtidig brug af LA frem for at påvise allergien. Ikke alle patienter er derfor provokeret med det stof, de har reageret på, men i stedet med et hyppigt anvendt LA, efter forudgående negativ hudtest [2, 16]. Hos patienter, som er henvist til tertiære centre på mistanke om allergisk kontakteksem, findes dette med en incidens på 2,4-4,1%. Type IV-reaktioner forårsaget af LA er således hyppigere end type I-reaktioner [9]. Hyppigheden af type I- og type IV-allergiske reaktioner over for LA er således lav [2, 9, 17, 18]. Andre årsager til allergisk reaktion ved brug af lokalanalgetika Allergiske reaktioner, som er opstået under procedurer i lokalanalgesi, bliver ofte tilskrevet LA, og der er sjæl- 3 V indd 3 19/09/

3 Tabel 2 Caseserier, som beskriver hyppigheden og reaktionsmåden ved allergi over for lokalanalgetika (LA). Reference Kvisselgaard et al, 2017 [9] Kvisselgaard et al, 2017 [7] Specjalski et al, 2013 [15] Batinac et al, 2013 [6] McClimon et al, 2011 [16] Harboe et al, 2010 [8] Jacobsen et al, 2005 [14] Berkun et al, 2003 [19] Gall et al, 1996 [5] Patienter Positive test, n/n n population prik intrakutan subkutan provokation 164 Undersøgt på allergicenter i for formodet allergi over for LA 162 Undersøgt på for allergisk reaktion udløst perioperativt i Alle patienter havde fået LA perioperativt 154 Havde oplevet en uønsket reaktion i forbindelse med brug af LA 331 Henvist til dermatologisk afdeling for formodet allergi over for LA i Retrospektiv gennemgang: havde i gennemgået kutane test på mistanke om allergi over for LA 135 Retrospektiv gennemgang: undersøgt på allergicenter på mistanke om allergi over for LA i Henvist i til udredning på allergicenter grundet mistanke om allergi over for LA 236 Henvist i til udredning på allergicenter grundet mistanke om allergi over for LA 177 Havde i haft bivirkninger i forbindelse med administration af LA Konklusion 0/164 0/164 0/164 Ingen blev diagnosticeret med allergi over for LA 78% blev testet med det LA der var mistænkt for at have udløst reaktionen 12% fik foretaget hudtest forud for provokationen, disse var alle negative 1/162 1/162 0/162 Ingen blev diagnosticeret med allergi over for LA Blev testet med det LA der var mistænkt for at udløse reaktionen Man fandt 1 falsk positiv priktest og 1 falsk positiv intrakutantest 2/154 19/154 11/154 I dette studie fandt man 6,7% med positiv provokation Det fremgår ikke om der blev testet med det LA der var mistænkt for at udløse reaktionen Man fandt et sikkert alternativt LA til alle patienter 0/331 1/331 3/331 1 blev diagnosticeret med type I-reaktion og 2 med type IV-reaktioner De fleste blev testet med lidocain eller bupivacain Man fandt sikre alternativer i alle 3 tilfælde 1/178 4/178 6/173 De positive provokationer gav blot anledning til lokal reaktion Nogle blev testet med det LA der var mistænkt for at have udløst reaktionen og nogle med et alternativt LA Man forsøgte ikke at finde et sikkert alternativ hos de 6 med positive provokationer 1/135 0/135 2/135 2 udviklede en type I-reaktion efter subkutan provokation med LA I det ene tilfælde fandt man et sikkert alternativt LA Dette blev ikke forsøgt i det andet tilfælde 3/48 3/48 2/48 2 havde type I-reaktion og 1 havde type IV-reaktion Blev testet med det LA der var mistænkt for at udløse reaktionen Man fandt et sikkert alternativt LA for alle 3 0/236 0/236 1/236 Man testede med alternativt LA 1 havde positivt testresultat ved subkutan provokation Her fandt man et sikkert alternativ 0/177 0/177 3/177 Studiet påviste 2 type I-reaktioner og 1 type IV-reaktion De 2 med type I-reaktion blev testet med det LA der var mistænkt for at udløse reaktionen I begge tilfælde fandt man et sikkert alternativ dent mistanke om andre eksponeringer [19]. Under udredningen viser det sig dog ofte, at det drejer sig om en allergisk reaktion over for andre stoffer, som patienten samtidig har været eksponeret for. Harboe et al fandt ti patienter (7%) med IgE-medieret allergi over for andre stoffer end LA, primært chlorhexidin og latex. Syv af disse patienter havde reageret med anafylaksi [8]. Kvisselgaard et al fandt andre årsager end LA hos ca. 10% af patienterne. Det drejede sig om allergi over for antibiotika, analgetika, glukokortikoider, chlorhexidin og jodholdigt kontrastmiddel [9]. Patienterne bør derfor altid udredes for andre mulige årsager til den allergiske reaktion. UDREDNING Anamnese Anamnesen er vigtig i vurderingen af, om en reaktion er allergisk og forårsaget af LA. Relevante anamnestiske oplysninger er: symptomer i forbindelse med reaktionen med særligt fokus på, om der var kløe og udslæt, symptomvarighed, og hvilken behandling der var behov for, type af udført procedure i forbindelse med reaktionen, type og mængde af indgivet LA, øvrig medicinering og eksponering, herunder adrenalin, chlorhexidin og latex samt den tidsmæssige sammenhæng mellem administrationen af LA og symptomerne [20]. Mistanke om type I-allergi Hvis der ved indgift af LA observeres hurtigt indsættende symptomer med en kombination af urticaria, angioødem, bronkospasme, gastrointestinale symptomer, takykardi og hypotension, må man have mistanke om allergi over for LA, og patienten bør udredes. Der findes ikke opdaterede europæiske eller amerikanske guidelines på området [20], men der er enighed om, at subkutan provokationstest er guldstandarden ved diagnosticering af type I-allergi over for LA [2, 20, 4 V indd 4 19/09/

4 21]. Provokation er den eneste test, hvormed man definitivt kan afklare, om patienten har type I-allergi over for LA [22]. Forud for provokationstesten kan man vha. hudtest (priktest og/eller intrakutan test) fastslå, om patienten er sensibiliseret [1, 7, 20]. I Danmark er der lokale forskelle i brugen af hudtest. Der kan argumenteres for at fortage subkutan provokation trods positiv hudtest, da hudtesten kan være falsk positiv [9]. I den foreslåede udredningsalgoritme tages der højde herfor (Figur 2) [1, 2, 7, 20, 22]. En toksisk eller vasovagal reaktion kan være en voldsom oplevelse, og en del patienter føler sig overbevist om, at de har haft en allergisk reaktion. Patienterne vil ofte profitere af at gennemgå en udredning med placebokontrolleret provokation for at afklare genesen. Priktest foretages ved at applicere LA på underarmens volare side og med en lancet prikke i huden. Samtidig foretages der negativ (NaCl) og positiv (histamin) kontrol. Efter 15 min aflæses resultatet. Testen er positiv, hvis der ses en kvadel > 3 mm ved prikstedet [23]. Intrakutantest udføres ved at injicere 0,02-0,05 ml LA intradermalt. Efter min observeres huden for udvikling af kvadel med omgivende rødme. Testen er positiv, hvis kvadlen er > 3 mm større end den initiale papel [23]. Subkutan provokation gennemføres iht. de europæiske guidelines [24]. Provokationen kan udføres placebokontrolleret ved initialt at injicere en dosis NaCl subkutant. En dosis LA indgives efterfølgende subkutant, og patienten observeres for udvikling af allergiske symptomer [20, 24-26]. Provokationstest er aldrig uden risiko. Inden testen udføres, skal man sikre sig, at patienten er rask, så testen kan gennemføres og tolkes sikkert [24]. Drejer det sig om en højrisikopatient med en rapporteret alvorlig primær reaktion, kan provokationen foretages titreret med gradvist stigende dosis [9]. Testen skal gennemføres på en afdeling med rutine i at foretage provokationstest og håndtere anafylaktiske reaktioner [26]. Mistanke om type IV-allergi Hvis der ses forsinket reaktion med eksematøse hudsymptomer eller lokaliseret hævelse, bør der opstå mistanke om type IV-allergi. Patienterne bør udredes med lappetest for de anvendte LA og andre mulige relevante allergener (Figur 2) [1, 7, 20, 22]. KNKLUSIN Symptomer i forbindelse med brug af LA tolkes ofte som allergiske. Hyppigheden af allergiske reaktioner over for LA er imidlertid lav, og det vurderes på baggrund af omfattende caseserier, at der kun findes allergi hos ca. 1% af de patienter, som bliver henvist på mistanke om allergi [2]. Figur 2 Forslag til en algoritme til brug ved mistanke om allergi over for lokalanalgetika (LA). Type IV-reaktion Senreaktion med kontaktdermatitis Lappetest med mistænkte LA og alternative LA Positiv test? Patient har type IV-allergi Negativ test, men tegn til type I-reaktion? Type I- eller type IV-reaktion? Ja Nej Ja Patient er tolerant LA kan benyttes a) På nogle allergicentre vil man gå direkte til provokationstest. b) På nogle allergicentre vil man fortsætte med provokation med mistænkt LA for at udelukke reaktion, da hudtest kan være falsk positive. En del af disse patienter er allergiske over for andre allergener, som patienten har været udsat for i situationen [7, 8, 14]. Det er oftest chlorhexidin, latex, antibiotika, analgetika og glukokorticoider. Hvis der er mistanke om allergi over for LA, skal patienterne udredes, så dette kan afkræftes, eller årsagen til reaktionen findes [7-9, 14]. Patienter med allergi over for et lokalanalgetikum tåler oftest andre typer LA, som fremtidigt kan benyttes [2, 15]. Summary Thomas Houmann Petersen & Anne Bøhlke: Allergic reactions to local anaesthetics Ugeskr Læger 2018;180:V Type I-reaktion Straksreaktion med symptomer i form af urticaria, angioødem, bronkokonstriktion og i værste fald anafylaktisk shock Hudtest i form af intrakutantest eller/og priktest med mistænkte LA a Hudtest med alternativt LA Patienten har type I-allergi Local anaesthetics (LA) are frequently used, but allergy to LA is very rare. It can only be verified in about 1% of the patients referred with suspected allergy. Reactions may be due to vasovagal or toxic reactions, allergies to additives or other Ja Ja Positiv test b? Nej Subkutan provokationstest Positiv reaktion? Nej Patienten er tolerant LA kan benyttes Der foretages udredning for andre relevante stoffer, f.eks. chlorhexidin, latex, antibiotika og analgetika 5 V indd 5 19/09/

5 products used during administration. Suspicion of allergy should be investigated to rule out or confirm allergy. In case of allergy to LA, search of a safe alternative ensures the patients future ability to receive LA treatment. The investigation method depends on, whether a type I or type IV reaction is suspected. Korrespondance: Thomas Houmann Petersen. thomas.houmann.petersen1@rsyd.dk Antaget: 19. juni 2018 Publiceret på Ugeskriftet.dk: 24. september 2018 Interessekonflikter: ingen. Forfatternes ICMJE-formularer er tilgængelige sammen med artiklen på Ugeskriftet.dk LITTERATUR 1. Thyssen JP, Menne T, Elberling J et al. Hypersensitivity to local anaesthetics update and proposal of evaluation algorithm. Contact Dermatitis 2008;59: Bhole MV, Manson AL, Seneviratne SL et al. IgE-mediated allergy to local anaesthetics: separating fact from perception: a UK perspective. Br J Anaesth 2012;108: Baluga JC, Casamayou R, Carozzi E et al. Allergy to local anaesthetics in dentistry. Allergol Immunopathol (Madr) 2002;30: Fisher MM, Bowey CJ. Alleged allergy to local anaesthetics. Anaesth Intensive Care 1997;25: Gall H, Kaufmann R, Kalveram CM. Adverse reactions to local anesthetics: analysis of 197 cases. J Allergy Clin Immunol 1996;97: Batinac T, Sotosek Tokmadzic V Peharda V et al. Adverse reactions and alleged allergy to local anesthetics: analysis of 331 patients. J Dermatol 2013;40: Kvisselgaard AD, Kroigaard M, Mosbech HF et al. No cases of perioperative allergy to local anaesthetics in the Danish Anaesthesia Allergy Centre. Acta Anaesthesiol Scand 2017;61: Harboe T, Guttormsen AB, Aarebrot S et al. Suspected allergy to local anaesthetics: follow-up in 135 cases. Acta Anaesthesiol Scand 2010;54: Kvisselgaard AD, Mosbech HF, Fransson S et al. Risk of immediatetype allergy to local anesthetics is overestimated results from 5 years of provocation testing in a Danish allergy clinic. J Allergy Clin Immunol Pract 2018;6: Becker DE, Reed KL. Local anesthetics: review of pharmacological considerations. Anesth Prog 2012;59: Speca SJ, Boynes SG, Cuddy MA. Allergic reactions to local anesthetic formulations. Dent Clin North Am 2010;54: Kalesnikoff J, Galli SJ. Anaphylaxis: mechanisms of mast cell activation. Chem Immunol Allergy 2010;95: Fonacier L, Boguniewicz. Contact dermatitis. I: Leung D, Sampson H, Geha R et al, red. Pediatric Allergology: principles and practice. Elsevier, 2010: Jacobsen RB, Borch JE, Bindslev-Jensen C. Hypersensitivity to local anaesthetics. Allergy 2005;60: Specjalski K, Kita-Milczarska K, Jassem E. The negative predictive value of typing safe local anesthetics. Int Arch Allergy Immunol 2013;162: McClimon B, Rank M, Li J. The predictive value of skin testing in the diagnosis of local anesthetic allergy. Allergy Asthma Proc 2011;32: Mackley CL, Marks JG Jr, Anderson BE. Delayed-type hypersensitivity to lidocaine. Arch Dermatol 2003;139: Fuzier R, Lapeyre-Mestre M, Mertes PM et al. Immediate- and delayedtype allergic reactions to amide local anesthetics: clinical features and skin testing. Pharmacoepidemiol Drug Saf 2009;18: Berkun Y, Ben-Zvi A, Levy Y et al. Evaluation of adverse reactions to local anesthetics: experience with 236 patients. Ann Allergy Asthma Immunol 2003;91: Demoly P, Adkinson NF, Brockow K et al. International consensus on drug allergy. Allergy 2014;69: Volcheck GW, Mertes PM. Local and general anesthetics immediate hypersensitivity reactions. Immunol Allergy Clin North Am 2014;34: Mirakian R, Ewan PW, Durham SR et al. BSACI guidelines for the management of drug allergy. Clin Exp Allergy 2009;39: Brockow K, Romano A, Blanca M et al. General considerations for skin test procedures in the diagnosis of drug hypersensitivity. Allergy 2002;57: Aberer W, Bircher A, Romano A et al. Drug provocation testing in the diagnosis of drug hypersensitivity reactions: general considerations. Allergy 2003;58: Chiriac AM, Demoly P. Drug allergy diagnosis. Immunol Allergy Clin North Am 2014;34: Kroigaard M, Garvey LH, Gillberg L et al. Scandinavian Clinical Practice Guidelines on the diagnosis, management and follow-up of anaphylaxis during anaesthesia. Acta Anaesthesiol Scand 2007;51: V indd 6 19/09/