Jerntilskud til børn under 1 år

Transkript

1 Jerntilskud til børn under 1 år Forskningstræningsopgave Forår 2009 Niels Bredstrup, Rikke Brassøe Hardam, Henrik Schjørring, Ina Veile Vejleder: Helle Terkildsen Maindal 1

2 Indholdsfortegnelse Introduktion.. side 3 Metode side 4 Fysiologi side 5 Kost og jern.. side 6 Prævalens af amning. side 7 Forekomst af jernmangel.. side 7 Resultater.. side 8 Diskussion. side 10 Konklusion. side 13 Oversigtsskema... side 14 Litteraturliste... side 17 2

3 Introduktion Risiko for lav vækst hos børn var overskriften på en artikel i gratisavisen MetroXpress 1 den 2. marts Samme dag var artiklen i let omskrevet form at finde både i Jyllandsposten 2 og på TV2 Nyhederne 3. Artiklen sætter spørgsmålstegn ved Sundhedsstyrelsens generelle anbefaling; at det tilrådes at give jerntilskud til børn i alderen 6-12 måneder 9. Dels anføres det, at Danmark er det eneste skandinaviske land, hvor sundhedsmyndighederne tilråder et sådant tilskud. Dels refereres der til forskning, der viser, at tilskud af jern kan være relevant i forhold til børn med lavt hæmoglobinniveau, hvorimod det kan være decideret skadeligt for børn med normal hæmoglobinstatus. Risikoen består blandt andet i negativ påvirkning af længdevæksten. Som en del af baggrunden for de danske sundhedsanbefalinger peger artiklen på, at der kan være forskelle i den mængde jern børn i øvrigt får. Dette da sammensætningen af kosten med hensyn til naturligt jernindhold og jernberigelse kan variere lande imellem. Overlæge Christine Brot fra Sundhedsstyrelsen citeres for, at den danske udmelding omkring særskilt jerntilskud skyldes, at der ikke i så høj grad som i de andre nordiske lande anvendes jernberiget færdigkost til ernæring af børnene. Sverige bruges her som direkte reference 1. Den anførte artikel er formentlig læst af mange forældre til børn i den relevante aldersgruppe. Det kan tænkes, at nogle på foranledning deraf uden videre vil droppe jerntilskuddet. Andre vil måske konsultere deres egen læge med spørgsmålet om, hvorvidt jerntilskuddet til netop deres barn er berettiget, hvis ikke ligefrem skadeligt. Under alle omstændigheder rejser artiklen kritik af den gældende anbefaling i Danmark, hvad der har lægefaglig signifikans. Der kan opstå usikkerhed hos lægen om den rette individuelle anbefaling og om, hvorvidt der overhovedet er hold i de anførte indvendinger. Usikkerheden på begge sider kan endvidere udfordre eller måske ligefrem true samarbejdsrelationen med forældrene med risiko for svigtende compliance. Ligeså kan man frygte basis for uenighed om praksis i gruppen af læger selv. Vores forskningstræningsopgave tager direkte afsæt i den således problematiserede anbefaling. 3

4 Hovedformålet er at belyse, hvorvidt der er evidens for et generelt jerntilskud i Danmark til mature og raske børn i alderen 6-12 måneder set i forhold til negativ indvirkning på længdevæksten. Der er i dette litteraturstudium bevidst ikke fokuseret på de øvrige fysiologiske aspekter af jern, heriblandt anæmi, indvirkning på vægt og kognitiv udvikling. Metode Vores forskningstræningsopgave baserer sig dels på gennemgang af faglitteratur omhandlende jern og kost, dels på en litteratursøgning i 2 medicinske databaser. Vi søgte i PubMed med følgende MeSH-termer: infant, growth, dietary supplement og iron. Vi havde ingen limits, og der blev ved denne søgning fundet 39 artikler. Heraf kunne vi ud fra overskrifterne fravælge de 20, da de ikke var relevante for vores forskningsspørgsmål. Herefter læste vi abstracts på de resterende 19 artikler og kunne heriblandt finde 9 relevante. De artikler, vi valgte ikke at gå videre med, omhandlede bl.a. andre mikronæringsstoffer, andre aldersgrupper, prænatale undersøgelser samt artikler, der ikke havde undersøgelser på børnenes længdevækst. Endvidere fravalgte vi artikler skrevet før år 2000, da vi gerne ville bruge den nyeste forskning og ønskede at afgrænse opgaven. Udover den systematiske søgning i PubMed fandt vi via kædesøgning og en enkelt relevant artikel. Endelig søgte vi på Cochrane Library og fandt et enkelt aktuelt review. Se figur 1. I alt har vi således inkluderet 11 artikler i vores litteraturstudium. 8 af disse er randomiserede dobbelt-blindede enkeltstudier og 3 er systematiske reviews. Vi har herudover læst Sundhedsstyrelsens anbefalinger og Nordiske Næringsstof Anbefalinger (NNA) på området, samt læst Fødevaredirektoratets fødevarerapport om jern. Desuden har vi anvendt kendt medicinsk litteratur: Medicinsk Kompendium, Williams Textbook of Endocrinology, Medicinsk Biokemi og Nordisk Lærebog i Pædiatri. 4

5 Vi har haft korrespondance med flere eksperter på området, herunder pædiatrisk overlæge, Ph.d med speciale i endokrinologi Britta Kremke, overlæge i Sundhedsstyrelsen Christine Brot og professor, Dr. med. med speciale i børneernæring Kim Fleischer Michaelsen. Potentielt relevante artikler fundet med Mesh-termerne: iron, dietary supplements, growth, infant, n = 39 Frasorteret på overskrift pga. graviditet, alderskriterie, artikler fra før 2000, andre mikronæringsstoffer, n = 20 Potentielt relevante artikler fortsat, n = 19 Frasorteret på abstract, n = 10 Ikke undersøgt længdevækst, n = 3 Andre mikronæringsstoffer, n = 3 Prænatale børn, n = 2 Alder, n = 2 Artikler relevante i litteraturstudium, n = 11 Cochrane Library, n = 1 Kædesøgning, n = 1 Figur 1: Litteraturudvælgelse Fysiologi Jern indgår som essentiel byggesten i en række kemiske forbindelser og anvendes af alle metabolisk aktive celler. Jernabsorptionen sker udelukkende fra tarmen, i henholdsvis duodenum og jejunum, og er reguleret af kroppens aktuelle jernbehov. Udskillelsen, som foregår fra tarmepithelet og dermed i sidste ende via afførringen, er derimod ikke underlagt nogen form for regulation. Der findes to tilgængelige former for jern i kosten: Hæmjern og ikke-hæmjern. Hæmjern findes især i kød, fisk, skaldyr og fjerkræ. Absorptionen af denne type jern er høj og er ikke påvirket af jernstatus i kroppen. Optagelsen af ikke-hæmjern, der bl.a. findes i mælk, æg, korn og grøntsager, reguleres derimod efter jernstatus og fysiologisk behov. Forskellige kostfaktorer har indvirkning på absorptionen af ikke-hæmjern, f.eks. samtidig indtagelse af 5

6 C-vitamin, som øger optagelsen. Ved brug af tilskudsjern, som er ikke-hæmjern, ses der dog en høj absorption uanset jernindholdet i kroppen 4. Jernmangel og de specifikke biokemiske processer skal ikke omtales i detaljer her. Derimod skal nævnes, at kardinalsymptomerne på jernmangel er anæmi og påvirkning af tilvækst. Endvidere gælder specielt for børn, at jernmangel kan give blivende kognitive forstyrrelser. Ved jernoverskud i kroppen overskrides bindingskapaciteten i både blodbanen og på cellulært niveau. Dette medfører frit ioniseret jern i blodbanen og på det cellulære plan. Frit, ioniseret jern er en vigtig co-faktor i dannelsen af frie iltradikaler, som er svært reaktive kemiske enheder, der blandt andet medfører skade på organeller intracellulært og cellemembraner og ultimativt resulterer i celledød og vævsskade. Hjerte, lever og endokrine organer, blandt sidstnævnte især pancreas og hypofyse, er meget følsomme over for jernoverload. Som resultat af den toksiske, endokrine påvirkning kan ses udvikling af diabetes mellitus, hypogonadotrop hypogonadisme og hypothyroidisme 5,6,7. Alt sammen, med viden om de respektive endokrine organers hormonelle funktioner, en plausibel fysiologisk baggrund for potentielle vækstforstyrrelser 8. Kost og jern Mature børn fødes med et stort jerndepot. I modermælk er der et lavt indhold af jern (0,6 mg/l faldende til 0,3 mg/l ved 6 måneders-alderen), men absorptionen er meget høj. Ved 6-måneders alderen overgår de fleste børn til overgangskost og Sundhedsstyrelsen anbefaler, at man fra dette tidspunkt starter tilskud af ca. 8 mg jern dagligt. Tilskuddet bør kun undlades, hvis barnet dagligt får 400 ml modermælkserstatning, tilskudsblanding eller industrielt fremstillet vælling 9. I modermælkserstatning er der tilsat jern (ca. 7 mg/l), og der ses en høj optagelse af dette. I de forskellige tilskudsblandinger og vællingprodukter er der et meget forskelligt indhold af jern, og det er uvist, hvor stor biotilgængeligheden af jernet er fra disse 6

7 produkter 10. I handelen i Danmark ses bl.a. børnemadsprodukter fra Nestle, Beauvais og Hipp. I grød- og vællingprodukter fra Nestle og Hipp er der tilsat jern, hvorimod Beauvais grødprodukter ikke har tilsat jern 11. I komælk findes nogenlunde det samme indhold af jern som i modermælk, men der er en meget dårligere absorption af jernet, bl.a. på grund af calciumindholdet i komælken, som har en negativ indvirkning på optagelsen 4. Det er forskelligt fra barn til barn, hvordan overgangskosten sammensættes, og hvornår de forskellige kostemner introduceres. Laver man sin egen vælling, grød og mos, eller bruger man færdigmad eller en kombination heraf? På den baggrund må det antages, at der også er stor forskel på hvor meget jern, børn får tilført og absorberer i den daglige kost. Prævalens af amning Der har gennem mange år været meget fokus på amning i Danmark. De generelle anbefalinger er, at alle som udgangspunkt bør forsøge at etablere amning fra fødslen. Initiativer som f.eks. Spædbarnsvenligt fødested understøtter disse anbefalinger. En række danske undersøgelser har vist, at mellem 95 og 99,5 % af alle danske mødre starter med at amme efter fødslen. Et tal der ikke har ændret sig væsentligt siden sidst i 70 erne. En landsdækkende undersøgelse fra 1992 viste, at 50% af mødrene fortsat ammede fuldt ved 4 måneder. Et tal der i 2000 var steget til 59% tydende på, at ammefrekvensen har været stigende. Lignende tal fra Sverige ligger lidt højere på 68%, men noget lavere i Norge, England og USA. De eksisterende data tyder således på, at Danmark er et af de lande, hvor flest kvinder ammer fuldt i 4 måneder. Nye tal fra 2005 viser, at 25% ammer fuldt når barnet er 6 måneder, og at 14% fortsat ammer helt eller delvist efter 12 måneder 12. Forekomst af jernmangel Et studium fra 1995 af jernstatus blandt raske danske børn fandt ikke jernmangel blandt spædbørn i 2- og 6-måneders alderen. I 9-måneders alderen fandtes jernmangel hos 2%, men ingen havde jernmangelanæmi 13. Der foreligger ikke umiddelbart andre studier på området, hvorfor disse tal er bedste foreliggende bud på prævalensen af jernmangel blandt danske spædbørn. Undersøgelser fra andre lande viser dog, at jernmangel blandt 7

8 spædbørn er noget mere almindeligt, men dette skyldes formentlig forskelle i måden børnene ernæres på, eksempelvis gennem større mængder komælk, ingen eller kun lidt kød med mere 4. Resultater Hovedresultaterne af vores litteraturstudium er samlet i oversigtsskemaet på side af de 8 enkeltstudier viser en lille, men signifikant, negativ indvirkning på længdevæksten. Det ene af disse 2 studier inkluderer børn, der umiddelbart synes sammenlignelige med danske, nemlig et kombineret svensk-honduransk studium svenske børn som blev ammet fuldt ud i 6 måneder blev randomiseret til 3 grupper (placebo vs jern 1 mg/kg/dag 4-9 måneder vs jern 1 mg/kg/dag 6-9 måneder). Der blev fundet hæmning af længdevæksten i begge behandlingsgrupper. Således var længdetilvæksten i alderen 6-9 måneder i placebogruppen 4,68 cm mod 4,22 cm i gruppen behandlet fra 6-9 måneder og 4,00 cm i gruppen behandlet fra 4-9 mdr. Forskellen er signifikant mellem placebo og 4-9 måneder behandlingsgruppen (p<0,05), men ikke mellem placebo og 6-9 måneder behandlingsgruppen. Hvis man måler længdetilvæksten i de samme grupper i alderen 4-9 måneder, er der ingen signifikant forskel. Den honduranske gruppe af børn er valgt udfra samme kriterier som den svenske og skulle derfor være umiddelbart sammenlignelig, men her findes ingen signifikant forskel mellem nogen af grupperne. Den anden af de 2 undersøgelser, der viser hæmning af længdevæksten, er et indisk studium 15 på 189 børn i alderen 6-24 måneder. Der er ingen oplysninger om ammestatus. Børnene blev biokemisk undersøgt i forhold til jernmangel og delt op i jerndepleterede og sufficiente. De jernsufficiente børn (n=126) blev yderligere randomiseret til 2 grupper der blev givet henholdsvis placebo og 2 mg jern/kg/dag. De jerndepleterede børn (n=63) blev behandlet med 6 mg jern/kg/dag. Set over hele studieperioden fandtes en længdetilvækst i placebogruppen på 0,97 cm/måned og i behandlingsgruppen hos de sufficiente 0,69 cm/måned. Denne forskel er signfikant (p<0,001). Længdetilvæksten hos de jerndepleterede var 1,11 cm/måned. 8

9 De 6 øvrige enkeltstudier viser ingen signifikant indflydelse på længdevæksten af jernbehandling. Kun i et enkelt af studierne 16 er der forud for undersøgelsens start foretaget målinger af jerndepoterne, således at der har kunnet undersøges specifikt på jernbehandlingens betydning hos de sufficiente børn. Undersøgelsen inkluderede 606 indonesiske børn. 154 af disse blev fundet at være jernsufficiente og blev randomiseret til enten placebo eller 10 mg jern/dag. Børnene blev behandlet fra 6 måneders alderen og 6 måneder frem, og ved undersøgelsens afslutning blev der ikke fundet forskel i længdetilvæksten mellem de 2 grupper (p=0,83). De 5 resterende enkeltstudier 17,18,19,20,21 er ligeledes lavet på børn i U-lande. Tilmed er der ikke skelnet mellem jerndepleterede og sufficiente børn. Der er dog forsøgt anvendt forskellige eksklusionskriterier som f.eks. hæmoblobin <90 g/l og fødselsvægt <2500g, men overordnet er undersøgelsespopulationerne vidt forskellige fra en population af danske børn. Populationsstørrelserne varierer fra 239 til 1246 og opfølgningstiden er i alle undersøgelserne 6 måneder startende ved en alder på 4-6 måneder. De 4 af undersøgelserne anvender en jerndosering på 10 mg/dag mens en enkelt anvender 20 mg/dag. Som nævnt viser ingen af undersøgelserne signifikant forskel i længdevæksten mellem behandlings- og placebogruppen. De 3 sidste artikler inkluderet i vores undersøgelse dækker alle over et meget uensartet materiale både hvad angår eksklusionskriterier, geografi, populationsstørrelse, alder, opfølgningstid og jerndosering. Sachdev et al har i et systematisk review af 25 randomiserede klinisk kontrollerede studier undersøgt effekten af jernbehandling på fysisk vækst hos børn. Overordnet er konklusionen, at der ikke er positiv effekt på væksten. Når der opdeles på enkeltprædiktorer ses det, at der er tegn til en negativ effekt på længdevæksten hos børn i I-lande (p=0,018) og børn behandlet længere end 6 måneder (p=0,039). Dog anføres det, at disse resultater ikke kan ses som konklusive, men kræver yderligere undersøgelse for at kunne valideres. Der er inkluderet 5 studier fra I-lande. Iannotti et al har foretaget et review på 26 randomiserede klinisk kontrollerede undersøgelser af effekten af forebyggende oralt jerntilskud til børn i U-lande i alderen 0-5 9

10 år. Man finder, at effekten af jernbehandling på længdevæksten er inkonklusiv, men at vægtøgningen er negativt påvirket hos jernsufficiente børn. Ramakrishan et al har lavet en metaanalyse af en række randomiserede placebokontrollerede studier med henblik på effekten på væksten af en række mikronæringsstoffer, herunder jern. Således er inkluderet 36 datasæt fra 27 studier, der undersøger jernbehandlingens effekt på børn under 5 år. Der findes ingen effekt på længdetilvæksten. Diskussion Vores litteratursøgning har vist, at der kun foreligger et ganske sparsomt og et noget disparat materiale til præcist at belyse vores forskningsspørgsmål. Nemlig om jerntilskud til danske børn i 6-12 måneders alderen indebærer en betydende risiko for reduceret længdevækst. Dette velvidende, at spørgsmålet ikke kan isoleres fra jerns øvrige væsentlige positive og negative effekter på bl.a. den kognitive udvikling og væksten i det hele taget. Kort opsummeret viser de studier, vi har gennemgået i vores litteratursøgning, ingen signifikant påvirkning af længdevæksten. Dog viste 2 små studier en lille signifikant hæmning af længdevæksten. Styrken i vores studium er, at vi er gået systematisk til værks og har fundet gode valide studier. De 8 studier er randomiserede, dobbeltblindede og placebokontrollerede studier og 3 er systematiske reviews. Vi har valgt at afgrænse vores studium til artikler publiceret efter Dette naturligvis med risiko for at overse relevante artikler fra tidligere. Vi har kun søgt i 2 databaser, og man kunne muligvis have fundet flere relevante artikler ved brug af flere medicinske databaser. Endvidere kunne man have anvendt flere forskellige søgestrenge. Artiklerne, vi har inkluderet, er hovedsageligt blevet til ud fra undersøgelser på børn fra udviklingslande med referencepopulationer, der adskiller sig væsentligt fra den danske. 10

11 Dette gælder blandt andet den langt hyppigere forekomst af anæmi og infektioner, der også har effekt på ferritin- og hæmoglobinniveauer. Dog er alle studier lavet på raske mature børn og flere har ekskluderet børn med hæmoglobin <90 g/l og lav fødselsvægt. I en enkelt undersøgelse er halvdelen af populationen fra et I-land 14. Denne undersøgelse viser en signifikant hæmning af længdevæksten i I-landet, men ingen hæmning i U-landet. Interventionen og eksklusionskriterierne for studiepopulationen har været ens i de to lande. Undersøgelsen kunne derfor indikere, at studierne foretaget i udviklingslandene ikke direkte kan henføres på danske børn. Det er ikke beskrevet, hvilken kost børnene får ud over jerntilskuddet. Der er stor variation i indholdet af jern samt optagelsen af denne i forskellig kost. Overgangskosten og ammefrekvensen kan selvfølgelig variere meget især mellem I- og U-lande. Typisk vil U- landskosten have et lavt indhold af kød. Dog udtaler overlæge Christine Brot fra Sundhedsstyrelsen, at vi i Danmark har større tradition for at lave grød og mos selv, hvorimod de i Sverige bruger mere færdigmad. Så vi kan heller ikke nødvendigvis sammenligne os med landene lige omkring os kostmæssigt. Der er brugt forskellige grænser for hæmoglobinniveauet i forhold til, hvornår der foreligger anæmi. I Danmark er grænsen for anæmi for spædbørn på hæmoglobin <110 g/l (6,8 mmol/l). Ud fra denne grænse har Michaelsen et al i den sidste danske undersøgelse på området påvist, at der blandt 9 måneder gamle danske spædbørn kun optræder anæmi hos 2 %, og at ingen havde jernmangelanæmi. I nogle af de aktuelle studier er anæmigrænsen sat til hæmoglobin < 90 g/l og færre børn kommer derfor i anæmigruppen, end hvis der blev brugt de danske grænseværdier. Der er kun få studier, der har målt ferritin og dermed kan udtale sig om decideret jernmangel anæmi. Det er kun 3 studier, der har opdelt børnene efter jernstatus (hæmoglobin og ferritin) før undersøgelsens start. I mange af studierne er interventionen forskellig både med hensyn til art og mængde af jerntilskud, behandlingsvarighed samt længden af opfølgning, og de er derfor ikke umiddelbart sammenlignelige. Kun 4 studier undersøger specifikt jerntilskud til børn i 6 12 måneders alderen. I forhold til jerndosis varierer denne fra 20 mg/uge til 60 mg/dag 11

12 mod den danske anbefaling på 8 mg/dag. Generelt er opfølgningsperioden kort og af højest måneders varighed, og ingen studier har foretaget opfølgning efter at børnene er udvoksede. Det vil sige, at det ikke er undersøgt, om der senere hen er catch-up på længdevæksten. I det undersøgte materiale findes der meget få studier, der viser en negativ sammenhæng mellem jernindtag hos børn med adækvate jerndepoter og længdevækst. I metaanalyserne udviskes ovennævnte forskelle helt. Ud fra de anførte forskelle og problemer omkring referencepopulationer, kost, hæmoglobinniveau, eksklusionskriterier og interventioner er det vanskeligt at drage generaliserbare konklusioner omkring følgerne af varierende regimer for jerntilskud. Ikke desto mindre hersker der ingen tvivl om, at jern er nødvendigt for børns udvikling både vækstmæssigt og kognitivt, og at jernmangel kan være en alvorlig lidelse. Dette har vi nærmere redegjort for i vores afsnit omhandlende fysiologi. For at kunne udtale sig evident om eventuelle ændringer i det fra Sundhedsstyrelsen anbefalede jerntilskud til børn i 6-12 måneders alderen fordres altså nye danske studier. Disse bør optimalt være en kombination af et kohortestudium og kontrollerede, randomiserede studier på forskellige jerntilskudsregimer. Studierne skal undersøge hæmoglobin og ferritinstatus i forskellige aldre, længde og vægt, ammefrekvens og indholdet af jern i overgangskosten i øvrigt. Aktuelt pågår der under ledelse af professor Kim Fleischer Michaelsen et observationelt kohortestudium ved Københavns Universitet omfattende 300 børn. Der gøres status i 9, 18 og 36 måneders alderen med blodprøver, fæcesprøver og antropometriske målinger samt oplysninger om kostindtag og indtag af jerntilskud i dråbeform. Designet vurderes dog svagt med hensyn til at skønne over de negative effekter af jerntilskuddet, da der ikke foretages randomisering. En mulig konsekvens af nye studier kunne være indførelse af screeningsblodprøver hos den praktiserende læge med henblik på jernstatus forud for stillingtagen til jerntilskud eller ej. Dette kunne eventuelt gøres ved en af de allerede planlagte børneundersøgelser. En 12

13 artikel fra 2006 lavet på chilenske børn viser, at måling af hæmoglobin i 6 måneders alderen er den bedste prædiktor for jernmangel og jernmangelanæmi senere hen 25. Om blodprøvetagning og differentieret jerntilskud er etisk forsvarligt, logistisk implementerbart samt cost-benefitmæssigt rentabelt ligger hen som et åbent spørgsmål. Med hensyn til det etiske aspekt kan man henvise til det Codex Alimentarius 4, der indtil nu har været det gældende i Danmark med hensyn til generel berigelse af næringsmidler. Heri står, at det kun kan accepteres, for så vidt det afhjælper en påvist mangel eller forebygger en sandsynlig mangelfuld tilførsel hos en betydelig del af befolkningen, og at det ikke vil skade andre grupper, som allerede får tilstrækkeligt. Et lignende princip kan med god rimelighed omfatte jerntilskuddet til børn i Danmark. Den manglende viden, der hersker omkring jerntilskuddets positive og negative effekter bør afklares nærmere med veltilrettelagte studier på området. Konklusion På basis af det foreliggende litteraturstudium finder vi ikke tilstrækkelig evidens for, at jernbehandling af børn i 6-12 måneders alderen påvirker længdevæksten negativt. Dog kunne de få og små studier på børn i I-lande antyde en sådan sammenhæng. Hvis denne hypotese skal konsolideres - og den eksisterende anbefaling fra Sundhedsstyrelsen dermed anfægtes - fordrer det nye danske studier. Disse bør optimalt inkludere undersøgelse af jernstatus hos børnene, kost, ammefrekvens og tilvækstparametre. 13

14 Artikelnavn Artikeldata Design Population Intervention Resultater Statistik Bemærkninger The Effect of Iron Therapy on the Growth of Ironreplete and Irondeplete Children A communitybased randomized controlled trial of iron and zinc supplementation in Indonesian infants: effects on growth and development Iron Supplementation Affects Growth and Morbidity of Breast-Fed Infants: Results of a Randomized Trial in Sweden and Honduras Effect of iron supplementation on physical growth in children: systematic review of randomised controlled trials Iron supplementation of iron-replete Indonesian infants is associated with reduced weightfor-age. Majumdar et al Journal of Tropical Pediatrics, Vol 49, no Indien Lind et al Am. Journal of Clinical Nutrition 2004; 80: Indonesien Dewey et al Journal of Nutrition 132: Sverige og Honduras HPS Sachdev et al Public Health Nutrition: 9(7), Asien, Afrika, Europa, Syd- og Nordamerika Torbjörn Lind et al Acta Pædiatrica 97, pp Indonesien Randomiseret dobbeltblindet placebokontrolleret Opfølgning: 4 mdr Randomiseret dobbeltblindet placebokontrolleret Opfølgning: 6 mdr Randomiseret dobbeltblindet placebokontrolleret Opfølgning: 5 mdr Metaananlyse af 24 randomiserede kontrollerede undersøgelser på længdevækst Opfølgning: 2-15 mdr. Randomiseret dobbeltblindet placebokontrolleret Opfølgning: 6 mdr n=189 Alder: 6-24 mdr n=340 Alder: 6-12 mdr n=131 (Honduras) n=101 (Sverige) Alder: 4-9 mdr Børnene brysternærede til 6 mdr n-total = 3935 n = Alder: > 45 dage 13,5 år n=606 Alder: 6-12 mdr Jern sufficiente randomiseres til 2 grupper: 2 mg Fe/kg/døgn (50) eller placebo (50) Jern depleterede: 6 mg Fe/kg/døgn Placebo (170) eller 10 mg Fe/døgn(170) fra 6-12 mdr Placebo 4-9m eller Placebo 4-6m og derefter Fe 1 mg/kg/dg 6-9m eller Fe 1 mg/kg/dg 4-9m Jerntilskud i forskellige mængder. (15 mg/uge 80 mg/dag) og tilskudsformer (2132) eller placebo (1803) Placebo (306) eller jerntilskud 10 mg/d alene eller i kombination med zink (300). Endvidere opdelt i 2 grupper: børn med adækvat jernbeholdning og jerndepleterede børn Signifikant hæmning af længdevæksten i jernbehandlingsgruppen hos de jernsufficiente børn. Ikke statistisk signifikant forskel mellem grupperne hvad angår højde for alder. Jerntilskud til ammede svenske børn i alderen 4-9 md har signifikant negativ effekt på længdevæksten i perioden 6-9 mdr. Men ikke når der måles i perioden 4-9 mdr. Jerntilskud har ingen positiv effekt på vækst. Få undersøgelser fra I- lande viste en negativ effekt på længdevækst. Ved tilskud givet i mere end 6 måneder ses der en signifikant negativ effekt på længdevækst. Ved børn med adækvat jernbeholdning (hgb > 113 g/l, n = 154)ses der en neg. effekt på vægt ved jerntilskud i forhold til intet tilskud, men der ses ikke nogen signifikant effekt på længdevæksten. Der ses ingen effekt af jerntilskud på væksten hos børn med jernmangel. Placebo: 0,97 cm/md Behandling (sufficiente): 0,69 cm/md P<0,001 Depleterede: 1,11 cm/md Højde for alder z-score: Placebo: -0,81 (+/- 0,86) Fe-beh: -0,66(+/- 0,91) Ikke-signifikant P<0,05 for 6-9 mdr Alle undersøgelser samlet: P=0,795 I-lande: P=0,018 Sup. >6 mdr.: P=0,039 Alder <24 mdr: P=0,127 Længdevækst ved børn med adækvat jernbeholdning ved jerntilskud vs. intet tilskud P=0,83 Population af indiske børn. Dog med fv>2500g og biokemisk undersøgt ift jernmangel. Ingen oplysninger om ammestatus. Population af indonesiske børn. Børn med Hgb<90 g/l er ekskluderet, men der er ikke undersøgt nærmere mht jernstatus hos børn der indgår i undersøgelsen. Formentlig en del jerndepleterede børn sammenlignet med danske forhold Studie umiddelbart overførbart på danske forhold idet børnene er jernsufficiente og brysternærede til min. 6 mdr. Meget heterogent materiale mht. Kvalitet og afgrænsning, overvejende U-lande. Mange af undersøgelserne er lavet på børn i andre aldersgrupper end vores målgruppe. Nogle har kun givet tilskud i 2 mdr. Meget forskellige mængder jerntilskud. Den neg. effekt på længde- væksten ses mest på de store børn og ved lang tids tilskud. Der er ikke beskrevet blinding, men henvist til tidl. artikel, hvor dette er udførligt beskrevet. (se Lind et al) Der var færre børn i placebogruppen, der ved 6 måneders alderen blev ammet. I den oprindelige undersøgelse blev der givet zink i nogle grupper. 14

15 Artikelnavn Artikeldata Design Population Intervention Resultater Statistik Bemærkninger Effect of Iron and Zinc Supplementation in Indonesian Infants on Micronutrient Status and Growth Effects of micronutrients on growth of children under 5y of age: metaanalyses of single and multiple nutrient interventions Zink Supplementation Improved Length Growth only in Anemic Infants in a Multi Country Trial of Iron and Zink Supplementation in South-East- Asia Low dose weekly supplementation of iron and/or zink does not affect growth among Bangladeshi infants Marjoleine A Dijkhuisen et al The Journal of Nutrition Indonesien Usha Ramakrishnan et al The American Journal of Clinical Nutrition 2009; 89: Asien 17 Afrika 3 Latinamerika + Caribien 3 Nordamerika 2 Europa 3 Dijkhuizen et Al, The Journal of Nutrition 2008 Thailand Vietnam Indonesien CL Fischer Walker et al, European Journal of Clinical Nutrition, artikel publiceret online september 2007 Bangladesh Randomiseret dobbeltblindet og placebokontrolleret Opfølgning: 6 mdr. Metaanalyse på randomiserede, placebo kontrollerede interventionsstu dier. 27 studier på jerntilskud alene Opfølgning: uger Poolede, placebokontrollerede, randomiserede, dobbeltblindede studier Opfølgning: 6 mdr. Randomiseret, placebokontrolleret studie. Opfølgning: 6 mdr. n=239 Alder 4 mdr. n total=6671 n = Alder: < 5 år n = 1246 Alder: 4-6 mdr Alle brysternærede n = 322 Alder: 6 mdr Brysternærede børn Placebo (119) eller jerntilskud 10 mg/d 5 dage om ugen (120) i 6 mdr. Jerndosis variationer i de respektive studier: mg/dag, 1-2mg/kg/dag, mg/uge, mg/ L/ dag????, 7.5/11mg/dag?? eller placebo 10 mg jern pr dag eller placebo 20 mg jern + 1 mg riboflavin ugentligt eller placebo = 1 mg riboflavin ugentligt Ingen significant forskel på længdevæksten i de 2 grupper Forsvindende lille, non signifikant effekt på længdetilvæksten af jerntilskud. Ingen negativ effekt på længdetilvæksten. Ingen signifikant effekt af jerntilskud på længdetilvæksten sammenlignet med placebogruppen, fraset børn med fødselsvægt over 3500 g der har signifikant hæmning af længdevæksten. Heller ikke effekt når der stratificeres ift. anæmi. Ingen signifikant effekt af jerntilskud på længdetilvæksten sammenlignet med placebogruppen P>0,5 Tabel 6: længdetilvækst ved jerntilskud 0,008 cm/år, SI (- 0,08,0,10) = forsvindende lille tilvækst Tilvækst i cm i jerngruppen lig tilvæksten i placebogruppen = 7.5 cm +/- 1,7 cm. FV>3500g P=0,008 Baseline højde (i cm): +jern 64.0/-2.3 kontrol /- 2.1 Højde ( i cm )efter 6 mdr's intervention: jern /- 2.7 Kontrol /- 2.6 Forholdsvis stort frafald, men dog ingen forskel i de 2 grupper. Indonesiske børn med stor hyppighed af bl.a. anæmi (66%) og herunder jernmangel anæmi (30%). Der er ikke undersøgt om børn med høje hgbog ferritinniveauer vokser mere eller mindre. Studierne i metaanalysen ser udelukkende på effekt af tilskud mikornæringsstoffer, ex. Jern, men ikke i contekst med sufficient basiskost. Der er lavet tragtplot, der udelukker publikationsbias. Stor forskel i jerndosis og alder. De 27 studier indbefatter 36 datasæt på jerntilskud. 22 datasæt er på børn< 1år. De resterende 14 datasæt er på børn mellem 1 og 5år Stratificeringsstrategi ad vægt se metodeafsnittet/statistisk analyse i artiklen. Hgb niveau lavere end WHO s grænse for anæmi. Ikke stratificering ift. jerndepoter. Har dosis i forsøget været høj nok? Herhjemme anbefales 8 mg/dag = 56 mg ugl. Ingen sondring mellem jerndepleterede og - sufficiente. Dog ekskluderet børn med Hgb < 90 g/l 15

16 Artikelnavn Artikeldata Design Population Intervention Resultater Statistik Bemærkninger Efficacy of Multiple Micronutrient Supplementation for Improving Anemia, Micronutrient Status, Growth, and Morbidity of Peruvian Infants Guillermo López de Romaňa et al. The Journal of Nutrition : 646S-652S. Peru Randomiseret og dobbeltblindet placebokontrolleret studium. Opfølgning: 6 mdr. n = 315 Alder: 6-12 mdr. 1) placebo (82/72) 2) 10 mg. jern-fumarat dgl. (82/74) 3) vitamintilskud m. jernfumarat 10 mg. dgl. (73/63) 4) vitamintilskud med jernfumarat 20 mg. én gang ugntl. (76/65) (Str. gruppe før / efter intervention) jævnt fordelt frafald omkr. 12,5 %. Ingen signifikant effekt på længdevækst eller vægtstigning i nogen af interventionsgrupperne sammenholdt med placebo. Højdetilvækst (cm): 1) 7,08 ± 1,3 2) 6,76 ± 1,7 3) 7,17 ± 1,5 4) 7,23 ± 1,7 Ingen signifikant forskel i height for age Z-score (P > 0,05) Baggrundspopulation væsentlig forskellig fra en dansk: Af børn under 3 år fandtes 26,5 % væksthæmmede, 72 % anæmiske, 72 % med akutte luftvejsinfektioner og 27% med diarésygdom. Eksklusionskriterier: præmaturitet, fødselsvægt < 2500 gr., kongenitte malformationer, kronisk inf. eller feber > 39, vægt for højde-score < -3 SD og alvorlig anæmi (Hgb < 80 g/l). Iron supplementation in early childhood: health benefits and risks Lora L. Iannotti et al. The Amarican Journal of Clinical Nutrition : verdens lande + Sverige. Metaananlyse af 26 randomiserede kontrollerede undersøgelser, hvoraf 10 angår jerntilskud og vækst. Opfølgning: 2-12 mdr. n = Alder: 4 mdr.- 6 år. Var. jerntilskud alene eller i kombination med vitaminer mod placebo eller mod jern + zink eller mod jern + albendazol (anthelminticum) 2/10 studier (n = 150 og 76) viser signifikant effekt på vægt og højde, men dette ang. associeret m. lav hgb-status og jernmangel. 2/10 studier finder signifikant reduktion i højdetilvæksten på jerntilskud: Dewey et al (se ovenfor, n = 131) viste længdevækstreduktion hos 4-9 mdr. gl. svenske børn med udgangs-hgb. 110 g/l sammenholdt med placebo. I et indisk studium (n = 150) blev der fundet negative effekter af jern hos 6-24 mdr. gl. børn med normal jernstatus hvad angår højde og vægt. 7/10 studier kunne ingen signifikante pos. eller neg. effekter påvise ifht. højdevækst. P < 0,001 for de få og små signifikante effekter pos./neg. Effekten af jerntilskud skønnes inkonklusiv studierne set under ét. Stort og disparat materiale bestående af mange små studier med uensartede referencepopulationer, der ikke umiddelbart er sammenlignelige med en dansk population af 6-12 mdr. gl. børn. 16

17 Litteraturliste 1 MetroXpress : Risiko for lav vækst hos børn. Journalist Lars Otto Andersen 2 Jyllandsposten : Jerndråber kan hæmme børns vækst. Kilde: metroxpress 3 TV2 Nyhederne : Jerndråber kan hæmme vækst. Kilde: metroxpress 4 Jern - bør forsyningen i den danske befolkning forbedres?, Ministeriet for Fødevarer, Landbrug og Fiskeri, Medicinsk Kompendium, Ib Lorenzen et al, 15. udgave, Bind 2 6 Medicinsk Biokemi, N. Krukow og K. Nielsen,1. udgave, FADLs forlag 7 Nordisk Lærebog i Pædiatri, P. A. Krasilnikoff et al, 10. udgave, Munksgaard 8 Williams Textbook of Endocrinology, Larsen et al. 10. udgave, side 1041, 1184 og Sundhedsstyrelsens vejledning til sundhedspersonale vedr. vitamin- og jerntilskud til børn 10 Baggrund for vitamin- og jernanbefalingerne til børn, Sundhedstyrelsen, National Board of Health, Nestle, Beauvais og Hipp s hjemmesider for børnemadsprodukter rettet mod det danske marked (hhv. og pr Amning - en håndbog for sundhedspersonale Sundhedsstyrelsen, Michaelsen KF et al., A longitudinal study of iron status in healthy Danish infants: effects of early iron status, growth velocity and dietary factors. Acta Paediatr Scand 1995; 84: Dewey KG et al. Iron supplementation affects growth and morbidity of breast-fed infants; results of a trial in Sweden and Honduras. Journal of Nutrition 2002;132: Majumdar I et al. The effect of iron therapy on the growth on iron-replete and iron-deplete children. Journal of Pediatrics 2003;Vol 49 no 2 16 Lind T et al. Iron supplementation of iron-replete Indonesian infants is associated with reduced weight-for-age. Acta Paediatrica 2008;97: Lind T et al. A community-based randomized controlled trial of iron and zinc supplementation in Indonesian infants: effects on growth and development. Am. Journal of Clinical Nutrition 2004;80: Dijkhuisen MA et al. Effect of iron and zinc supplementation in Indonesian infants on micronutrient status and growth. The Journal of Nutrition 2001;131(11): Dijkhuisen MA et al. Zinc supplementation improved length growth only in anemic infants in a multi-country trial of iron and zinc supplementation in South-East Asia. The Journal of Nutrition 2008;138(18): Fischer Walker CL et al. Low-dose weekly supplementation of iron and/or zinc does not affect growth among Bangladeshi infants. Eur J Clin Nutr. 2009;63(1): López de Romana G et al. Efficacy of multiple micronutrient supplementation for improving anemia, micronutrient status, growth, and morbidity of Peruvian infants. Journal of Nutrition 2005;135: Sachdev HPS et al. Effect of iron supplementation on physical growth in children: systematic review of randomised controlled trials. Public Health Nutrition 2006:9(7): Iannotti LL et al. Iron supplementation in early childhood: health benefits and risks. The American Journal of Clinical Nutrition 2006;84: Ramakrishnan U et al. Effects of micronutrients on growth of children under 5y of age: metaanalyses of single and multiple nutrient interventions. Am Journal of Clinical Nutrition 2009;89: Lozoff B et al. Iron deficiency in infancy: applying a physiologic framework for prediction. American Journal of Clinical Nutrition 2006;84: