Kondylombehandling - effekt og evidens?

Transkript

1 Kondylombehandling - effekt og evidens? Janni Kristensen, Lars Otte og Mette Dahl Vejleder: Jette Kolding Kristensen

2 Forord Denne opgave markerer slutningen på forskningstræningskurset i specialeuddannelsen til Almen Medicin. Det har været et lærerigt kursus og en lærerig proces at forberede og skrive opgaven. Emnet er kondylom behandling. Idé-oplægget har Lars stået for. Udformning af protokol og efterfølgende litteratursøgning er fælles arbejde. Baggrundsafsnittet har Janni lavet oplægget til og tilrettet efter forslag fra Mette og Lars. Abstractlæsning og efterfølgende udvælgelse af relevante artikler har vi fordelt således: Mette har nærlæst og udvalgt relevante imiquimod artikler og udarbejdet forslag til resultat og diskussion af disse. Janni og Lars har nærlæst og udvalgt relevante podofyllotoxinartikler og Janni har skrevet oplæg til resultat og diskussion. Lars har nærlæst kirurgiartiklerne og kommenteret disse. Mette og Lars har sammenskrevet den afsluttende diskussion og konklusion. Tak for relevant og god vejledning til vores vejleder Jette Kolding Kristensen og tak til Mettes mand for venlig og tålmodig it-assistance. Det er desværre ikke lykkedes os at få sponsoreret vores kaffe og kage i forbindelse med opgaveskrivningen. Ingen kan derfor beskylde os for at være købt! God fornøjelse med læsningen. Nordjylland d. 9. juni 2009 Mette Dahl Janni Kristensen Lars Otte mettedl@yahoo.dk jannikristensen@dadlnet.dk lars8@dadlnet.dk Side 2 af 24

3 Indholdsfortegnelse Forskningsspørgsmål. 4 Baggrund.. 4 Hyppighed af kondylomer.. 4 HPV typer. 4 Klinik.. 5 Behandling og forebyggelse.. 5 Formål... 8 Materiale og metode... 8 Resultater. 9 Podofyllotoxin.. 9 Imiquimod. 13 Kirurgi og ablation Diskussion og konklusion.. 20 Referenceliste.. 22 Side 3 af 24

4 Forskningsspørgsmål:Skal kondylomer behandles og i bekræftende fald hvordan? Baggrund Condylomata acuminata, på dansk kaldet kondylomer eller kønsvorter, er benigne anogenitale vorter forårsaget af lav-risiko human papilloma virus-typer (HPV), som sædvanligvis er uden onkogent potentiale og ikke forårsager øget risiko for udvikling af cervix- eller anden cancer. (1, 2) Hyppigheden af kondylomer i Danmark Et nyere nordisk spørgeskemastudie, med deltagelse af danske kvinder mellem 18 og 45 år, viste at 10,6 % af de danske kvinder havde haft kønsvorter. Heraf havde 1,3 % haft kønsvorter indenfor de sidste 12 måneder. (3) Blandt de der havde haft kønsvorter indenfor de seneste 12 måneder var hyppigheden aftagende med stigende alder og stigende med antal af sex-partnere siden seksuel debut. Denne hyppighed afspejler formentlig kun toppen af isbjerget, idet undersøgelser har påvist subkliniske infektioner hos op mod %. (4) Derudover er der hos kvinder en vis sandsynlighed for at vorterne aldrig opdages, idet de ofte ikke sidder på steder, der er umiddelbart tilgængelige for selvinspektion. Hyppigheden blandt heteroseksuelle mænd er formentlig nogenlunde den samme som i ovennævnte studie. Et Finsk studie fra 1993 af mænd, der havde meldt sig frivilligt til hæren har ganske vist fundet en hyppighed af kondylomer blandt deltagerne på 5,6 %. Denne hyppighed overvurderer formentlig hyppigheden i den generelle befolkning i det deltagerne skilte sig ud fra gruppen, der takkede nej til deltagelse, på flere punkter. De havde en større hyppighed af selvrapporterede genitourethrale symptomer og angav hyppigere at indgå i løse seksuelle forhold. (5) HPV-typer Der findes mere end 100 forskellige HPV-typer og mere end 30 kan involvere det anogenitale område. (6) På baggrund af deres onkogene potentiale kan man opdele HPV i høj- eller lav-risikotyper. Synlige kønsvorter forårsages af lav-oncogene typer og i mere end 90 % af tilfældene af typerne 6 og 11. (7) Patienter med synlige kønsvorter kan være samtidig inficerede med Side 4 af 24

5 høj-risiko HPV-typer, som ikke giver anledning til vorteudvikling, men derimod kan være årsag til persisterende inflammatoriske forandringer og carcinomforandringer. Typerne 16, 18 og 33 er de hyppigste i den forbindelse. Det anbefales i det danske screeningsprogram for cervixcancer at kvinder med diagnosticerede kønsvorter undersøges med det vanlige screeningsinterval. Klinik Kondylomer kan være få eller udbredte, papulløse, fladeformede, stilkede, filiforme, verrukøse eller nærmest blomkålsformede. De er oftest hudfarvede, men kan være hvidlige/grålige eller pigmenterede. Pigmenterede elementer kan kræve biopsi for at udelukke Bovenoid papulose, der kan betragtes som præcancrose. Sjældent ses udvikling af giant kondylomer, kaldet Buschke-Löwensteintumorer, der er lokalt invasive men ikke metastaserer.(8) Symptomer på kønsvorter kan være anogenital kløe, dyspareuni, brændende sviende fornemmelse eller udflåd forårsaget af inflammation. Oftest er kønsvorter dog asymptomatiske og alene forbundet med kosmetiske og ikke mindst psykologiske gener som frygt, skyld og skam og urenhedsfølelse. (9) Der er ikke sikkert videnskabeligt belæg for at behandling af kønsvorter og dermed nedsættelse af virusload rent faktisk nedsætter smitterisikoen. Formentlig p.g.a. den høje forekomst af subkliniske infektioner. Det subjektive behandlingsønske og risikoen for psykoseksuelle sequelae er derfor den væsentligste årsag til, at de fleste patienter tilbydes behandling for en i øvrigt godartet lidelse. Inkubationstiden fra smitte til evt. klinisk erkendeligt udbrud af vorter varierer og er i et ældre prospektivt observationsstudie vist at kunne variere fra 3 måneder op til 2 år eller måske mere. (1) Spontan regression er almindelig og et studie har vist at de fleste immunkompetente patienter synes at cleare infektionen indenfor måneder med eller uden behandling. Men antallet af vorter og nytilkomne vorter var i observationstiden mindre hos de der blev behandlet. (10) Behandling og forebyggelse Kondylomer kan behandles med forskellige former for topikale farmaka eller kirurgiske/ablative metoder som excision, elektroexcision, curettage, cryoterapi eller laserablation. Side 5 af 24

6 Podofyllotoxin til selvbehandling har afløst tidligere tiders brug af pensling med podofyllin opløsning i klinikken. Podofyllin er en ustandardiseret droge ekstraheret fra planten Podophyllum pelatum eller P emodi. Podofyllotoxin er et af de aktive stoffer i podofyllin. Aktiv stofferne er antimitotiske lignaner der inducerer lokal vævsnekrose. Podofyllotoxin har vist sig mindst ligeså effektivt som Podofyllin og mere sikkert for patienten at benytte. (11) Podofyllotoxins kommercielle formuleringer Condyline og Wartec anbefaler et regime med påsmøring to gange dagligt i 3 dage efterfulgt af 4 dages pause. Denne cyklus gentages til effekt opnås. Ved manglende behandlingsrespons indenfor 4-6 uger overvejes behandlingsskift. Podofyllotoxinopløsning anvendes til penile kondylomer (let tilgængelige områder), mens creme er nemmere at anvende i vulvaområdet og perianalt. Studier af formulering, dosis og påsmøringsfrekvens har vist, at det nævnte behandlingsregime er det optimale mht. effekt og bivirkningsfrekvens. (12, 13, 14, 15) Imiquimod er et immunmodulerende stof som, ligesom podofyllotoxin, kan benyttes til topikal selvbehandling i hjemmet. Stoffet stimulerer dannelsen af cytokiner bl.a. interleukiner, TNF og interferon. Den kommercielle formulering Aldara anbefaler et regime med påsmøring 3 gange ugentligt før sengetid og afvaskning om morgenen. Behandlingscyklus gentages til effekt eller i max 16 uger. Også dette behandlingsregime er i flere studier vist at være det optimale. (16, 17, 18) Bivirkningerne ved imiquimod og podofyllotoxin er lokal inflammation, svie og ømhed som oftest tolereres af patienterne. Selvbehandling med podofyllotoxin eller imiquimod respekterer patienternes intimsfære og synes omkostningseffektiv for sundhedsvæsnet. Ved selvbehandling er det vigtigt at informere patienterne grundigt om kondylomers udseende, så patienterne ikke behandler naturligt forekommende talgkirtler, nævii eller lignende. Andre medicinske behandlinger som kan benyttes på specialafdelinger er topikal behandling med det cytotoksiske 5-Fluorouracil (5-FU), dynamisk fototerapi samt systemisk eller intralæsional interferon injektion. Brugen af interferon behandling begrænses af varierende dokumentation for effekt samt pris og risiko for systemiske bivirkninger. I 2008 er en ny salve til selvadministration (Veregen) godkendt til markedsbrug af det amerikanske Food and Drug Administration (FDA). Stoffet er endnu ikke godkendt i Side 6 af 24

7 Europa. De aktive stoffer (catechins) i salven er udvundet af grøn te. Der forskes også i brug af catechins i cancerbehandling i flere organsystemer, idet stofferne synes at modulere genekspression forbundet med cellevækst, tumorinvasion og angiogenese. (19) Behandlingsresultaterne synes sammenlignelige med effekten af podofyllotoxin og imiquimod og bivirkningerne begrænsede. (20) Kirurgi/ablation. Simple kirurgiske metoder som excision, curettage og frysning på hudområder, hvor der ikke er den store risiko for at gøre skade kan benyttes i almen praksis. Kirurgi på følsomme områder og slimhinder med risiko for perforation overlades til specialafdelinger. Laserablation kræver dyrt udstyr og specialuddannet personale, idet der kan induceres dyb vævsskade ved forkert brug. Laserablation er smertefuld og udføres i generel anæstesi. Forebyggelse. Konsekvent brug af kondom fra seksuel debut er i en undersøgelse vist at kunne nedsætte smitterisikoen mand-til-kvinde med 70 %. (21) Mulig kontakt mellem udækkede hudområder gør at kondombrug ikke helt kan forhindre smitte. Vaccination. Med indførelsen af den quadrivalente vaccine mod HPV-typerne 6, 11, 16 og 18 forventes hovedparten af de 90 % af alle tilfælde af kønsvorter, der skyldes typerne 6 og 11 at kunne forebygges. (Indlægsseddel Gardasil ) Denne forventning forudsætter at det fortsat er HPV-typerne 6 og 11 der i fremtiden er den hyppigste årsag til kønsvorter. En bredere dækkende vaccine vil muligvis i fremtiden blive standard. Foreløbig vaccineres i Danmark kun piger, men vaccination af både piger og drenge kunne overvejes. Indtil den formodede reduktion i forekomsten kønsvorter indtræder, er der en relativt stor patientgruppe, der har behov for oplysning om lidelsens natur og eventuelle behandling. Som ved alle andre lidelser bør ubehaget ved enhver behandling vejes op mod den trussel og gene lidelsen forårsager. Som læger kan vi hjælpe patienterne ved at afdramatisere og mindske frygten ved at pointere, at der er tale om en generende men godartet lidelse, som ikke i sig selv giver øget risiko for cancer og som ofte er selvlimiterende hos personer med et normalt immunforsvar. Det vides ikke sikkert om smittevejen brydes ved behandling idet mange har subkliniske infektioner og recidiv efter behandling. Forskellige behandlingsmuligheder kan herefter diskuteres med patienten. Side 7 af 24

8 Formål Formålet med denne opgave er ved litteraturstudium at undersøge, om der er evidens for effekt af behandling af kondylomer med enten podofyllotoxin creme eller opløsning 0,5 %, imiquimod 5 % eller kirurgi hos voksne immunkompetente patienter. Dette for at få det bedst mulige grundlag for rådgivning af vores patienter i almen praksis i forhold valg af behandlingsstrategi. Materiale og metode Opgaven er et litteraturstudium. Der er søgt artikler i PubMed, Månedsskrift for Praktisk Lægegerning og i Ugeskrift for Læger. Disse biblioteker er valgt ud fra et tilgængelighedskriterium. Søgningen er afsluttet i februar 2009.I PubMed er søgt på kombinationerne af MeSH-ordene: "condylomata acuminata" og "imiquimod" eller "podophyllotoxin" eller "surgical procedures operative" og "randomized controlled trials a topic" og "randomized controlled trial"(publication type). I Månedsskriftet og Ugeskriftet er søgt på fritekst ordene: randomiseret, kondyloma, condylomer, kondylomer, kønsvorte, kønsvorter, kirurgi, kryo, frysning, laser, podofyllotoxin, imiquimod.inklusionskriterier Artiklerne er inkluderet i studiet på baggrund af flg. inklusionskriterier: - Randomiserede kontrollerede studier. - Sammenlignende eller placebokontrollerede studier af effekten af imiquimod, podofyllotoxin eller/og kirurgi. - Follow-up periode på mindst 10 uger. - Immunkompetente kvinder og mænd med klinisk diagnosticerede synlige kondylomer. - Behandlingsregime svarende til det anbefalede i de kommercielt tilgængelige produkters resumeer. - Den kurative effekt af behandlingen udtrykt ved andelen af vortefrie patienter efter en follow-up periode på mindst 10 uger samt evt. recidivrater. - Oplysning om bivirkningsfrekvens Efter endt søgning blev oplagt irrelevante artikler frasorteret via gennemgang af abstracts. Resterende artikler blev gennemlæst og relevante artikler udvalgt ud fra ovennævnte definerede inklusionskriterier. Side 8 af 24

9 Resultater Ved søgning i MPL og Ugeskriftet fremkom ingen artikler, der kunne leve op til inklusionskriterierne. Ved søgning i PubMed på podofyllotoxin fremkom 20 artikler hvoraf 4 kunne leve op til inklusionskriterierne.ved søgning på imiquimod fremkom 22 artikler, hvoraf 5 kunne leve op til inklusionskriterierne. 2 artikler viste sig efterfølgende at være baseret på samme studie, hvorfor den ene blev udeladt. Ved søgning på kirurgi/ablation fremkom 26 artikler. Af disse viste 4 sig at leve op til inklusionkriterierne. Heriblandt 2 som sammenligner med imiquimod og derfor også fremkom ved imiquimod søgningen. Podofyllotoxin Der findes resultater fra 4 placebokontrollerede randomiserede dobbeltblindede studier af podofyllotoxins effekt på klinisk diagnostiserede kønsvorter. Karakteristika for disse studier kan se i tabel 1. I alle studier var deltagerne anamnestisk raske personer. I ét studie var deltagerne testet HIV-negative (24). Den kliniske diagnose kønsvorter blev i to studier verificeret ved biopsi (23, 25). To af studierne omhandlede mandlige patienter og to studier kvindelige patienter. Studiernes deltagerantal var mellem 16 og 56 patienter i de podofyllotoxin-behandlede grupper og nogenlunde samme antal i placebo-grupperne. I studiet af von Krogh et al blev deltagerne behandlet i maksimum 2 behandlingscykli, mens deltagerne i de øvrige studier blev behandlet i minimum to cykli. Ved vortefrihed på dette tidspunkt overgik deltagerne til follow-up og i modsat fald blev de behandlet i yderligere 2-4 cykli. Side 9 af 24

10 TABEL 1 Podofyllotoxin Studie Design Population Resultat Vortefrie pt/n. (%) Recidiv n/(n (%) Beutner et al Multicenter N= 109 mænd Podofyllo 25/56 10/25 (40 %) Lancet 1989 dobbeltblindet ( 44 %) (uge 16) USA 22 placebokontrolleret randomiseret studie 18 år+ (uge 1-6) 2-20 vorter Placebo 0/53 Podofyllotoxin 0,5 % < 10 cm2 (0 %) opløsning vs placebo (uge 2-4) Anamnestisk 2-4 ugers behandling immunkompetente Individer uden syfilis Follow-up uge i eller hyppige herpes 1,2,3,4,6 og for vortefrie genitalis udbrud også uge 12,16 Pt er uden effekt af behandling efter uge 6 afsluttes uden yderligere follow-up Greenberg et al Singlecenter N= 72 kvinder Podofyllo 24/48 8/24 (33 %) Obs & Gyn 1991 dobbeltblindet (3 lost to follow-up (50%) (uge 10) Sverige 23 placebokontrolleret uge 1 i placebo- (uge 2-6) randomiseret studie gruppen) Recidiver ikke Podofyllotoxin 0,5% 18 år+ Placebo 5/24 anført i opløsning og creme vs (21 %) placebogrp. placebo 2-20 vorter (uge 2-6) < 10 cm2 2-4 ugers behandling Max 30% af vulva involveret Follow-up uge 1,2,3,4,6 og 10 Anamnestisk immunkompetente Individer Side 10 af 24

11 Von Krogh et al Singlecenter N= 57 mænd Resultater for 0,25 Genitourin Med dobbeltblindet To lost i % gruppen ikke 1994 placebokontrolleret placebogruppen og medtaget her Sverige 24 randomiseret studie 4 i alt i 0,25+0,5 % podofyllotoxin- Podofyllo 13/16 2/12 (16 %) Podofyllotoxin 0,5 % grupperne (81 %) (uge 8 ) opløsning (og 0,25 % (uge 2-4) 1/8 (12,5 %) opløsning) vs. placebo 51 mænd (uge 24) analyseret, (heraf Placebo 0/ ugers behandling 19 i 0,25 % (0%) Mange lost to gruppen) (uge 2-4) follow-up Follow up ugentligt til endt behandling og 17 år+ vortefrie pt også i uge 8 og 24 hvis muligt. Raske HIV negative Mange lost to follow-up individer i uge 24. Syed TA et al Dobbeltblindet N= 80 kvinder (Resultater for 0,25 Dermatology placebokontrolleret (heraf 30 i 0,3 % % gruppen ikke 1994 randomiseret studie imiquimod-gruppen) medtaget) Punjab Asia 25 Podofyllotoxin 0,3 eller 16 år+ Podofyllo 25/30 0,5 % creme vs placebo (83 %) 1/25 (4 %) Raske med ukendt (uge 2-4) (uge 16) 1-4 ugers behandling HIV status Placebo 0/20 Follow up ugentligt indtil (0 %) endt behandling og (uge 4) vortefrie pt. også i uge 16 Andelen af vortefrie patienter umiddelbart efter endt behandling i uge 2-6 var i podofyllotoxin-grupperne mellem 40 og 83 % mod hhv. 0 til 24 % i placebogrupperne. Der var således statistisk signifikant bedre effekt af podofyllotoxin end placebo i alle studier umiddelbart efter endt behandling. Andelen af vortefrie patienter i tabel 1 er fremkommet efter intention-to-treat analyser i alle studier, fraset studiet af von Krogh et al., hvor de frafaldne ikke medtages i analysen. Intention-to-treat tal kan heller ikke beregnes da frafaldet ikke rapporteres adskilt for 0,3 og 0,5 % podofyllotoksingrupperne. Hvis alle 4 Side 11 af 24

12 frafaldne var fra 0,5 % gruppen mindskes andelen af vortefrie patienter fra 81 % til 65 % i en intention-to-treat analyse Recidivraten hos de vortefri podofyllotoxinbehandlede var i de valgte studier mellem 4 og 40 %. Der var i studierne planlagt varierende follow-up tid mellem 10 og 24 uger efter studiestart. I alle studier mistedes patienter som ikke kunne følges i hele den planlagte tid og recidivraterne er derfor angivet for de tilbageværende og ikke for hele gruppen af vortefrie patienter. I studiet af Syed et al (25) med en planlagt follow-up tid på 24 uger kan kun angives en meningsfuld recidivrate for uge 8 idet 5 af 13 patienter er lost to follow-up efter uge 8. Diskussion Alle de valgte studier var designet til at afklare effekten af podofyllotoxin i forhold til placebo ved behandling af kønsvorter. Der var tale om studier af i øvrigt raske unge mennesker, sammenlignelige med den population, der normalt ses i almen praksis. Studierne viser at andelen af vortefrie patienter efter endt behandling er signifikant større i behandlingsgruppen i fht. placebogruppen - varierende mellem 40 og 80 %. I alle studierne er der en næsten komplet opfølgning på alle patienter til endt behandling i uge 4-6. Derefter beskrives klart i 3 studier at kun vortefrie patienter følges med henblik på recidiv. Ingen af disse studier kan derfor udtale sig om den spontane kurering af vorter efter uge 6. Recidivraten var i studierne meget varierende, men formentlig betydelig og i to studier helt oppe på %. Der var i alle studier forholdsvis mange lost to follow-up mht. recidivrate. Alle studier angives at være randomiserede. Ét studie (25) beskriver at patienterne blev randomiseret ud fra en computer genereret liste, mens de øvrige ikke beskriver randomiseringsproceduren nærmere. Både forsøgspersoner, behandlere og forskere synes i alle studier at være blindede i hele studieperioden. Behandlings- og placebogrupperne synes sammenlignelige mht. vorteantal/areal i alle studier. Begge grupper underkastes i alle studier den samme undersøgelse og information før og under studiet og behandles i øvrigt sammenligneligt under forsøget. Side 12 af 24

13 I alle studier er bivirkninger af aktiv og placebobehandling angivet. Generelt er bivirkningerne tolerable og kun i et studie må én patient udgå pga. sværere bivirkninger (23). Studiet af Beutner et al. (22) samt Greenberg et al. (23) er støttet af samme producent af podofyllotoxin. I de andre to studier, som i øvrigt viser bedre effekt end førstnævnte studier, angives ingen interessekonflikter. Alt i alt synes podofyllotoxin at være en sikker og virksom behandling mod kønsvorter om end recidivraten formentlig er relativt stor. Patienterne skal forud for evt. behandling informeres om det godartede i lidelsen og chancen for spontan helbredelse. De skal informeres grundigt om behandlingsregimet, så unødige bivirkninger pga. af forkert brug undgås. Imiquimod Der findes resultater fra 4 placebokontrollerede randomiserede dobbeltblindede studier af Imiquimods effekt på kønsvorter hos anamnestisk raske personer (tabel 2). Heraf 2 studier der sammenligner med kirurgisk behandling, nemlig Stefanaki et al s (26) og Schöfer et al s (27) studie. TABEL 2 Imiquimod Studie Design Population Resultat Vortefrie pt/n. (%) Recidiv Stefanaki et al. Singlecenter randomiseret N=120 mænd Cryoterapi 39/70 Cryoterapi Interna. studie 80 analyseret (55,7 %) 23/39 (59 %) Journal of STD and AIDS Cryoterapi vs. Imiquimod år Imiquimod 24/50 Imiquimod % (48 %) 10/24 (41 %) Grækenland 26 Immunkompetente, (12 mdr) Behandlingstid 9-12 uger ikke behandlet for kondylomer forud Follow-up måned 1,2,3,6 og for studiet og 12 negative for HIV, syfilis, hep. B og C Side 13 af 24

14 Schöfer et al. Multicenter randomiseret N= 377 kvinder og Ablation 92/100 Ablation European studie. mænd (92 %) 26,4 % Journal of 358 analyseret Dermato. Ablation vs. Imiquimod 5 % Imiquimod 100/155 Imiquimod 2006 vs. Ablation + Imiquimod Max vorteareal på (65 %) 6,3 % Tyskland 27 5 % 2000 mm2 Ablation + Imiquimod Ablation + Behandlingstid 4-16 uger Anamnestisk 75/103 (73 %) Imiquimod immunkompetente 8,5 % Follow-up 6 mdr efter individer. Ingen (6 mdr) vortefrihed gravide eller ammende Beutner et al. Multicenter, dobbeltblindet, N = 279 kvinder og Imiquimod 5 % 49/94 Recidiv Antimicro. placebokontrolleret, mænd (52 %) Agents and randomiseret studie Imiquimod chemotherapy 207 blev Placebo 3/95 (3 %) 5 % 9/ Imiquimod 1 % vs. analyseret (19 %) USA 28 Imiquimod 5 % vs. Placebo 18 år + Placebo 0/95 Behandlingstid max 16 uger (0 %) 2-50 vorter Follow-up 12 uger efter endt >10 mm2 behandling vorteareal HIV-negative, ingen gravide eller ammende Edwards et al. Multicenter, dobbeltblindet, N = 311 kvinder og Imiquimod 5% 54/109 Imiquimod Arch placebokontrolleret, mænd 18 år + (50%) 5 % 6/45 Dermatol. randomiseret studie (13 %) vorter Placebo 11/100 USA 29 Imiquimod 5 % vs. >10 mm2 (11 %) Placebo 1/10 Imiquimod 1 % vs. Placebo vorteareal (10 %) Behandlingstid max 16 uger Immunkompetente ptt uden misbrug Follow-up 12 uger efter total og ikke gravide vortefrihed eller ammende Side 14 af 24

15 I et studie af Stefanaki et al (26) sammenlignedes effekt og recidivrate ved behandling med cryoterapi overfor Imiquimod 5 % hos mænd. Ingen patienter, der blev inkluderet i studiet havde forud modtaget behandling for kønsvorter. Patienterne blev randomiseret til enten behandling med cryoterapi 1 gang hver 3. uge i alt 3 gange eller Imiquimod 5 % 3 gange ugentligt i 3 måneder. De 2 grupper er fundet sammenlignelige. Cryoterapi viste sig umiddelbart at være mest effektiv idet 55,7 % af patienterne havde 100 % clearance af vorterne overfor 48 % i Imiquimod-gruppen efter de første 3 måneder. Studiet havde en lang follow-up tid på 12 måneder, men ved 12 måneders follow-up fandtes ikke signifikant forskel i recidivraten, som for Imiquimod var 41 % og for cryoterapi var 59 % (p=0,138). Resultatet var derfor, at der ikke var væsentlig forskel i effekten af cryoterapi og Imiquimod, og der ikke fandtes signifikant forskel i recidivrate efter 12 mdr. Desuden fandt man, at patienterne oplevede mere ubehag ved cryoterapi end ved Imiquimodbehandling. I studiet indgik kun mænd. Edwards et al (29) samt Beutner et al (28) fandt i deres studier, at kvinder havde en langt bedre clearance med topikal behandling. I Stefanaki et al s (26) studie er det vanskeligt at gennemskue, om der ved 100 % vortefrihed menes frihed for oprindelige vorter eller frihed for både recidiv af oprindelige vorter OG nye vorter. Dette vurderes som en svaghed ved studiet og gør det vanskeligt at tolke på talmaterialet. Studiet fra 1998 af Edwards et al. (28) sammenlignede effektivitet og sikkerhed ved behandling af kondylomer med hhv. Imiquimod 5 %, Imiquimod 1 % og placebo. Studiet er et randomiseret, dobbelt-blindet studie, hvor 311 patienter blev randomiseret til en af ovennævnte behandlinger. De patienter, der efter 16 uger blev fuldstændigt vortefri, indgik herefter i en 12 ugers follow-up periode. Man fandt signifikant bedre effekt af Imiquimod 5 % i forhold til både Imiquimod 1 % og placebo (se tabel 2). 72 % af kvinderne opnåede fuldstændig kondylomfrihed overfor 33 % af mændene. 77 patienter udgik af studiet af forskellige årsager, disse patienter var ligeligt fordelt i de 3 grupper. Med hensyn til behandlingernes sikkerhed og bivirkninger fandtes der i studiet ingen forskel på forekomsten af influenzalignende symptomer i de 3 grupper. Mens der i forhold til rødme i mild grad blev afrapporteret tilfælde for: 67 % i 5 % Imiquimodgruppen 25,8 % i 1 % Imiquimodgruppen 24,2 % i placebogruppen Side 15 af 24

16 Ingen patienter udviklede svær rødme. I dette studie skelnes klart mellem recidiv af oprindelige vorter og fremkomst af nye vorter, og der fandtes hverken signifikant forskel i recidivrate eller i fremkomst af nye vorter. Vi synes dog, det må være yderst vanskeligt at afgøre, om der er tale om recidiv eller nyt frembrud. Studiet konkluderede, at Imiquimod 5 % påsmurt 3 gange ugentligt i op til 16 uger var en mere effektiv behandling af kondylomer end både Imiquimod 1 % og placebo og samtidig en sikker behandling med få og milde bivirkninger. Endnu et studie i vores litteratursøgning omhandler effekt og sikkerhed ved behandling af kondylomer ved brug af hhv. Imiquimod 5 %, Imiquimod 1 % og placebo. Det drejer sig om Beutner et al s (22) studie ligeledes fra I dette studie skulle deltagerne dagligt påsmøre Imiquimod creme i maksimalt 16 uger. Selvom det rekommanderede behandlingsregime m.h.t. Imiquimod er påsmøring 3 gange ugentligt, har vi alligevel valgt at kommentere dette studie, da vi finder det relevant. Ved vortefrihed fulgte en 12 ugers behandlingsfri follow-up periode. Ligesom i Edward et al s (28) studie er der tale om et randomiseret, dobbeltblindet studie. I alt indgik 279 patienter i studiet. I løbet af de 16 ugers behandling fandtes signifikant bedre effekt af 5 % Imiquimod i forhold til både 1 % Imiquimod og placebo (tabel 2). Ligesom i Edward et al s (28) studie fandtes højere clearancerater for kvinder. Efter 12 ugers behandlingsfri follow-up fandtes disse tal for komplet kondylomfrihed: 71 % i 5 % Imiquimodgruppen 16 % i 1 % Imiquimodgruppen 4 % i placebogruppen Recidiv af initiale vorter fordelte sig nogenlunde ligeligt i 5 % og 1 % Imiquimodgrupperne (tabel 2): Tallene viser altså en beskyttende effekt af Imiquimod 5 % creme mod nye vorter i forhold til Imiquimod 1 % og placebo. Med hensyn til bivirkninger blev både personale og patienter bedt om at graduere bivirkninger herunder hudreaktioner på en scala fra 0-3. Der fandtes signifikant flere tilbagemeldinger om rødme, smerte, kløe mm hos Imiquimod grupperne end hos placebogruppen. Samtidig viste det sig, at rødmen netop gav en signifikant bedre clearance. Der var dog kun en enkelt patient i hver af Imiquimodgrupperne, der udgik af studiet p.g.a. bivirkninger. Studiet konkluderer ligesom Edwards et al. (28) at 5 % Imiquimod er en effektiv og sikker behandling mod kondylomer. Side 16 af 24

17 De næste to studier, der beskrives, sammenligner behandling med Imiquimod i forhold til kirurgisk behandling Det første er et studie af Schöfer et al (27) fra 2006, der undersøger recidivrate efter behandling af kondylomer med henholdsvis ablationsbehandling og behandling med Imiquimod samt en kombination af ablationsbehandling efterfulgt af Imiquimodbehandling. Patienterne blev randomiseret til 3 forskellige behandlingsgrupper, hvor gruppe A behandles med ablation, gruppe B behandles med Imiquimod og gruppe C behandles med ablation efterfulgt af Imiquimod behandling. Komplet vortefrihed sås signifikant hyppigst I gruppe A (tabel 2). De patienter, som blev helt vortefri indgik herefter i en 6 måneders follow-up periode, hvorefter recidivraten blev undersøgt efter 3 og 6 måneder (tabel 2). Imiquimod 5 % som monoterapi eller kombineret med ablation giver signifikant lavere recidivrate efter 6 måneder end ablationsbehandling alene. En bias, som må nævnes er, at patienterne i Imiquimodgruppen havde signifikant mindre vorteområde i cm2 end de øvrige grupper. Overordnet fremstår studiet dog validt med en randomisering af patienter til de 3 grupper og endda en grundig redegørelse for randomiseringsproceduren. Endvidere indgår en stor population på 358 patienter. Studiet af Stefanaki et al (26) fandt ligesom Schöfer et al (27) en høj andel af patienter, som er vortefri efter hhv. cryoterapi og ablationsbehandling. I begge studier fandt man en bedre initial effekt af hhv. cryoterapi og ablationsbehandling overfor Imiquimodbehandling. Begge studier undersøger recidivrate efter hhv. 6 og 12 måneder og her adskiller Imiquimod 5 %-creme sig i Schöfer et al s studie ved en lavere recidivrate. Stefanaki et al s studie, hvor populationen udelukkende bestod af mænd kunne ikke vise signifikant forskel i recidivrate. Recidivraten efter ablation vises i Schöfer et al s studie at bedres ved efterbehandling med 5 % Imiquimodcreme. Begge studier peger på, at bivirkninger i form af ubehag og smerter er mere tålelige for Imiquimodbehandlingen. Alt i alt peger resultaterne fra disse studier på at behandling med 5 % Imiquimod er en effektiv og mild behandling med relativ lav recidivrate. I 2 af studierne (28, 29) fandt man signifikant bedre effekt af Imiquimod 5 % i forhold til både Imiquimod 1 % og ikke mindst placebo. I Edwards et al s (29) studie fandt man ligeledes lavere recidivrate for Imiquimod 5 % i forhold til Imiquimod 1 % og placebo. I både Edwards et al s (29) og Beutner et al s (28) studie fandt man ikke signifikant forskel på recidivraten ved brug af 1 og 5 % Imiquimodcreme. Hos placebogruppen i Beutner et al s Side 17 af 24

18 studie sås ingen recidiver, men til gengæld fandt man en meget lav initial clearancerate på kun 3 %. Udfra disse 2 studier må behandling med 5 % Imiquimodcreme anses for en effektiv behandling af kondylomer. Kirurgi Der er inkluderet resultater fra 2 randomiserede studier af den kirurgiske effekt på klinisk diagnostiserede kønsvorter hos anamnestisk raske personer (tabel 3). TABEL 3 Studie Design Population Resultat Vortefrie pt/n. (%) Recidiv Duus et al Genitouri Med 1985 Danmark 30 Singlecenter randomiseret klinisk studium Hvidovre hosp, ven/gyn afd. Laser Kirurgi incl elektrocautering Tidligere podofyllin behandlede kvinder og mænd (podofyllin refraktære) uden venerologisk komorbiditet N=50 Ved 24 uger follow-up: Laser 9/21 (43%) Kirurgi 8/22 (36%) Ved 24 uger follow-up: Laser 12/21 (57%) Kirurgi 14/22 (64%) 1 behandling, vorter ved 1. follow up behandles en gang til 7 lost to follow-up ved 24 uger Follow-up 2, 4, 24 uger Stone et al Genitourin Med 1990 USA 31 Singlecenter randomiseret klinisk studium offentlig venerologisk klinik Podofylin Kryoterapi Electrodessication 1 behandling om ugen indtil vortefrihed, dog højst 6 behandlinger Follow-up 12 uger Kvinder og mænd ikke behandlet indenfor sidste måned N= afsluttede ikke protokol 60 med vorter efter protokol 73 yderligere lost to follow-up ved 12 uger 104 til follow-up ved 12 uger Efter afsluttet protokol: Podofyllin 26/63 (41%) Kryo 68/86 (79%) Electro 83/88 (94%) Ved 12 uger follow-up: Podofyllin 9/53 (17%) Kryoterapi 33/60 (55%) Ved 12 uger follow-up: Podofyllin 7/16 (43%) Kryoterapi 9/42 (21%) Electro 10/46 (22%) Electro 36/51 (71%) Side 18 af 24

19 Duus et al. (30) inkluderede 50 patienter, hvoraf 43 gennemførte til 6 mdr follow-up. Der var 21 der blev randomiseret til behandling med laser og 22 blev randomiseret til konventionel kirurgisk behandling. Der er i studiet ikke redegjort for de 7 drop out/lost to follow-up patienter. Alle patienter havde ved inklusion været forsøgt behandlet med podofyllin i mindst 6 uger, uden at der var opnået vortefrihed. Der blev gjort klinisk undersøgelse 2 uger, 1 og 6 mdr efter behandling. Synlige kondylomer ved første 2 ugers undersøgelse blev igen behandlet med samme teknik. Der er ingen oplysninger om hvor mange der fik denne nr. 2 behandling. Ved 24 ugers follow-up var vorte clearance 43 % ved laser og 36 % ved kirurgi, der er ikke signifikant forskel (p>0.2). Drop-outs ikke medtaget i beregningen af clearencerater. Det er således ikke intention-to-treat analyser. De patientrapporterede bivirkninger blev gjort i forhold til en 1-20 visuel smerteskala hvor 1 er ingen smerte og 20 er værst tænkelige. Der blev scoret dag 1, 7 og 14 efter behandling. Man fandt ingen signifikant forskel på de to grupper, således scorede Laser behandlede henholdsvis 2, 1, og 1, mens kirurgi behandlede scorede 4, 1 og 1. Ved 6 mdr follow-up var der arvævsdannelse hos 28 % af de laserbehandlede og hos 9 % af de kirurgibehandlede. Der er ikke signifikant forskel. Der er ikke beskrevet patientrapporterede gener i forhold til arvævsdannelse. Duus et al. (30) konkluderede, at der ikke er bedre effekt eller færre bivirkninger ved laser behandling sammenholdt med konventionel behandling. Og at der således ingen fordel er ved laser i forhold til konventionel kirurgi ved kondylom behandling. Stone et al. (31) inkluderede 450 patienter, hvoraf 237 færdiggjorde behandlingsprotokollen. Patienterne blev randomiseret til enten podofyllin, kryoterapi eller elektrodesiccation. Alle patienter blev behandlet en gang ugentligt, indtil alle vorter var væk, eller indtil totalt 6 behandlinger. Follow-up efter 12 uger. Vortefrie patienter der kom til senere follow-up indenfor 20 uger, blev betragtet som 12 ugers follow-up. Ud af de 237 patienter der færdiggjorde protokollen blev 177 vortefrie og 60 havde stadig vorter. I podofyllin armen var 41 % (26/63) vortefrie, i kryo armen 79 % (68/86) og i elektro armen 94 % (83/88). Der er signifikant forskel mellem podofyllin og kryo (p< ) og mellem kryo og elektro (p=0.003). Side 19 af 24

20 Af de 177 vortefrie kom 104 til 12 ugers follow-up. Ved follow-up var 75 % (78/104) vortefrie og 25 % (26/104) havde recidiv. Der var ikke signifikant forskel på recidivraterne imellem armene (p=0.17). Der er ikke redegjort nærmere for drop-out patienter andet end, at disse betegnes som "non-compliante". Studiet fandt signifikant forskel på vorte clearance ved 12 ugers follow-up mellem podofyllin 17 % (9/53) og kryo 55% (33/60) samt elektro 71 % (36/51) (p< ). Der var ikke signifikant forskel mellem kryo og elektro (p=0.09). Det krævede i gennemsnit 1,3 behandling med elektrodesiccation for at opnå clearance. De tilsvarende tal for kryoterapi var 3,2 og for podofyllin 3,4. Studiet fandt på tværs af behandlingsarmene en signifikant forskel på kønnene, således var 64 % kvinder vortefri mod 41 % mænd (p=0.008). Forfatterne mener, at dette kan forklares ved enten en højere grad af spontan regression hos kvinder, eller at det er nemmere at udrydde vorter i ikke-keratiniserede områder. Bivirkninger i form af smerter efter behandling blev rapporteret af 17 % af patienterne uden forskel mellem protokollerne. Lokal infektion opstod i et tilfælde efter kryobehandling. Stone et al.(31) konkluderede at kryobehandling og elektrobehandling bør betragtes som værdifulde regimer i behandling af kondylomer. Efter 12 ugers follow-up var der ikke signifikant forskel på vorte clearance, som var 55 % ved kryo og 71 % ved elektro. Fordelen ved kryo behandling er, at det blot kræver adgang til flydende kvælstof. Elektrodesiccation kræver et meget større "set-up". Til gengæld opnås clearance ved 1,3 behandling med elektro mod 3,2 med kryo. Diskussion og Konklusion De inkluderede artikler er meget forskellige med hensyn til design. Dette vanskeliggør direkte sammenligning af resultaterne.der er effekt af aktiv behandling med alle 3 behandlingsprincipper. Det er svært at sammenligne imiquimod med podofyllotoxin studier, da imiquimod studierne har meget lange, optil 12 mdr, follow up perioder.det er i nogle af studierne svært at vurdere, hvor mange patienter der er helt vortefrie ved follow up, og hvor mange der kun er fri for "baseline" vorter, dvs at der ikke er taget hensyn til nytilkomne Side 20 af 24

21 vorter.det er vanskeligt at sammenligne både helbredelses- og recidivrater, fordi det er uvist, hvor meget spontan helbredelse betyder. Umiddelbart ser det ud som om imiquimod har bedre resultater ved langtidsopfølgning. Det kan være fordi imiquimod inducerer et lokalt immunrespons, der giver bedre langtidsbeskyttelse, eller måske blot pga øget spontan remission over tid. Det er et problem, at der ikke foreligger randomiserede placebo kontrollerede studier, der sammenligner imiquimod med podofyllotoxin.mht bivirkninger ser det ud som om, at disse generelt er tålelige. Der ses arvævsdannelse i 28 % af tilfældene efter laser behandling og i 9 % efter kirurgisk behandling. Det er ikke beskrevet, hvad denne komplikation giver af bivirkninger. De topikale midler giver patientrapporterede bivirkninger i form af rødme og kløe/sviden/irritation. Ved vurdering af resultaterne skal det tages i betragtning, at opgavens formål er at fremskaffe et beslutningsgrundlag for i samråd med kondylompatienten at kunne beslutte, om det er relevant at påbegynde en aktiv behandling af vorterne. De fleste patienter har et behandlingsønske, når de går til lægen. Hvis omkostningerne i forhold til bivirkninger og udgifter står i forhold til det forventede udbytte, så er patienterne også motiverede for aktiv behandling og det vil ligeledes være god klinisk praksis. Efter indførelse af børnevaccination med Gardasil er der en forventning om, at hovedparten af de kondylom tilfælde som vaccineres imod i fremtiden vil kunne forbygges. Vi mener, at der ved anbefaling af behandlingsvalg primært bør tages hensyn til patientens ønsker/behov efter grundig information om lidelsens godartede og selvlimiterende forløb. Naturligvis bør både patientens og samfundsøkonomiske forhold også inddrages.vores vurdering på baggrund af ovenstående resultater og egne erfaringer er, at first choice behandling bør være selvbehandling med 0,5 % podofyllotoxin opløsning. Hvis ikke der opnås ønsket effekt, kan der ansøges om enkelttilskud til selvbehandling med det meget dyrere 5 % imiquimodcreme.alternativt kan kryobehandling evt forudgået af lokalanalgesi være en mulighed. Måske især hvis der er svigt af begge topikale regimer. Kryobehandling kan evt. følges op med topikal behandling ved recidiv. Disse anbefalinger ligger meget tæt op af anbefalingerne i IRF vejledning (8). Side 21 af 24

22 Referenceliste 1. Oriel JD. Natural history of genital warts. Br J Vener Dis 1971;47: Ho GY et al. Natural history of cervicovaginal papillomavirus infection in young women. N Engl J Med 1998;338: Kjær et al. The Burden of Genital Warts: A Study of Nearly 70,000 Women from the General Female Population i the 4 Nordic Countries. J Infect Dis Nov 15;196(10): Epub 2007 Oct Koutsky L. Epidemiology of genital papillomavirusinfections. Am J Med 1997;102: Hippelainen M, Syrjanen S, Hippelainen M. Prevalence and risk factors of genital human papillomavirus (HPV) infections in healthy males: a study on Finnish conscripts. Sex Transm Dis. Nov-Dec 1993;20(6): Centers for disease Control and Prevention. Sexually transmitted diseases treatment guidelines Genital Warts. Morb. Mortal Wkly Rep 2006;55 (RR-11): Gross G, Ikenberg H, Grissmann L, et al. Papillomavirus infection of the anogenital region: correlation between histology, clinical picture and virus type. J Inves Dermatolol 1985;85: Institut for Rationel Farmakoterapi. Kondylombehandling, hvor effektiv er den? Månedsblad Juli Mav RD, Reitano M, Roy M. An international survey of patients with genital warts; perception regarding treatment and impact on lifestyle. Int J STD AIDS 1998;9: Hippelainen MI, Hippelainen M, Saarikoski S, et al. Clinical course and prognostic factors of human papillomavirus infections in men. Sex Transm Dis 1994;21: Krogh G v, Longstaff L. Podophyllin office therapy against condyloma should be abandoned. Sex Transm Inf, 2001, 77, Side 22 af 24

23 12. Bonnez W et al. Efficacy and safety of 0,5 % podofilox solution in the treatment and suppression of anogenital warts. The Am J of Med, 1994, 96, Kirby P et al. Double-blind randomized clinical trial of self-administered solution versus vehicle in the treatment of genital warts. The Am J of Med, 1990, 88, Petersen C S et al. A single-blind study of podophyllotoxin cream 0,5 % and podophyllotoxin solution 0,5% in male patients with genital warts. Genitourin Med, 1995, 71, Strand A et al. Topical treatment of genital warts in men, an open study of podophyllotoxin cream compared with solution. Genitourin Med,1995, 71, Garland et al. An open-label phase II pilot study investigating the optimal duration of imiquimod 5 % cream for the treatment of external genital warts in women. Int J STD AIDS Jul;17(7): Trofatter et al. Increased frequency of dosing of imiquimod 5 % cream in the treatment of external genital warts in women. Int J Gyenaecol Obstet Feb;76(2): Fife et al. Treatment of external genital warts in men using 5 % imiquimod cream applied three times a week, once daily, twice daily, or three times a day. Sex Transm Dis Apr;28(4): Cabrera C, Artacho R, Giménez R. Beneficial Effects of Green Tea. Rev J Am Coll Nutr 2006;25(2): Stockfleth E, Beutner K, Thielert C, Tawfik H, Gungor D, Mesheder A. Polyphenon E ointment in the treatment of external genital warts. J Eur Acas Dermatol Venerol 2005;19(suppl 2):FC Winer RL, Hughes JP, Feng Q, O Reilly S, Kiviat NB, Holmes KK, et al. Condom use and the risk of genital human papillomavirusinfection I young women. N Engl J Med 2006;354: Beutner K R et al. Patient-applied podofilox for treatment og genital warts. The Lancet, 1989, april 15, Side 23 af 24

24 23. Greenberg MD et al. A double-blind, randomized trial of 0,5 % podofilox and placebo for the treatment of genital warts in women. Obstet Gynecol 1991;77: Krogh G v et al. Self-treatment using 0,25 %-0,50 % podophyllotoxin- ethanol solutions against penile condylomata acuminata: a placebo- controlled comparative study. Genitourin Med, 1994, 70, Syed TA et al. Topical 0,3 % and 0,5 % podophyllotoxin cream for selftreatment in women: a placebo-controlled, double blind study. Sex Transm Dis 1992;19: Stefanaki C et al. Comparison of cryotherapy to imiquimod 5 % in the treatment of anogenital warts. Int J STD AIDS Jul;19(7): Erratum in: Int J STD AIDS Oct;19(10): Schöfer H et al. Randomized, comparative trial on the sustained efficacy of topical imiquimod 5 % cream versus conventional ablative methods in external anogenital warts. Eur J Dermatol Nov-Dec;16(6): Beutner KR et al. Imiquimod, a patient-applied immune-response modifier for the treatment of external genital warts. Antimicrob Agents Chemoter.1998 apr;42(4): Edwards L et al. Self-administered topical 5 % imiquimod cream for external anogenital warts. Arch Dermatol, 134, 1998, Duus B R et al. Refractory condylomata acuminata: a controlled clinical trial of carbon dioxide laser versus conventional surgical treatment. Genitourin Med. 1985; (61): Stone K M et al. Treatment of external genital warts: a randomised clinical trial comparing podophyllin, cryotherapy, and electrodesiccation. Genitourin Med. 1990; (66): Side 24 af 24