U Kursus Gynækologi Januar Mål og succeskriterium. Hyppigste kliniske problemstillinger, som involverer endokrinologisk kontrol

Transkript

1 U Kursus Gynækologi Januar 2008 Basal Gynækologisk Endokrinologi Lars Westergaard, Professor, dr. med Mål og succeskriterium Mål: at give en oversigt over de basale mekanismer bag den endokrinologiske regulation af gynækolgiske funktioner Succeskriterium: Kursisten mestrer den normale fysiologiske regulation af ovariefunktion og blødningsmønster, og får hermed redskaber til problemorienteret diagnostisk udredning af gynækologisk endokrinologisk dysfunktion Hyppigste kliniske problemstillinger, som involverer endokrinologisk kontrol Kontraception Klimakteriet Hirsutisme Anovulation: Blødningsforstyrrelse/infertilitet

2 Den Ovulatoriske Cyklus Fysiologisk regulation af ovariefunktion og blødningsmønster Den ovarielle follikel Ovariets endokrine/funktionelle enhed Manipulation af ovariefunktionen med henblik på assisteret FOLLIKLEN befrugtning OVARIETS ENDOKRINE/FUNKTIONELLE ENHED Fysiologiske aspekter og kliniske konsekvenser OPGAVER: 1. at opbevare/beskytte det hunlige gameter 2. at kreere et intrafollikulært endokrinologisk miljø, som understøtter oocytens vækst og modning 3. at samarbejde med hypothalamus/hypofyse via gonadotropiner FEED BACK - for at opnå dette 4. via sin endokrinologiske virksomhed at forberede extra-ovarielle organer til graviditet 5. at frigøre den fuldmodne oocyt ved ovulation så at fertilisering kan ske 6. at omdanne sin endokrinologiske virksomhed efter ovulation til at understøtte implantation og tidlig graviditet Follikelvæske Theca interna (vaskulariseret) oocyt Cumulus oophorus granulosa FSH receptorer LH/hCG receptorer Basal membran Mural granulosa Theca interna (vaskulariseret)

3 Før fødsel Føtal og neonatal ovariel udvikling Oogenese (mitose) Oocytogenese (meiose) Follikulogenese (uger) *) (år) Fødsel N: oocyter < Første ovulation, år *) Antallet af primordial follikler er endeligt før fødslen OOGENESE: (4-6- uger efter konception (pc)) Primordiale kønsceller (få hundrede) migrerer fra Allantois og invaderer genitalkammen (4-6 uge) sammen med somatiske celler af mesonefrisk oprindelse Kønscellerne = oogonier deler sig mitotisk til max. ca. 8 mill. i mid-trimester. (uger) Før fødsel Føtal og neonatal ovariel udvikling Oogenese (mitose) Oocytogenese (meiose) Folliculogenese *) (år) Fødsel N: oocyter < Første ovulation, år *) Antallet af primordial follikler er endeligt før fødslen

4 OOCYTOGENESE: (uge 9 24, pc) Oocyt = oogonium som er indgået i første meiotiske deling. Med indgang i meiose mister oogoniet sin mitotiske delingsevne Første meiose fuldendes ikke, men standser op i den sene profase (det dictyate stadium), og genoptages og fuldendes først umiddelbart inden ovulation, hvilket kan finde sted op til 45 år efter at den meiotiske proces blev indledt De første meiotiske kønsceller (oocyter) kan i det human føtale ovarium observeres i 10. uge pc (Bendsen et al., 2006) A ov 100µm m B 10µ m o o E. Bendsen et al.: Number of germ cells and somatic cells in human fetal ovary. Hum. Reprod. 2006; 21: Week 7 p.c: Oogonia + mitosis C D ov m le 10µm E le pl o Week 10 p.c : Germ cells in early meiosis pre-leptotene and leptotene stage of the prophase 500µm 10µm (uger) Før fødsel Føtal og neonatal ovariel udvikling Oogenese (mitose) Oocytogenese (meiose) Folliculogenese *) (år) Fødsel N: oocyter < Første ovulation, år *) Antallet af primordial follikler er endeligt før fødslen

5 FOLLICULOGENESE: (12-38 uger pc) Oocyten omgives af et enkelt lag flade granulosa celler (af mesonefrisk oprindelse) og en PRIMORDIAL FOLLIKEL ER DANNET: Oocyter som ikke omgives af granulosa celler går til grunde FOLLIKELVÆKSTSTADIER: PRÆANTRALE FOLLIKLER Allerede i føtallivet rekrutteres primordial follikler til vækst karakteriseret ved oocyt forstørrelse og granulosa celle proliferation. Inducerende stimulus ukendt. Sekundær follikel Primær follikel ANTRALE FOLLIKLER: Ved follikel diameter på 0.15 mm dannes antrum (FSH induceret) og et vaskulariseret theca celle lag differentiers, adskilt fra det avaskulære granulosa lag af en basalmenmbran

6 Variation i oocyt antal og gonadotropin sekretion prænatalt og i barndommen, præpubertalt REGULATION AF OVARIEL FOLLIKELVÆKST OG ATRESI OVARIEL FOLLIKEL VÆKST OG ATRESI: Pool af hvilende primordial follikler: Før fødslen er antallet af primordial follikler endeligt (ca. 1 mill i det normale ovarium). De hvilende primordial follikler ligger i cortex regionen og udgør det depot hvorfra der dagligt rekrutteres 10 til 20 til vækst indtil depotet er tømt ved menopausen, ca. 50 år senere Allerede i føtallivet rekrutteres primordial follikler til vækst karakteriseret ved oocyt forstørrelse og granulosa celle proliferation. Inducerende stimulus ukendt. Er en primordial follikel først rekrutteret vokser den kontinuerligt til atresi eller ovulation. Den nyfødte piges ovarium indeholder follikler i alle stadier af vækst (bortset fra det præovulatoriske) og atresi. Populationen af voksende follikler depleteres i præpuberteten p.gr.a. af atresi (100%) og efter puberteten ved ovulation (0.01%; i alt ca. 400 gennem en kvindes liv) eller atresi (99.9%).

7 Follikel stadier altid til stede i ovariet: Fra neonatal alder og indtil menopause. Efter pubertet også til stede i perioder med amenorrhoe (graviditet, laktation, p-piller etc.) Gonadotropin sekretionens variation gennem livet LH pulsamplitude

8 HYPOTHALAMISKE STEROID-RECEPTORER Via hypothalamiske steroidreceptorer påvirkes GnRH pulsgeneratoren GnRH sekretion Den pulsatile gonadotropin sekretion: Forudsætningen for fysiologisk effekt Ændringer i GnRH pulsmønster ændret LH/FSH ratio

9 Den endokrine regulation af ovariel follikelvækst Gonadotropinindependent Ovarielle folliklers livsforløb GONADOTROPIN-AFHÆNGIG ANTRAL FOLLIKELVÆKST I DET HUMANE OVARIUM [Reproduced with permission from A. Gougeon]. Source: Endocr Rev 1997 Feb;18(1):71-106

10 Den normale ovulatoriske cyklus starter som konsekvens af udeblevet graviditet: Corpus luteum degenererer i.l.a dage hvis hcg stimulation udebliver. Den hormonelle cyklus De endokrinologiske konsekvenser af luteal regression

11 2 CELLE 2 GONADOTROPIN KONCEPTET FOR OVARIEL STEROIDGENESE 2-celle- 2 gonadotropin konceptet for ovariel østrogen biosyntese

12 Steroidgenesen: LH stimuleret FSH stimuleret Recruitment of small antral follicles for preovulatory development (late luteal phase) RECRUITMENT Normalt ovarium: SMÅ ANTRALE FOLLIKLER, KLAR TIL AT RESPONDERE PÅ PERIMENSTRUEL FSH STIGNING M.H.P. UDVIKLING TIL PRÆOVULATORISK STADIUM. ALTID TIL STEDE INDTIL MENOPAUSEN Follikel diameter: 2-6 mm Antal: 4-6

13 STEROIDOGENESE: SUND ANTRAL FOLLIKEL, DIAMETER 2-6 MM Androgent intrafollikulært miljø FOLLICULAR FLUID Androstenedione ng/ml Oestradiol ng/ml 1148±160 65±30 (Westergaard et al,hum Reprod, 1986) 4 A E2 CIRCULATION OOCYTE FSH-R LH-R LH FSH ANDROSTENEDIONE CHOLESTEROL THECA GRANULOSA SELEKTION: FSH TÆRSKLEN STEROIDOGENESE: SUND ANTRAL FOLLIKEL, DIAMETER > 6 MM Østrogent intrafollikulært miljø FOLLICULAR FLUID Androstenedione ng/ml Oestradiol ng/ml 876± ±222 (Westergaard et al,hum Reprod, 1986) 4 A E2 CIRCULATION OOCYTE Cytoplasmic maturation THECA FSH-R LH-R LH FSH ANDROSTENEDIONE GRANULOSA CHOLESTEROL

14 The follicular phase of the menstrual cycle Of a cohorte of 10-12, one follicle is selected for preovulatory growth during EF SELEKTION KONTROLERET OVARIEL HYPERSTIMULATION = COH OVERORDENET PRINCIP: at omgå normal mono-follikulær vækst ved at øge se-fsh over tærsklen gennem længere tid

15 NORMALT OVARIUM I MIDT-FOLLIKULÆR FASE: CD 6-8 Ustimuleret: Follikel diameter: > 10 mm Antal: 1 Stimuleret: FSH tærsklen overskredet Follikel diameter: > 10 mm Antal: 4-6 IVF CYKLUS se-østradiol (CC/hMG) Se-Ø2 pmol/l hcg ASP: CC hmg/fsh ooc CYKLUSDAG The follicular phase of the menstrual cycle Dominance DOMINANCE

16 NORMAL OVARY IN THE LATE FOLLICULAR PHASE: CD 9-12 Follicle diameter: mm Number: 1

17 STEROIDOGENESE I STORE, SUNDE FOLLIKLER- DIAMETER > 12 MM Progesteron domineret intrafollikulært miljø Androstenedione ng/ml Oestradiol ng/ml Progestrone ng/ml 58± ± ±387 (Westergaard et al,hum Reprod, 1986) P4 4A E2 NUCLEAR MATURATION CYTOPLASMATIC MATURATION 4A FSH-R FSH LH-R LH/hCG FSH-R LH-R LH/hCG CHOLESTEROL CHOLESTEROL Præ-ovulatorisk fase

18 Tidsinterval: LH-top til ovulation (follikel-ruptur) = t. hcg inj. til ovulation (follikel-ruptur) = Midt-luteal se-progesteron > 25 nmol = normal CL funktion Uden hcg stimulation fra 5-7 dage efter ovulation degenerer corpus luteum og en ny cyklus starter med stigning af FSH over tærsklen.