P-piller - generelt. Resumé af kliniske rekommandationer

Transkript

1 P-piller - generelt Forfattere Forfattere: Lisbeth Andreasen, Lene Hee Christensen, Malene Skorstengaard Referenter: Øjvind Lidegaard, Kresten Rubeck Petersen, Sven O. Skouby Arbejdsgruppens medlemmer Lars Franch Andersen (tovholder), Lisbeth Andreassen, Line orregaard, Lene Hee Christensen, Eva Dreisler, Camilla Flarup Gosvig, Peter Helm, Ida aadsgaard Jepsen, Viktoriya Lukyanenko, Maja Dahl Langhoff, Øjvind Lidegaard, Vibeke K. Lysdahl, Cecilia Nilsson, Kresten Rubeck Petersen, Malene Skorstengaard, Sven O. Skouby, Sandra Teiblum, Johan Tolstrup, Marianne Vestgaard. Korrespondance lars.franch.andersen@dadlnet.dk Status Første udkast: april 2015 Diskuteret af Hindsgavl dato: Korrigeret udkast dato: Endelig guideline dato: Guideline skal revideres seneste dato: Indholdsfortegnelse Resume af kliniske rekommandationer side 1 Forkortelser side 2 Indledning side 2 Vejledning til kvinden som overvejer p-piller som kontraception side 3 Litteratursøgningsmetode side 4 Evidensgradering side 4 Typer og valg af præparat side 4 Kontraindikationer side 6 Forlængelse og kontinuerligt brug af p-piller side 7 Vejledning ved glemte p-piller side 9 ivirkninger side 10 Graviditetsønske efter p-pille behandling side 11 Referencer side 12 Resumé af kliniske rekommandationer Monofase p-piller anbefales som førstevalg fremfor flerfase p-piller, da flerfase p-piller ikke har dokumenterede fordele. Såfremt kvinden har blødningsforstyrrelser ved monofase p-piller, kan flerfase p-piller forsøges. På grund af den lavere tromboserisiko er p-piller af 2. generation med laveste østrogenindhold at foretrække sammenlignet med andre p-pilletyper (se DSOG-guideline P-piller og trombose ). P-piller bør ikke anvendes af kvinder med hypertriglyceridæmi og pancreatit. Styrke A 1

2 Der er ikke evidens for, at p-piller nedsætter højdevækst hos meget unge piger i forhold til etablering af de naturlige cykli, men konklusive studier mangler. P-piller bør ikke anvendes af kvinder, der behandles med antiepileptika og antiretrovirale midler, der inducerer leverenzymer. Hormonspiral, gestagen intramuskulært eller nonhormonale kontraceptiva bør anvendes i stedet. P-piller bør ikke anvendes af kvinder med nedsat leverfunktion, benigne eller maligne levertumorer. P-piller bør ikke anvendes af kvinder med østrogenfølsomme tumorer eller uafklaret vaginalblødning. rug af p-piller uden pause kan anvendes ved cyklusrelaterede symptomer. Forlænget brug af p-piller kan anvendes uden stigning i blodtryk og med en meget lille risiko for ændring i vægt. Risikoen for graviditet ved glemte p-piller de første 3 dage af p-pillecyklus er lav. Glemmes yderligere piller i de første 7 dage af p-pillecyklus, stiger risikoen. Der anbefales anden form for kontraception i forbindelse med glemte p-piller. P-piller kan anvendes uden risiko for blodtryksstigning og med en meget lille risiko for vægtændring. Traditionelt anbefales blodtrykskontrol tre måneder efter påbegyndelse af p-pille-behandling, men der er ringe evidens herfor. Ved en kontrol kan diskuteres evt. bivirkninger herunder vægtændring, hvilket kan være med til at øge compliance. Mange kvinder oplever bivirkninger ved brug af p-piller, dog er der ikke fundet flere bivirkninger end ved placebo-behandling. Kvinden skal informeres om, at graviditetsraten efter ophør med p-piller muligvis er lavere de første 3 måneder sammenlignet med andre kontraceptionsmetoder. Efter 3 måneder er der ingen forskel i graviditetsraten for de forskellige kontraceptionsmetoder. D D D A Forkortelser EE ethinylestradiol LNG levonorgestrel FSH follikel stimulerende hormon LH luteiniserende hormon VTE venøs tromboemboli RCT randomiseret, kontrolleret studie IUD intrauterin device ( spiral ) Indledning Der findes principielt to former for systemisk hormonal kontraception: Kombinationspræparater (østrogen og gestagen) og produkter, som kun indeholder gestagen. Overordnet kan kombinationsprodukter inddeles i mono- og flerfasepræparater. Monofasepræparaterne indeholder samme mængde hormon gennem hele cyklus. Flerfasepræparaterne er udviklet i et forsøg på at efterligne de fysiologiske hormonsvingninger gennem menstruationscyklus og sikre bedre blødningskontrol. Flerfase p-piller har forskellig mængde af hormon i løbet af de tre uger p-pillerne tages i. Monofasepræparaterne administreres som tabletter, depotplastre eller vaginalring. Flerfasepræparater administreres kun som tabletter. Her vil kun orale kontraceptiva af kombinationstypen blive beskrevet - i guidelinen omtalt som p- piller. P-piller forebygger graviditet på tre måder: 2

3 1. Follikelsuppression og ovulationshæmning (østrogen og gestagen hæmmer sekretionen af det follikelstimulerende hormon (FSH) og det luteiniserende hormon (LH). 2. Gestagenkomponenten gør slimproppen i cervix uigennemtrængelig for spermatozoer. 3. Gestagen gør endometriet atrofisk, hvilket forhindrer implantation af et befrugtet æg. Udover kontraceptive virkninger har p-piller også en række non-kontraceptive effekter såsom positiv indvirkning på acne, forebyggelse af funktionelle ovariecyster, bedring af endometrioserelaterede smerter o.a. For yderligere information omkring dette, se DSOG s guideline Non-kontraceptive virkninger af p-piller. Denne guideline fokuserer på aspekter, der er knyttet til den kontraceptive effekt. I forbindelse med første ordination bør man sikre sig en række anamnestiske oplysninger samt give kvinden en række informationer. Der skal tages stilling til kvindens risikofaktorer herunder bl.a. risikoen for tromboembolisk lidelse og tilstedeværelse af kontraindikationer. Kvinden skal informeres om, at brug af p-piller øger risikoen for især venøse blodpropper, og at den absolutte risiko er afhængig af alder og en række andre risikofaktorer. lodpropper kan være alvorlige og kan i meget sjældne tilfælde være dødelige. Kvinden skal informeres om symptomerne på venøs tromboemboli (VTE) og andre risikofaktorer for VTE (Se DSOG-guideline Hormonal kontraception og trombose ). Vejledning til kvinden som overvejer p-piller som kontraception Hvad bør lægen overveje, før der udskrives recept på p-piller Hvad er kvindens kontraceptionsbehov? Vejer risiko for graviditet højt? Er der risiko for seksuelt overførebare sygdomme? Vejer risikoen for generende, men ufarlige bivirkninger højt? Er det vigtigt for kvinden at have mulighed for blødningsregulering? Synes kvinden at pletblødninger er meget generende? etyder det noget for kvinden at kunne blive gravid hurtigt efter ophør med kontraception? Hvem er kvinden? Kan hun huske at tage en pille hver dag? Ryger hun? Er hun svært overvægtig? Har hun sygdomme, der kontraindicerer p-piller, eller får hun behandling med medicin, der nedsætter deres virkning (antivirale midler ved HIV, antiepileptika)? Har hun tendens til humørsvingninger og/eller depression? Har hun problemer med libido? Er der andre kontraindikatoner (se denne guideline samt guideline P-piller og trombose )? Hvad bør kvinden informeres om, før der udskrives recept på p-piller? P-piller har en høj kontraceptiv effekt, som er fuldstændig afhængig af kompliance. P-piller er velegnede i stabile, monogame parforhold, hvor risikoen for seksuelt overførebare sygdomme er ringe. I andre former for forhold bør der suppleres med kondom. P-piller kan i sjældne tilfælde give hovedpine, kvalme, brystspænding, pletblødninger, udeblivelse af menstruation, forstyrrelser i appetitregulationen, humørsvingninger og nedsat libido. 3

4 Vælges p-piller, kan kvinden selv vælge, om hun vil bløde, og hvor ofte hun vil bløde o 21/7 cyklus o 24/4 cyklus eller o kontinuerligt indtagelse indtil gennembrudsblødning og herefter 3 eller 7 dages pause eller o kontinuerlig indtagelse med pause hver i 3 eller 7 dage med faste intervaller (f.eks, hver 3. måned) P-piller kan ofte regulere uregelmæssige blødninger, nedsætte blødningsmængden ved kraftige menstruationsblødninger samt mindske dysmenoré og andre menstruationsgener. Kvinden bør undgå rygning, og i tilfælde af overvægt, tilstræbe at normalisere vægten. I øvrigt henvises til DSOG-guideline Non-kontraceptive virkninger af p-piller. Litteratursøgningsmetode Litteratursøgning afsluttet dato: Databaser der er søgt i: Pubmed, Cochrane, medicin.dk, irf.dk, sst.dk Sprogområde: Engelsk Evidensgradering Oxford gradering er anvendt Typer og valg af præparat Resume af evidens Evidensgrad ifasiske p-piller har ikke en bedre blødningsprofil end monofasiske p-piller. Trifasiske p- piller har en bedre blødningsprofil end monofasiske p-piller i halvdelen af de studier, der er blevet identificeret. Firefase p-piller har måske en bedre blødningsprofil end monofase p- Ia piller, men sikker evidens mangler. Sammenligning af den kontraceptive effekt mellem flerfase og monofase p-piller, er kun undersøgt for trifasiske p-piller, hvor der ikke blev fundet nogen forskel. Klinisk rekommandation Styrke Monofasiske p-piller anbefales som førstevalg fremfor flerfase p-piller, da flerfase p-piller ikke har nogen væsentlig bedre blødningskontrol, og da hovedparten af eksisterende viden A er baseret på monofase p-piller. Såfremt kvinden har blødningsforstyrrelser ved monofase p-piller, kan flerfase p-piller forsøges. De forskellige p-piller på markedet adskiller sig ved østrogen/gestagendosis og type. Traditionelt og dominerende er anvendelsen af det syntetiske østrogen ethinylestradiol (EE), men der findes også produkter med naturligt østrogen. Herudover adskiller produkterne sig på baggrund af gestagentype og -dosis. Der findes ingen præparater med naturligt progesteron. Kombinationspræparaterne inddeles i 1., 2., 3. og 4. generation afhængig af typen af gestagen. 1. generation: norethisteron 2. generation: levonorgestrel, norgestimat. 3. generation: desogestrel, gestoden 4. generation: drospirenon 4

5 På baggrund af dienogest, der anvendes i kombination med østradiolvalerat (E2V) og som strukturelt ligger mellem 1. og 2. generation af gestagener samt introduktionen af nomegestrolacteat (NOMAC), der anvendes i kombination med E2 samt andre nyligt introducerede gestagener vil en ændring i klassifikation efter struktur og farmakodynamiske egenskaber være mere korrekt. Cyproteronacetat (CPA) er ligeledes udenfor klassifikationen baseret på introduktionstidspunktet. Flerfasepræparaterne findes som to-fase, tre-fase og fire-fasepræparater. Cochrane reviews har evalueret flerfase og monofase p-piller med forskelligt indhold af gestagen og EE. ifasiske versus monofasiske p-piller (1 RCT) Der blev ikke fundet statistisk signifikant forskel mellem: intermenstruel blødning (OR 1.29, 95% CI ), manglende bortfaldsblødning (OR 0.71, 95% CI ) eller ophør pga. intermenstruel blødning (OR 0.97, 95% CI ). Det blev ikke undersøgt, om der var bedre kontraceptiv effekt af bifase sammenlignet med monofase p-piller. Forfatterne konkluderede, at der ikke er noget klart rationale for bifasiske p-piller fremfor monofasiske p-piller, og pga. den ekstensive eksisterende evidens for monofase p-piller anbefales disse (1). Trifasiske versus monofasiske p-piller (23 RCTs) Af de 23 studier, der blev identificeret, fandt halvdelen, at der var bedre blødningsmønster dvs. mindre pletblødning, gennembrudsblødnining eller amenoré med trifasiske p-piller. Der kunne ikke laves metaanalyse af resultaterne pga. forskelle i mål og rapportering for blødningsmønster og forskel i hormontyper med trifasiske p-piller. Antallet af kvinder, som stoppede med p-piller pga. intermenstruel blødning, bivirkninger, cyklusforstyrrelser, eller medicinske årsager var ens i begge grupper. Der var ingen forskel i den kontraceptive effekt mellem trifasiske p-piller og monofasiske p-piller. Konklusionen var, at monofasiske p-piller anbefales pga. manglende evidens for fordele ved trifasiske p-piller (2). Firefasede versus monofasiske p-piller (1 RCT) Firefasede p-piller omfatter kun E2V/dienogest (Qlaira ), altså en p-pille med naturligt østrogen. Der blev ikke fundet forskel i den kontraceptive effekt mellem firefasede og monofasiske p-piller (RR 0.33, 95% ). Overordnet var der ingen forskel i intermenstruel blødning mellem de to grupper. ortfaldsblødning var hyppigere i gruppen med monofase p-piller (RR 0.89, 95% CI ved cyklus 6), og blødningen varede længere (5 vs. 4 dage) og var kraftigere (normal vs. let). Kvinderne, som fik firefasede p-piller, rapporterede færre blødnings- og pletblødningsdage (gennemsnitsforskel 4.20, 95% CI ). Der var ingen forskel mellem grupperne af kvinder, som stoppede med p-piller pga. bivirkninger; RR 1.00 (95% CI ). Flere kvinder i gruppen med firefasede p-piller rapporterede brystspænding; RR 3.25, 95% CI ). Der var ingen forskel mellem grupperne for øvrige bivirkninger (hovedpine, acne, migræne, alopeci, vægtøgning). Forfatterne konkluderer, at da der mangler studier, som sammenligner samme type af gestagen og østrogen, kan man ikke endnu konkludere om firefasede p-piller er at foretrække frem for monofasiske p-piller. Indtil disse studier foreligger, anbefales monofasiske p-piller.(3) ifasiske versus trifasiske p-piller (2 RCTs) Det ene RCT sammenlignede to bifasiske p-piller med en trifasisk p-pille, indeholdende samme type gestagen (LNG). Der var ingen signifikante forskelle i blødning eller ophør pga. medicinske problemer mellem de tre p-piller. Det andet RCT sammenlignede en bifasisk p-pille med norethisteron (NET) med to trifasiske p-piller indeholdende hhv. LNG og NET. lødningskontrollen med den bifasiske p-pillen var dårligere sammenlignet med den trifasiske p- pille indeholdende LNG (OR for intermenstruel blødning var 1.70, 95% CI ). Den 5

6 bifasiske p-pille havde samme cykluskontrol, som den bifasiske p-pille indeholdende samme gestagen (NET). Forfatterne af dette Cochrane review konkluderer, at disse to RCTs er af ringe kvalitet pga. den høje frafaldsrate. Typen af gestagen spiller måske en rolle for cykluskontrollen (4). Præparatvalg: Se guideline Hormonel kontraception og trombose. Kontraindikationer Resume af evidens Evidensgrad Orale kontraceptiva øger triglyceridniveauet i blodet og bør ikke gives til patienter med hypertriglyceridæmi og pancreatit. IIb Visse antiepileptika nedsætter effekten af p-piller, idet de inducerer leverenzymer. IIb Kliniske rekommandationer P-piller bør ikke anvendes af kvinder med hypertriglyceridæmi og pancreatit. P-piller bør ikke anvendes af kvinder, der behandles med antiepileptika, der inducerer leverenzymer. P-piller bør ikke anvendes af kvinder med nedsat leverfunktion eller med benigne eller maligne levertumorer. P-piller bør ikke anvendes af kvinder med østrogenfølsomme tumorer eller uafklaret vaginalblødning. Styrke D D Mange kontraindikationer for brug af kombinations-p-piller skal ses i forhold til den veldokumenterede risiko for tromboemboliske komplikationer; for en mere udførlig beskrivelse heraf, henvises til DSOG-guideline P-piller og trombose. Øvrige kontraindikationer for brug af p-piller er: - pancreatitis med hyperlipidæmi - visse typer antiepileptika og antiretrovirale midler - svær leversygdom - levertumorer - østrogenfølsomme maligne tumorer - uafklaret vaginalblødning Pancreatit med hypertriglyceridæmi Østrogener og 2. og 3. generations gestagener øger mængden af triglycerider i blodet med henholdsvis 40%, 50% og 75%.(5,6,7) Der findes adskillige case reports om patienter, der har udviklet pancreatitis under p-pille brug, hvor man hos langt hovedparten samtidig kunne påvise hypertriglyceridæmi (8). Hos patienter med triglycerid-induceret pancreatitis må brug af p-piller derfor frarådes. Epilepsi og HIV Visse former for antiepileptika inducerer leverenzymer, der øger omsætningen af østrogen og gestagen. Dermed nedsættes plasmakoncentrationen af hormonerne, og den kontraceptive effekt mindskes. Det drejer sig bl.a. om carbamazepin, oxcarbazepin, topiramat og phenobarbital (8, 9). Det samme gør sig gældende for antiretrovirale midler, der anvendes til behandling af HIVinfektion. Man bør i stedet for orale hormonale kontraceptiva anvende ikke-hormonale 6

7 kontraceptionsformer, hormonspiral (Mirena) eller intramuskulært depot-gestagen (Depo-Provera). P-stav, p-ring og p-plaster bør ikke anvendes. (10,11) Leversygdom og levertumorer Østrogenreceptorer findes i såvel normalt levervæv som i maligne og benigne levertumorer. Muligvis kan p-piller forårsage benigne leveradenomer, der i sjældne tilfælde kan medføre livstruende blødninger (13). P-piller bør derfor ikke benyttes af kvinder med leveradenomer eller carcinomer. P-piller bør desuden ikke anvendes af kvinder med nedsat leverfunktion (14). Østrogenfølsomme tumorer og uafklaret vaginalblødning Af hensyn til risikoen for progression af østrogenfølsomme tumorer frarådes brug af p-piller. Forlænget og kontinuerlig brug af p-piller Resume af evidens Evidensgrad Der er ingen forskel i compliance eller brugertilfredshed ved brug af 21/7-dages cyklus i forhold til forlænget brug. Der er færre menstruationsrelaterede symptomer og Ia blødningsdage ved forlænget cyklus. Gennembrudsblødning og pletblødning er hyppigere ved forlænget cyklus, men aftagende over tid. Ved forlænget brug af p-piller udvikles færre follikler og FSH-niveauet er lavere. Endometriets udseende og tykkelse er atrofisk og inaktivt ved både cyklisk og forlænget Ib brug. Graviditetsrisikoen er meget lav ved både cyklisk og forlænget brug af p-piller. Ib Tilbagevenden af menstruation og mulighed for opnåelse af graviditet er ens for cyklisk IIb og forlænget brug af p-piller. Der er ingen ændring i blodtryk og en meget lille risiko for vægtændring ved forlænget brug af p-piller. Der er et øget antal dage med pletblødning, men dette reduceres med IIb tiden. Kliniske rekommandationer Forlænget brug af p-piller kan anvendes ved menstrutionsrelaterede symptomer og for at afkorte antallet af blødningsdage. Forlænget brug af p-piller kan benyttes med samme lave risiko for graviditet som cyklisk brug. Forlænget brug af p-piller kan anvendes uden stigning i blodtryk og med en meget lille risiko for ændring i vægt. Styrke A A Den mest anvendte brug af p-piller er 28-dages cyklus, hvoraf 21 dage er tabletter med hormoner og herefter et 7-dages hormonfrit interval. Måden, hvorpå man kan afvige fra den gængse 28-dages cyklus, inddeles i: 1) Forlænget brug, hvor man indtager hormonholdige piller i mere end 21 dage, men hvor man har et hormonfrit interval 2) Kontinuerligt brug, hvor der ikke er et hormonfrit interval. 3) Længden af det hormonfrie interval kan variere indenfor en 28-dages cyklus, fx 24 dage med hormonholdige tabletter og et hormonfrit interval på 4 dage. Compliance og blødningsmønster 7

8 Et Cochrane review med 12 RCTs (n=1109) fandt, at kvinderne er ligeså tilfredse med 21/7-dages cyklus sammenholdt med forlænget brug i form af 84/7-dages cyklus. Der var ingen forskel på compliance i de to grupper (OR 0,68; 95% CI 0,34-1,34), men flere med forlænget brug afbrød behandlingen pga. blødningsforstyrrelser (OR 1,66; 95% CI 1,19-2,31) (15). Der var rapporteret færre menstruationsrelaterede symptomer såsom hovedpine (OR 0,18; 95% CI 0,05, 0,72), oppustethed (OR 1,25; 95% CI 0,61, 2,54) og menstruationssmerter (OR -11,45; 95% CI -18,40, -4,50) ved forlænget brug (15). Der blev fundet en reduktion i antallet af menstruationsdage ved både 21/7-dages cyklus og ved forlænget brug (OR -14,30; 95% CI -17,65, -10,95) (15). Et follow-up studie (n=189) fandt ligeledes, at antallet af blødningsdage blev mindsket ved et 84/7- dages interval med i alt 4,5 dag fra cyklus 1 til cyklus 8 (16). Et RCT (n= 682) fandt, at kvinderne med 21/7-dages cyklus havde 53 blødningsdage, hvorimod kvinder med 84/7-dages interval havde 35 blødningsdage. Gennembrudsblødning forekom i gruppen af kvinder med forlænget brug, men faldt fra 12 dage i første cyklus til 4 dage i fjerde cyklus (17). Follikelmodning og endometriet Det hormonfrie interval med forekomst af en bortfaldsblødning er etableret med henblik på, at brugen af p-piller skal ligne den naturlige cyklus mest muligt. Der er dog risiko for follikelmodning i det hormonfrie interval. Et RCT (n=33) randomiserede kvinder til 1) 21/7-dages cyklus, 2) 84/7-dages cyklus og 3) 84/7- dages cyklus, hvor der i stedet for hormonfrit interval blev gjort brug af tabletter med 10 µg EE. I sidstnævnte gruppe var FSH signifikant lavere (p<0,05), og der var færre follikler 5mm (p=0,03) (18). I et andet RCT (n=36) blev kvinderne randomiseret til et 21/7-dages interval eller et uafbrudt brug af p-piller. Færre follikler >4mm blev udviklet ved uafbrudt brug sammenholdt med cyklisk brug (p=0,006). Kun ved cyklisk brug blev dominante follikler udviklet, som alle begyndte i det hormonfrie interval (p=0,01). Ved endt brug af p-piller tog tid til ovulationen ca. 5 dage længere end ved naturlig cyklus (p<0,001). Der blev der ikke fundet forskel i endometrietykkelsen (p=0,57) og endometriemønstret (p=0,71) for cyklisk brug sammenholdt med uafbrudt brug.(19) Det føromtalte Cochrane review undersøgte effekten på endometriet ved forlænget brug af p-piller i forhold til cyklisk brug. Der blev ikke fundet signifikant forskel i endometrietykkelsen eller endometriets udseende undersøgt ved biopsier mellem grupperne (15). Et kohortestudie undersøgte endometrietykkelsen hos 50 kvinder i behandling med p-piller med 84/7-dages cyklus. 37 kvinder fik taget endometriebiopsier inden behandlingen ophørte. 12 kvinder fik taget biopsier efter behandlingen var ophørt op til 58 dage efter. Endometriet var atrofisk og inaktivt hos de kvinder, der stadig fik behandling, mens det hurtigt var normaliseret efter ophørt behandling (20). Graviditetsrisiko I et prospektivt studie undersøgte man kvinder (n= 202) i behandling med 84/7-dages cyklus p- piller. Ved follow-up 12 måneder efter var ingen af de 107 kvinder, der gennemførte studiet, blevet gravide (21). I Cochrane reviewet fra 2014 findes ingen signifikant forskel i risikoen for at blive gravid mellem 21/7-dages cyklus og forlænget brug (OR 0,64; 95% CI 0,13-3,12) (2). I ét af de 12 RCT findes signifikant reduktion af risikoen for at blive gravid ved forlænget brug (OR 0.1; 95% CI 0,02, 0,97) (22). I et førnævnt RCT (n= 682), hvor kvinderne blev randomiseret til 21/7-dages cyklus eller forlænget brug, fandt man graviditetsrater på 1,3% og 0,9% ved hhv. cyklisk og forlænget brug (17). 8

9 Tilbagevenden af menstruation samt graviditet efter ophør med p-piller Et observationsstudie med 198 kvinder i 21/7-dages cyklus fandt, at gennemsnitstiden for tilbagevenden af menstruation efter p-pilleophør var 32 dage, og at incidensen af spontan menstruation eller graviditet var 98,9% indenfor 90 dage (23). I et prospektivt follow-up studie (n=21) opnåede 86% af de kvinder, som ønskede graviditet, og som havde benyttet forlænget brug, graviditet i løbet af 13 måneder med en gennemsnitstid på 4 måneder (24). ivirkninger samt lipidmetabolisme Et prospektivt studie (n=75) undersøgte forlænget brug af monofasiske piller. De fandt ingen ændring i kvindernes blodtryk og vægt. Der var en signifikant stigning i HDL-kolesterol (p=0,01) ellers havde forlænget brug ingen effekt på metabolismen herunder LDL-kolesterol, total kolesterol, glucose, insulin og koagulationsfaktorer. Flere kvinder oplevede amenoré; 50% i 4. måned, 71,8% i 5. måned og 81,2% i 6. måned og derefter. Pletblødning steg fra 12,5%i 1. måned til 43,7% i 3. måned, for så at falde igen (25). Et prospektivt RCT (n=59) randomiserede kvinder til enten 21/7-dages cyklus eller forlænget brug med 84/7-dages cyklus. For begge grupper var der signifikant stigning i HDL, VLDL og triglycerider og en reduktion i LDL, men alle værdier forblev indenfor normalområdet (26). Et tidligere nævnt RCT fandt ingen ændringer i laboratorieværdier, vægt, blodtryk, puls eller temperatur (17). Vejledning ved glemte p-piller Resumé af evidens Evidensgrad Få kvinder ovulerede ved forlængelse af det hormonfrie interval til 8-11 dage, og de der gjorde viste unormale follikler og uigennemtrængeligt cervicalt mucus. IIb At glemme 1-4 piller uden for hormonfrie interval resulterede i en lille follikelaktivitet og lav risiko for ovulation. IIb Kliniske rekommandationer Risikoen for graviditet ved glemte p-piller de første 3 dage af p-pillecyklus er lav. Glemmes yderligere piller i de første 7 dage af p-pillecyklus, stiger risikoen. Der anbefales anden form for kontraception i forbindelse med glemte p-piller. Ved glemte p-piller i 1-4 dage udenfor det hormonfrie interval, er risikoen for graviditet også lav. Styrke I et RCT (n=99) blev det undersøgt, om udeladelse af p-piller de første 3 dage af p-pillecyklus førte til ovulation, altså 7 dage mod 10 dages hormonfrit interval. De sammenholdte tre præparater 1) monofasiske piller med 75 µg gestagen og 30 µg EE, 2) trifasiske piller med gestagen og 3) monofasiske piller med 150 µg desogestrel og 20 µg EE. Middelstørrelsen af den ledende follikel blev målt, og folliklerne var størst ved 10 dages hormonfrit interval. Vurderet ved progesteronniveauet var der ingen kvinder, der ovulerede hverken ved 7- eller 10-dage på trods af follikelforskellen (27). To mindre RCT er (n=22 og n=28) fandt ligeledes lav risiko for ovulation ved glemte p-piller i forlængelse af det hormonfrie interval dag Landgren et al finder, at både kvinder, der bruger monofasiske p-piller og trifasiske p-piller, får 1/10 kvinder ovulation. Killick et al undersøgte kvinder med både monofasiske og trifasiske p-piller inddelt i 4 cykli. Det hormonfrie interval i cyklus 2+3 forlænges enten til 9+11 dage eller 11+9 dage. Der var ingen forskel i måderne at 9

10 forlænge det hormonfrie interval på, hvad angik diameter på største follikel, og niveauet af østradiol, progesteron og FSH. Ovariefolliklerne voksede i det hormonfrie interval og fortsatte væksten i de dage intervallet blev forlænget, men ingen ovulationer blev observeret. Det cervikale mucus forblev uigennemtrængeligt (26,27). Et systematisk review med 26 studier har set på lavdosis p-piller og risiko for graviditet bestemt ved surrogatmål som ovulation, follikeludvikling, ændringer i hormonniveauer og kvaliteten af cervikalt mucus. Nogle af studierne har set på antallet af ovulationer ved forskellig forlængelse af det hormonfrie interval. 5 studier fandt, at der ingen ovulationer var ved 8-11 dagen, mens 5 studier fandt 18 ovulationer. To af studierne undersøgte det cervicale mucus, som forblev uigennemtrængeligt. Ved glemte p-piller 1-4 dage udenfor det hormonfrie interval fandt 8 studier (n=132 cykli) ingen tegn til ovulation hos kvinderne. To studier fandt øget risiko for ovulation, det ene fandt 15 ovulationer i 54 cykli, men mucus forblev uigennemtrængeligt. Det andet studie fandt øget risiko for ovulation, som ikke var statistisk signifikant (30). ivirkninger Resume af evidens Risikoen for vægtændring er meget lille ved brug af p-piller Der er ikke fundet sammenhæng mellem brug af p-piller og stigning i blodtryk Evidensgrad IIb IIb Kliniske rekommandationer P-piller kan anvendes uden risiko for blodtryksstigning, og med en meget lille risiko for vægtændring. Traditionen er, at der foretages blodtrykskontrol tre måneder efter opstart i p-piller, men der savnes evidens for dette. Ved en kontrol kan der tales med kvinden om hendes evt. bivirkninger herunder vægtændring, og derved være med til at øge compliance. Mange kvinder oplever bivirkninger ved brug af p-piller, dog er der ikke fundet flere bivirkninger end ved placebo-behandling. Styrke Vægtstigning Et Cochrane review med 49 studier undersøgte forskellige kombinations kontraceptive midler og deres indflydelse på vægten. Fire af studierne havde en placebogruppe eller ingen intervention - gruppe, og de fandt ingen signifikant stigning i vægt grupperne imellem. Øvrige studier fandt ingen stor vægtændring. Konklusionen var, at man ikke kunne udelukke vægtændring, men en evt. ændring ville være lille (31). Et studie med to RCTs (n=721) randomiserede kvinder til p-piller med 21/7-dages cyklus eller 28 dage med placebopiller. Der var ingen forskel i vægtændring eller blodtryk mellem grupperne (p=0,39). ivirkninger som hovedpine, migræne, kvalme, opkast, brystsmerter og vægtstigning, var ens i de to grupper (p>0,05) (32). Et langtids follow-up studie (n=614) sendte spørgeskemaer til kvinder ved 19-års alderen og igen hvert femte år indeholdende samme spørgsmål bl.a. om vægt. Der var ingen signifikant forskel i vægtstigning/mi mellem kvinder, som havde brugt p-piller på et givent tidspunkt, og kvinder som ikke havde brugt p-piller. Den eneste prædiktor for vægtstigning var alder (p<0,001) (33). Et review med 8 artikler med kvinder under 18 år, fandt ingen signifikant stigning i vægten ved brug af kombinations p-piller. Ligeledes var overvægtige kvinder ikke i øget risiko for at stige i vægt i forhold til ikke-overvægtige kvinder (34). 10

11 Generelle bivirkninger Et RCT (n=76) randomiserede kvinder til p-piller eller placebo, og ved hjælp af spørgeskemaer undersøgte man kvindernes bivirkninger, bl.a. acne, humørsvingninger, depression, kvalme, hovedpine og vægtstigning. 77% af kvinderne rapporterede mindst én bivirkning. Antallet og typen af bivirkningerne var ens i de to grupper. Der var ingen signifikant ændring i kvindernes vægt (p=0,62) (35). Et Cochrane review med 30 studier (n=13.923) fandt, at kvinder i behandling med desogestrel p- piller sammenlignet med kvinder, der brugte drospirenon p-piller klagede oftere over brystspændinger (5 studier, (n=4,258), RR 1,39, 95% CI 1,04-1,86) og kvalme (6 studier, (n=4,701), RR 1,46, 95% CI 0,96-2,21).(36) Et systematisk review med 15 studier fandt, at kun få kvinder fik stigning i systolisk og diastolisk blodtryk, og det var ikke signifikant forskelligt fra kontrolgruppen (37). De få randomiserede studier, der foreligger, viser, at de bivirkninger kvinderne angiver, ikke er forskellige fra bivirkninger ved placebobehandling, og dermed kan man tvivle på om epidemiologiske studier på området har en værdi i afdækningen af bivirkninger forårsaget af kombinations p-piller. Graviditetsønske efter p-pillebehandling Resume af evidens Evidensgrad Sammenlignet med andre konceptionsmetoder er graviditetsraten efter ophør med p-piller lavere de første 3 måneder. Efter 3 cykli er graviditetsraten den samme, som efter ophør 2b med andre kontraceptionsmetoder, og indenfor det første år opnår 80-95% graviditet. Kliniske rekommandationer Styrke Kvinden skal informeres om, at graviditetsraten efter ophør med p-piller muligvis er lavere de første 3 måneder sammenlignet med andre kontraceptionsmetoder. Efter 3 måneder er der ingen forskel i graviditetsraten for de forskellige kontraceptionssmetoder. Retrospektive studier omhandlende tid til graviditet efter ophør af p-piller har vist forsinkelse sammenlignet med de fleste andre kontraceptionsmetoder (38-41). Graviditetsraten indenfor de første 3 måneder var hhv. 34,4% for tidligere p-pillebrugere, 59,5% for tidligere brugere af spiraler og 67,6% for tidligere brugere af barrieremetoder (p<0.02). Ved 6 måneder var graviditetsraten 55% for p-pillebrugere, 69% for brugere af spiral og 81% for barrieremetoder (39). Prospektive studier omhandlende tid til graviditet efter ophør af p-piller viste en median tid på 3-3,5 cykli. Overordnet blev 17-21% gravide i første cyklus, 45-50% indenfor de første 3 cykli og 80-95% indenfor det første år (42, 43). Typen af gestagen, mængden af EE, eller længden af p- pillebrug havde ingen betydning for graviditetsraten efter ophør med p-piller. Graviditetsraten var lavere for rygere, kvinder over 35 år og nullipara (42). I et dansk prospektivt studie fra 2013 var fekunditetsraten for tidligere p-pillebrugere 0,87 (95% 0,79-0,96) sammenlignet med barrieremetoder. For tidligere brugere af spiraler var fekunditetsraten 0,95 (95% CI 0,82-1,11) og for andre metoder 0,82 (95% CI 0,72-0,93). P-pillebrugere havde lavere sandsynlighed for graviditet sammenlignet med kvinder, der havde anvendt barrieremetoder i de 11

12 første tre cykli. Modsat de internationale prospektive studier fandt det danske studie, at fekunditetsraten var lavere for multipara sammenlignet med nullipara (40). Referencer 1. Van Vliet H a a M, Grimes D a, Helmerhorst FM, Schulz KF. iphasic versus monophasic oral contraceptives for contraception: a Cochrane review. Hum Reprod. 2002;17(4): Van Vliet H a a M, Grimes D a, Lopez LM, Schulz KF, Helmerhorst FM. Triphasic versus monophasic oral contraceptives for contraception. Cochrane Database Syst Rev. 2006;3(11):CD Haam VV, Raps M, Lm L, Fm H. Quadriphasic versus monophasic oral contraceptives for contraception ( Review ). Cochrane Collab. 2011;(12): Van Vliet HAAM, Grimes DA, Helmerhorst FM, Schulz KF. iphasic versus triphasic oral contraceptives for contraception. Cochrane database Syst Rev [Internet] Jan [cited 2015 Jul 31];(3):CD Available from: 5. Lee J, Goldberg IJ. Hypertriglyceridemia-induced pancreatitis created by oral estrogen and in vitro fertilization ovulation induction. J Clin Lipidol. 2008;2(1): Mantel-Teeuwisse a K, Kloosterman JM, Maitland-van der Zee a H, Klungel OH, Porsius a J, de oer a. Drug-Induced lipid changes: a review of the unintended effects of some commonly used drugs on serum lipid levels. Drug Saf. 2001;24(6): Godsland IF1, Crook D, Simpson R, Proudler T, Felton C, Lees, Anyaoku V, Devenport M, Wynn V. The effects of different formulations of oral contraceptive agents on lipid and carbohydrate metabolism. N Engl J Med Nov 15;323(20): adalov N, aradarian R, Iswara K, Li J, Steinberg W, Tenner S. Drug-Induced Acute Pancreatitis: An Evidence-ased Review. Clin Gastroenterol Hepatol. 2007;5(6): Landmark C, Patsalos P. Interactions between antiepileptic drugs and herbal medicines. 2008;16(4): Available from: Johnston C a., Crawford PM. Anti-epileptic drugs and hormonal treatments. Curr Treat Options Neurol. 2014;16(5). 11. Krauss GL, randt J, Campbell M, Plate C, Summerfield M. Antiepileptic medication and oral contraceptive interactions: a national survey of neurologists and obstetricians. Neurology. 1996;46(6): Tseng A, Hills-Nieminen C. Drug interactions between antiretrovirals and hormonal contraceptives. Expert Opin Drug Metab Toxicol [Internet]. 2013;9(5): Available from: 12

13 13. Rosenberg L. The risk of liver neoplasia in relation to combined oral contraceptive use. Contraception. 1991;43(6): Connolly TJ, Zuckerman AL. Liver Disease. 1998;22(2): Edelman a, Gallo MF, Jensen JT, Nichols MD, Schulz KF, Grimes D a. Continuous or extended cycle vs. cyclic use of combined oral contraceptives for contraception. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(3):CD Anderson FD, Gibbons W, Portman D. Long-term safety of an extended-cycle oral contraceptive (Seasonale): A 2-year multicenter open-label extension trial. Am J Obstet Gynecol. 2006;195(1): Anderson FD, Hait H, aldwin D, Kerber I, Moffet A, Simon J a., et al. A multicenter, randomized study of an extended cycle oral contraceptive. Contraception. 2003;68(2): Vandever M a., Kuehl TJ, Sulak PJ, Witt I, Coffee A, Wincek TJ, et al. Evaluation of pituitary-ovarian axis suppression with three oral contraceptive regimens. Contraception. 2008;77(3): irtch RL, Olatunbosun O a., Pierson R a. Ovarian follicular dynamics during conventional vs. continuous oral contraceptive use. Contraception. 2006;73(3): Anderson FD, Hait H, Hsiu J, Thompson-Graves AL, Wilborn WH, Williams RF. Endometrial microstructure after long-term use of a 91-day extended-cycle oral contraceptive regimen. Contraception. 2005;71(1): Loudon N, Foxwell M, Potts DM, Guild a L, Short R V. Acceptability of an oral contraceptive that reduces the frequency of menstruation: the tri-cycle pill regimen. r Med J. 1977;2(6085): Coutinho EM, O Dwyer E, arbosa IC, Zhi-Ping G, Shaaban MM, Aboul-Oyoon M, et al. Comparative study on intermittent versus continuous use of a contraceptive pill administered by vaginal route. Contraception. 1995;51(6): Davis AR, Kroll R, Soltes, Zhang N, Grubb GS, Constantine GD. Occurrence of menses or pregnancy after cessation of a continuous oral contraceptive. Fertil Steril. 2008;89(5): arnhart K, Mirkin S, Grubb G, Constantine G. Return to fertility after cessation of a continuous oral contraceptive. Fertil Steril [Internet]. Elsevier Ltd; 2009;91(5): Available from: Machado R, Fabrini P, Cruz AM, Maia E, Da Cunha astos Á. Clinical and metabolic aspects of the continuous use of a contraceptive association of ethinyl estradiol (30 μg) and gestodene (75 μg). Contraception. 2004;70(5): Wiegratz I, Stahlberg S, Manthey T, Sänger N, Mittmann K, Palombo-Kinne E, et al. Effects of an oral contraceptive containing 30 mcg ethinyl estradiol and 2 mg dienogest on lipid 13

14 metabolism during 1 year of conventional or extended-cycle use. Contraception. Elsevier Inc.; 2010;81(1): Elomaa K, Rolland R, rosens I, Moorrees M, Deprest J, Tuominen J, et al. Omitting the first oral contraceptive pills of the cycle does not automatically lead to ovulation. Am J Obstet Gynecol. 1998;179(1): Landgren M, Csemicsky G. The effect on follikular growth and luteal function of missing the pill. A comparison between a monophasic and a triphasic combined oral contraceptive. Contraceptive 1991 VOL. 43 NO. 2 pp Killick SR, ancroft K, Oelbaum S et al. Extending the duration of the pill-free interval during combined oral contraceptive. Advances in Contraception 6 (1990) Zapata L, Steenland MW, rahmi D, Marchbanks P a., Curtis KM. Effect of missed combined hormonal contraceptives on contraceptive effectiveness: A systematic review. Contraception [Internet]. Elsevier.V.; 2013;87(5): Available from: Mf G, Lm L, Da G, Kf S, Fm H, Gallo MF, et al. Combination contraceptives : effects on weight ( Review ) Combination contraceptives : effects on weight. 2011;(9). 32. Coney P, Washenik K, Langley RG, DiGiovanna JJ, Harrison DD. Weight change and adverse event incidence with a low-dose oral contraceptive: two randomized, placebocontrolled trials. Contraception. 2001;63(6): Lindh I, Ellström AA, Milsom I. The long-term influence of combined oral contraceptives on body weight. Hum Reprod. 2011;26(7): Warholm L, Petersen KR, Ravn P. Combined oral contraceptives influence on weight, body composition, height, and bone mineral density in girls younger than 18 years: A systematic review. Eur J Contracept Reprod Heal Care. 2012;17(4): O Connell K, Davis AR, Kerns J. Oral contraceptives: side effects and depression in adolescent girls. Contraception. 2007;75(4): Lawrie T a, Helmerhorst FM, Maitra NK, Kulier R, loemenkamp K, Gülmezoglu a M. Types of progestogens in combined oral contraception: effectiveness and side-effects. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(5):CD Steenland MW, Zapata L, rahmi D, Marchbanks P a., Curtis KM. Appropriate follow up to detect potential adverse events after initiation of select contraceptive methods: A systematic review. Contraception [Internet]. Elsevier.V.; 2013;87(5): Available from: Hassan J, Kulenthran a., Thum YS. The return of fertility after discontinuation of oral contraception in Malaysian women. Med J Malaysia. 1994;49(4):

15 39. Kaplan, Nahum R, Yairi Y, Hirsch M, Pardo J, Yogev Y, et al. Use of various contraceptive methods and time of conception in a community-based population. Eur J Obstet Gynecol Reprod iol. 2005;123(1): Mikkelsen EM, Riis AH, Wise L a, Hatch EE, Rothman KJ, Sørensen HT. Pre-gravid oral contraceptive use and time to pregnancy: a Danish prospective cohort study. Hum Reprod [Internet]. 2013;28(5): Available from: Axmon A, Rylander L, Albin M, Hagmar L. Factors affecting time to pregnancy. Hum Reprod [Internet] May [cited 2015 Jul 31];21(5): Available from: Cronin M, Schellschmidt I, Dinger J. Rate of pregnancy after using drospirenone and other progestin-containing oral contraceptives. Obstet Gynecol. 2009;114(3): Wiegratz I, Mittmann K, Dietrich H, Zimmermann T, Kuhl H. Fertility after discontinuation of treatment with an oral contraceptive containing 30 microg of ethinyl estradiol and 2 mg of dienogest. Fertil Steril [Internet] Jul [cited 2015 Jul 31];85(6): Available from: 15