Hvornår bør p-piller seponeres? Risikovurdering i forhold til venøs og arteriel trombose.

Transkript

1 Hvornår bør p-piller seponeres? Risikovurdering i forhold til venøs og arteriel trombose. Baggrund I Danmark bruger 33% af alle kvinder i alderen 5-44 år P-piller (4). De fleste kvinder opstarter p- pillebehandling i ung alder, hvor der er få kontraindikationer. I takt med at kvinder bliver ældre, stiger risikoen for at udvikle tromboembolisk sygdom. Derfor opstår der med alderen relative og absolutte kontraindikationer, der ikke var til stede ved første p-pilleordination. I opgaven er benyttet følgende forkortelser: 2.GG: 2. generations gestagen 3.GG: 3. generations gestagen 4.GG: 4. generations gastagen EE: Ethinylestradiol VTE: Venøs tromboemboli = DVT + PE AMI: Akut myocardieinfarkt CTA: Cerebralt trombotisk attac = apopleksi og transitorisk cerebral iskæmi DVT: Dyb venøs trombose PE: Pulmonal emboli OR: Odds ratio RR: Relativ risici IR: Incidens rate IRR: Incidens rate risiko CI: Konfidens intervaller Risikofaktorer for venøs trombose: kvindens alder, familiær disposition, rygning, tidligere tilfælde af venøs tromboemboli, immobilisering og fedme. Risikofaktorer for arteriel trombose: kvindens alder, rygning, hypertension, diabetes, hyperkolesterolæmi og familiær disposition. For de forskellige risikofaktorer findes der forskellige risici for venøse og arterielle tromboembolier. Disse fremgår af tabel. Tabel. RR for forskellige typer af tromboembolisk sygdom ved eksposition for forskellige risikofaktorer blandt fertile kvinder (2). Risikofaktor Prævalens CTA AMI VTE Rygning Hypertension Migræne Disp. CTA Disp. AMI Disp. VTE Diabetes Fedme 30% -2% 6% 6% 3% 5% 0.4% 5% <

2 Incidensen af arteriel og venøs trombose fremgår af tabel 2. Tabel 2. Incidensen af arterielle og venøse tromber hos danske kvinder i alderen 5-44 (4). Incidens af tromboemboli Kvinder, der ikke bruger P-piller 0-20 per kvinder pr år Kvinder, der tager P-piller per kvinder pr år Gravide kvinder per kvinder pr år Der er flest venøse tromboembolier hos de unge kvinder og flest arterielle tromber hos de ældre kvinder. Mortaliteten af arteriel trombose er 3.5 gange større end for venøs tromboemboli hos kvinder under 30 år og 8.5 gange større hos kvinder i alderen år. Morbiditeten er også størst for arterielle tromber (8). Fig. : Hyppigheden af arterielle og venøse tromber (8) I Danmark sælges ikke p-piller med højt østrogenindhold (>50 µg EE) og næsten kun p-piller med µg EE. I Danmark anvendes. GG ikke i kombinationspræparater grundet de androgene bivirkninger. 6% af de solgte p-piller indeholder 2.GG, mens resten indeholder 3.GG og 4.GG (bilag ). Risikoen for tromboemboliske komplikationer ved 4.GG er på niveau med risikoen ved 3.GG. Minipiller er vist ikke at øge risikoen for tromboemboli (). Formål Vi ønsker at belyse risikoen for venøs og arteriel trombose ved brug af p-piller. Der findes gode anbefalinger for, hvornår P-piller ikke bør ordineres. I denne opgave vil vi på baggrund af de fremfundne data vurdere, hvornår p-piller bør seponeres. Afslutningsvis ønsker vi at diskutere, hvordan vurderingen af den enkelte kvindes risiko og formidlingen heraf bedst implementeres i almen praksis. Andre risikofaktorer, herunder cancerrisiko og leversygdom, er vigtige i relation til p-piller. I denne opgave fokuseres dog kun på de tromboemboliske risici. 2

3 Metode Litteraturstudium hvor vi har udvalgt kliniske forsøg samt enkelte oversigtsartikler og klinisk vejledning fra DSOG( Dansk selskab for gynækologi og obstetrik). Vi har søgt i Pub Med med MeSH søgning med søgeordene : Oral contraceptiva AND thrombosis. Der fremsøgtes 2360 artikler. Ved limits : humans, female, clinical trials blev der fundet 80 artikler. Herfra har vi udvalgt de studier, primært større og nyere kliniske studier, der belyser vores ønskede problemstilling. Fravalgt er undersøgelser, der omhandler data på molekylærnivau. Resultater A: Risiko for venøse tromboemboli VTE I Danmark er forkomsten af VTE blandt kvinder i alderen 5-44år 70 pr million pr år. Mortaliteten er.3% og 5% af de overlevne får svære følgevirkninger. Langtidsoverlevelsen er ikke reduceret (). Tre studier er udvalgt, som belyser risikoen for VTE ved brug af P-piller. I tabel 3 ses nogle af de vigtigste resultater. Tabel 3. Risiko for VTE ved p-pillebrug ( 95% CI). Studie Land År Case/kontrol Resultat Lidegaard () DK Suissa (2) Tyskl UK Jick (3) USA /4054 OR for VTE ved P-pillebrug ift. ingen P-pillebrug: 2.GG: 2.9 ( ) 3.GG: 4.0 ( ) 05/422 RR for VTE øges x0. år med p-piller og falder herefter til x2. Ingen forskel på 2.GG og 3. GG 28/055 OR for ikke-fatal VTE ved brug af P-piller indeholdende hhv norgestimate (2.GG) og desogestrel (3.GG) sammenlignet med levonorgestrel (2.GG): OR norgestimate:. (0.8-.5) OR desogestrel:.7 (.2-2.4) Lidegaard et al: Oral contraceptives and venous thromboembolism (). Et dansk nationalt casecontrol studie over 5 år. Cases repræsenterer 5-44årige kvinder med første venøse tromboemboliske sygdom og aldersmatchede kontroller udvalgt via CPR-registeret. Spørgeskemaundersøgelse med oplysninger om p-pillebrug, rygning, hypertensionsbehandling, graviditet, tidligere VTE, CT og AMI, migræne, koagulationsforstyrrelser, hyperlipædimi, diabetes, hjertesygdom, kirurgi, varicer, BMI, dispositioner til thrombotisk sygdom, tidligere symptomer, skolegang, diagnostiske metoder, persisterende symptomer, AK-beh, kvindens egen mening til årsagssammenhænge. Forsøgspersonerne grupperes efter østrogendosis, progesterontype, behandlingsvarighed af p-piller, kombinationspræparaterne af østrogendosis og progesterontype. Confoundere, der er korrigeret for, er alder, år, BMI, varighed af p-pillebrug, disposition for VTE, CTA og AMI, koagulopatier, diabetes, skolegang og tidligere fødsler. 3

4 Lidegaard konkluderer, at risikoen for VTE blandt p-pillebrugere primært er afhængig af varighed af p-pillebrug. Der er især en forøget risiko i det første år med p-pillebrug, hvorefter overrisikoen i forhold til ikke-p-pillebruger er faldende over tid til et konstant niveau. Tabel 4. Risiko for VTE ved p-pillebrug som funktion af tiden. P-pille brug Ikke korrigeret OR (95% CI) Korrigeret OR (95%) < år 7.0 ( ) 7.0 (5.-9.6) -5 år 3.3 ( ) 3.6 ( ) >5 år 2.8 ( ) 3. ( ) Riskikoen for VTE er først og fremmest afhængig af behandlingsvarighed. Dernæst afhængig af østrogendosis med faldende risiko med faldende østrogendosis. Desuden er der signifikant forskel mellem 2.GG og 3.GG, hvor risikoen for 3.GG er øget med 33% i forhold til 2.GG (tabel 3). Suissa et al: First-Time Use of Newer Oral Contraceptives and the Risk of Venous Thromboembolism (2). En reanalyse af data fra Det Transnationale Case-control Studie udført i Tyskland og Storbritanien i perioden cases af 5-44årige med VTE og 772 aldersmatchede kontroller, enten som hospitalskontroller eller ikke-hospitalskontroller. Denne artikel belyser risikoen hos førstegangs p-pillebrugere af lavdosis p-piller som funktion af behandlingsvarighed. Inkluderede i reanalysen er således 05 cases og 422 kontroller. Helbredsoplysninger og p-pillebrug er indsamlet via interviews verificeret med journaloplysninger. Der er justeret for mulige confoundere i form af sociodemografiske forskelle, livsstil, tidligere sygdomme og familiære dispositioner. Forfatterne finder, at risikoen for VTE er størst det første behandlingsår med p-piller. Som det fremgår af tabel 5 er RR større for 3.GG end for 2.GG. RR stratificeres som funktion af behandlingsvarigheden og der findes herefter fortsat forskel mellem de to typer gestagener. Derimod findes der efter korrektion for confoundere ikke længere signifikant forskel. Samlet konkluderer forfatterne, at der hos første-gangs bruger af lavdosis-p-piller ikke findes statistisk signifikant forskel mellem 2.GG og 3. GG. Risikoen for VTE øges med en faktor ti det første år og falder efter 2 års brug til et næsten konstant niveau, hvor risikoen er øget med en faktor to. Tabel 5: RR ikke korrigeret og korrigeret for 2.GG og 3.GG sammenlignet med ikke-p-pillebrugere. Varighed af p-pillebrug Cases/kontroller Ikke korrigeret RR (95%CI) Korrigeret RR (95% CI) Ikke P-pillebrugere 40/25 2.GG: < år 0/2 3.0 (.3-6.8) 6.6 ( ) -2 år 5/3 2.4 (0.8-7.) 7.2 ( ) 2-5 år 6/35. ( ) 2.5 ( ) >5 år 5/ (0.3-2.).3 ( ) 3.GG: < år 20/4 9.0 ( ) 4.6 ( ) -2 år 7/6 2.7 (.-7.) 4.3 (.5-2.3) 2-5 år 7/6 2.0 ( ) 2.8 (.0-7.5) >5 år 5/0 3. (.0-9.7) 4.2 (.3-3.6) 4

5 Jick et al: Risk of nonfatal venous thromboembolism with oral contraceptives contaning norgestimate or desogestrel compared with oral contraceptives containing levonorgestrel (3). Et amerikansk case-controlstudie af 5-39 årige i perioden cases med verificeret VTE og efterfølgende langvarig AKbehandling samt aktuel lavdosis p-pillebehandling af typerne norgestimate (2.GG), desogestrel (3.GG) eller levonorgestrel (2.GG). 055 aldersmatchede kontroller ligeledes i p-pillebehandling. Data er baseret på oplysninger fra PharMetrics database. Studiet viser at risikoen for ikke-fatal VTE hos kvinder i behandling med p-piller indeholdende desogestrel er signifikant forhøjet sammenlignet med behandling med p-piller indeholdende levonorgestrel. Sammenlignelige risici af p-piller indeholdende norgestimat og levonorgestrel (tabel 3). IR og IRR blev ligeledes udregnet (tabel 6 og 7). Tabel 6. IR for ikke-fatal VTE. Gestagentype Norgestimat Desogestrel levonorgestrel IR (95% CI) 30,6 ( ) per kvindeår 53.5 ( ) per kvindeår 27. ( ) per kvindeår Tabel 7. IRR for ikke fatal VTE af norgestimate og desogestrel sammenlignet med levonorgestre. Gestagentype IRR (95% CI) Norgestimat. (0.8-.5) Desogestrel 2.0 ( ) B: Risiko for AMI AMI forekommer sjældent blandt kvinder i fertil alder. Samlet for gruppen af 5-44 årige i DK rammes 60 kvinder pr million pr år. Konsekvensen for den enkelte kvinde, der får AMI, er derimod stor. Mortaliteten er 25%. Af de overlevende får 33% svære følgevirkninger og langtidsoverlevelsen er reduceret (). To studier er udvalgt til at belyse risikoen for AMI. De vigtigste resultater er anført i tabel 8. Tabel 8. Risiko for AMI ved p-pillebrug (95% CI) Studie Land År Case/kontrol Resultat OR Dunn (6) England, Scotland, Wales Lidegaard (7) DK /728 2.og 3.GG:,40 (0,78-2,52) 2.GG:,0 (0,52-2,30) 3.GG:,96 (0,87-4,39) 264/ GG,2 (0,6-2,2)* 3.GG,8 (,-3,0)* *Efter korrektion for østrogendosis er der ikke signifikant forskel på gestagenerne. 5

6 NR Dunn et al: Oral contraceptives and myocardial infarction: results of the MICA casecontrol study (6). Et case-kontrol studie fra England, Scotland og Wales. Formålet er at undersøge, om risikoen for AMI øges under p-pillebehandling og om risikoen er forskellig afhængig af gestagentype. Kvinder i alderen 6-44 år med første tilfælde af AMI (fatalt og ikke-fatalt) indgår som cases (diagnoseregister og dødsårsagsregister). Kontroller er fundet i den lægepraksis, som casen er tilknyttet og aldersmatchede. Data indsamlet fra interviews af cases ved ikke-fatal AMI og af pårørende til cases ved fatal AMI. Desuden journaloplysninger fra almen praksis. Det fremgår af studiet at kun 3% af cases tog p-piller. Derimod var 80% rygere versus 30% i kontrolgruppen. 88% havde én eller flere risikofaktorer for hjertekarsygdom (hypertension, rygning, hyperlipidæmi og familiær disposition) versus 36% i kontrolgruppen. Først i dataanalysen er der korrigeret for de mest sandsynlige confoundere, nemlig antal cigaretter pr dag, diabetes, familiær disposition til hjertekarsygdom, medicin, BMI, BT målt i det foregående år, hypertension, angina pectoris, herefter er der stratificeret for gestagentype. Derved fås en samlet OR for 2.GG og 3.GG:,22 (0,69-2,4), OR for 2.GG: 0,98 (0,49-,99), OR for 3.GG:,66 (0,75-3,67). Efterfølgende er der yderligere korrigeret for andre mulige confoundere, herunder antal fødsler, alkohol, motion, kolesterol, social status (tabel 8). Samtlige OR øges således efter korrektion, men samtidig bliver sikkerhedsintervallerne bredere og overlappende. Ingen af resultaterne er signifikante. Forfatterne konkluderer, at risikoen for AMI ved p-pillebrug ikke er signifikant øget sammenlignet med ikke p- pillebrug. Lidegaard et al: Oral contraceptives and myocardial infarction. A five-year nation-wide casekontrol study [Abstract] (7). Et dansk national case-kontrol studie over fem år. Cases repræsenterer kvinder i alderen 5-44 år med første tilfælde af AMI og kontroller er udvalgt via CPR-registeret og aldersmatchede. Spørgeskemaundersøgelse. Confoundere, der er korrigeret for, er alder, år, tobak, BMI, familiær disposition til hjertekarsygdom, periode for p-pillebehandling, koagulationsforstyrrelser, lipidstatus, socioøkonomisk status. Formålet er at undersøge p-pillers indflydelse på risikoen for AMI. Forfatterne finder, at risikoen for AMI udelukkende er bestemt af østrogendosis. Tabel 9. Tabel 9: Risikoen for AMI ved p-pillebrug bestemt af østrogendosis. Østrogendosis OR (95% CI) 50 ug EE 4,7 (,5-0,) ug EE,6 (,0-2,4) 20 ug EE,2 (0,6-2,2) Minipiller,2 (0,3-5,2) Lavdosis p-piller øger ikke risikoen for AMI, mens der ved p-piller med et østrogenindhold på 50 ug er en signifikant øget risiko. Ved et indhold på ug peger resultatet på en øget risiko, men er ikke signifikant, da én ligger i sikkerhedsintervallet. Efter korrektion for østrogendosis er der ikke forskel mellem 2.GG og 3.GG (tabel 8). 6

7 C: Risiko for CTA Cerebral trombose har en incidens på 50 pr million. Konsekvensen af en cerebral trombose er stor for den enkelte kvinde med en mortalitet på 2-3 %. Desuden får 30% svære følgevirkninger og langtidsoverlevelsen er reduceret. Den absolutte risiko for arteriel trombose øges eksponentielt med stigende alder (figur ). To studier er udvalgt til at belyse risikoen for CTA. I tabel 0 ses de vigtigste resultater. Tabel 0. Risiko for CTA ved p-pillebrug. Studie Land År Case/kontrol Resultat OR Lidegaard (4) DK / GG: 2.2 (.6-3.0) 3.GG:.4 (.0-.9) Heinemann Europa /775 OR (alle p-piller): 3.6 ( ) Ikke påvist forskel mellem 2.GG og 3.GG Lidegaard et al : Contraceptives and cerebral thrombosis (4). Et 5-års case-control studie inkluderende alle danske hospitaler. Cases bestående af 626 kvinder i alderen 5-44 år med første tilfælde af CTA aldersmatchede kontroller fra det danske cpr-register. Spørgeskemaundersøgelse, hvor forsøgspersonerne kategoriseres i grupper afhængig af østrogen dosis, gestagen type og varighed af forbrug. Yderligere opdelt efter risikofaktorer som rygning, hypertension, migræne, diabetes, hyperlipidæmi og familiær disposition til AMI, CTA og VTE. Der er kontrolleret for mulige confoundere som varighed af p-pille brug, rygning, hypertension, migræne, disposition for CTA og skolegang. Forfatterne konkluderer, at risikoen for CTA blandt p-pillebrugere ikke er afhængig af behandlingsvarigheden, især afhænger af østrogendosis og er signifikant afhængig af gestagentype. Risikoen ved brug af 2.GG er 6% større end ved 3.GG (tabel 0). I studiet konkluderes, at der ikke er interaktion eller effektmodifikation mellem de forskellige risikofaktorer. Det betyder, at den totale risiko blandt kvinder med flere risikofaktorer svarer til en multiplikation af hver enkelt risikofaktor. Heinemann et al: Thrombolic Stroke in Young Women(5). Multicenter case-control studie i 6 centre i Storbritannien, Tyskland, Frankrig, Schweiz og Østrig. Formålet med studiet er at bestemme p-pillers indflydelse på CTA hos kvinder i alderen 6 44 år, stratificeret for gestagentype. 220 cases blandt kvinder med CTA, 775 aldersmatchede kontroller, enten som hospitalskontroller eller ikke-hospitalskontroller. Data indsamlet via interviews vedrørende p-pille type, dispositioner til AMI og CTA, rygerstatus, hypertension, alkoholforbrug, BMI, varighed af p- pillebrug, diabetes og forhøjet kolesterol. Der blev korrigeret for relevante confoundere. Forfatterne finder, at for kvinder i behandling med p-piller, uanset type, er der en øget risiko for CTA med OR på 3.6 ( her medregnet alle p-pilletyper også dem med højt østrogenindhold og dem med.gg). Risikoen falder med faldende østrogendosis. Der blev ikke påvist forskel i risiko ved p- piller indeholdende 2.GG og 3.GG. Risikoestimaterne er højere for hospitalskontroller, end ikke- 7

8 hospitalskontroller. Hos kvinder, der havde fået målt blodtryk inden ordination af p-piller, finder man en lavere risiko for CTA. Rygning > 0 cigaretter daglig vises at være associeret med højere risiko for CTA. Samlet finder forfatterne en forøget risiko for CTA ved p-pillebrug. Den øgede risiko kan reduceres ved at forebygge risikoen for kardiovaskulær sygdom, specielt hypertension og rygning. Diskussion af metode Med henblik på at belyse forskningsspørgsmålet er et litteraturstudie den mest hensigtsmæssige metode indenfor den givne tidsramme for denne opgave. Antallet af studier er omfangsrigt, og det har derfor været nødvendigt at udvælge artikler via afgrænsninger af søgekriterier og gennemlæsning af abstracts. Det kan således ikke udelukkes, at der kan være relevant materiale, vi har overset. Vi finder dog, at de udvalgte artikler er repræsentative for de forhold, vi ønsker at afdække. Diskussion af resultater VTE: () Stort dansk nationalt case-controlstudie over 5 år. Designet til at belyse tromboemboliske risici ved P-pillebrug over tid. Da materialet er stort er konfidensintervallerne pålidelige og dermed resultaterne. Da studiet er dansk og relativt nyt (0 år) antages de sociodemografiske forhold, der findes i Danmark i dag 2009, at være næsten identisk med dem i studiet. Resultaterne skønnes derfor alt i alt at være pålidelige. (2) har flere svagheder, dels i designet, der bygger på reanalyse, hvor cases plukkes fra en større gruppe, hvilket medfører, at kontrollerne ikke længere er matchede på alder og nationalitet, hvilket der dog tages højde for i de justerede analyser. Ydermere er materialet lille og konfidensintervallerne dermed brede. Vi mener ikke, materialet kan bære den benyttede stratificering, der medfører udligning af RR mellem 2.GG og 3.GG. Ser man på resultaterne i tabel 6 peger de i samme retning som studie () og (3), nemlig at der er øget risiko for VTE ved brug af 3.GG sammenlignet med 2.GG. (3) er det nyeste studie. Et stort studie, der udelukkende baserer sig på registeroplysninger. Dermed er der risikofaktorer som rygning og familiær disposition, der ikke er taget højde for, da disse oplysninger ikke er registrerede. Cases er p-pillebrugende kvinder med verificeret VTE og langvarig AK-behandling, altså ikke-fatal VTE. Hvis man også havde inkluderet de fatale tilfælde af VTE ville risikoestimaterne formentligt have været større. Samlet mener vi at kunne konkludere, at der er en forøget risiko for VTE ved brug af p-piller og at denne er størst for p-piller indeholdende 3.GG sammenlignet med 2.GG. Vi mener, at Lidegaards resultater er de mest pålidelige og risikoen ved brug af p-piller er størst det første år med en OR på omkring 7, herefter falder OR til omkring 3.5. Samtidig, som det fremgår af Figur, er incidensen for VTE stigende med alderen. Konklusionen bliver derfor, at der er størst risiko det. behandlingsår med p-piller og når kvindens alder stiger og der samtidig foreligger en eller flere riskikofaktorer (familiær disposition, rygning, tidligere tilfælde af VTE, immobilisering og fedme). 8

9 AMI: (6) Stort materiale med tæt aldersmatchede kontroller. Der er korrigeret for relevante confoundere. Kun en lille andel af cases tog p-piller, hvilket kan skyldes, at egen læge til disse kvinder ikke har ordineret p-piller grundet risikofaktorer for hjertekarsygdom. I så fald kan p-pillers indflydelse være underestimeret. Kun 73% af cases med ikke-fatal AMI og kun 20% af pårørende til cases med fatal- AMI blev interviewet, hvilket kan, som forfatterne selv bemærker, være en kilde til bias, hvis de, der døde, tog en særlig type p-piller. Dog usandsynligt, da lavdosis p-piller i dette studie ikke er en signifikant risikofaktor for AMI. Studiets resultater er sammenfaldende med andre studier. (7) Studiet baseres på et stort nyere dansk materiale og synes således at være sammenligneligt med nuværende forhold og data formodes at være pålidelige. På baggrund af ovennævnte studier tillader vi os at konkludere, at der ikke er en signifikant risiko for udvikling af AMI under lavdosis p-pillebehandling. Derimod spiller østrogendosis den afgørende rolle, med stigende risiko ved stigende østrogenindhold i p-pillerne. I studierne vises at den væsentligste risiko for AMI er rygning. Hvis alle kvinder i fertil alder var ikke-rygere kunne 73% af tilfældende af AMI undgås (6). TCA: (4) Et stort dansk case-control studie med pålidelige konfidensintervaller. Studiet er af nyere dato og det skønnes at de sociodemografiske forhold er identiske med i dag. Der er på pålidelig vis kontrolleret for confoundere og redegjort for fravalg af cases og kontroller. De undersøgte lavdosis p-pilletyper kan sidestilles med de typer, der bruges i DK i dag. Resultaterne skønnes derfor at være pålidelige. (5) Et større nyere studie med europæiske deltagere. Der er store variationer mellem hospitalskontroller og ikke-hospitalskontroller og mellem de forskellige centre. Det kan således diskuteres om kontrollerne er korrekt udvalgt og matchede. Hvis det formodes, at hospitalskontrollerne er mere syge end baggrundsbefolkningen vil dette nedføre underestimering af p-pillers betydning for at udvikle CTA. Andre studier har fået resultater i overensstæmmelse med ovenstående (4). Vi tillader os at konkludere, at den relative risiko for CTA under p-pillebrug er signifikant øget. Risikoen er afhængig af østrogendosis med stigende risiko ved stigende østrogenindhold, men også afhængig af gestagentype. P-piller indeholdende 2.GG giver tilsyneladende en større risiko for CTA end 3.GG. Risikoen er uafhængig af varigheden af p-pillebrug. Samlet må studie (4) siges at være det stærkeste og dermed vælger vi at benytte resultaterne herfra ved beregning af risiko, dvs. OR ligger i intervallet Risikoen for arteriel thrombose stiger eksponentielt med alderen (figur ). Derfor er fokus på andre risikofaktorer for CTA, specielt hypertension, diabetes og migræne med aura, en vigtig del af den samlede vurdering ved receptfornyelse på p-piller. 9

10 Konklusion Alder er en væsentlig risikofaktor for udvikling af trombose, eksponentiel for de arterielle og næsten lineær for de venøse. Den totale risiko for tromboemboliske komplikationer er et multiplum af de enkelte risikofaktores bidrag til den relative risiko. Dette betyder, at tilstedeværelse af risikofaktorer for den enkelte kvinde vil få tiltagende betydning med stigende alder og at anbefalingen til hende på et tidspunkt kan ændres fra at acceptere p-pillebehandling til at fraråde denne. Vælges p-pillebehandling til en kvinde med risiko for venøs tromboemboli bør valget være p-piller indeholdende 2.GG. Omvendt, hvis risikoen for arteriel trombose er størst, bør valget være p-piller med 3.GG. Minipiller indebærer ingen øget tromboembolisk risiko. P-piller bør seponeres, når der efter individuel risikovurdering, er uacceptabel forhøjet risiko for tromboemboliske komplikationer. Denne grænse vil variere fra kvinde til kvinde og skal opvejes mod de risici, der måtte være ved ikke at benytte p-piller. Der henvises til bilag 2 for praktisk regneeksempel. Perspektivering og implementering Der findes allerede forskellig anbefalinger for p-pillebrug. De mest velkendte findes i lægemiddelkataloget og i DSOGs guidelines. Nedenfor er disse resumeret. Anbefalinger, der ikke vedrører risikoen for venøs eller arteriel trombose er udeladt. I lægemiddelkataloget anføres kontraindikationerne for p-piller som værende aktuel eller tidligere venøs eller arteriel trombose, hyperlipidæmi, storrygere over 35 år, migræne med fokalt præg, migræne med aura og migræne samtidig med andre risikofaktorer. Forsigtighed bør udvises ved svær overvægt eller store varicer. Ved. grads slægtninge under 50 år med DVT eller arteriel trombose, bør der undersøges for hhv. Leiden faktor V og hyperlipidæmi forud for p- pilleordination. Det anbefales, at seponere p-piller forud for kirurgi, der medfører længerevarende immobilisation. Man bør ved risiko for venøs trombose anvende p-piller indeholdende 2.GG og ved risiko for arteriel trombose p-piller indeholdende 3.GG. DSOG har udarbejdet guidelines omkring p-piller til kvinder med særlige risici. De absolutte kontraindikationer er her tidligere tromboembolisk sygdom og homozygoti for Leiden faktor V. Det anbefales, at der forud for p-pilleordination til kvinder med én. grads slægtning under 40 år eller to under 50 år udredes for Leiden faktor V. Ved ordination af p-piller til kvinder med relative risici bør bevægegrundene for dette journalføres og kvinden bør oplyses om den omtrentlige og absolutte tromboemboliske risiko. Vedrørende migræne, bør p piller seponeres, hvis migrænen forværres under p-pillebrug, men omvendt kan migrænen ikke betragtes som kontraindikation, hvis den bedres under p-pillebrug. Der bør sædvanligvis for kvinder over 35 år maximalt foreligge en relativ kontraindikation. Den samlede risiko vurderes udfra de enkelte risikofaktoreres multiplikation. Et naturligt valg af p-piller vil ved risiko for hhv. venøs og arteriel trombose være med hhv. 2. GG og 3.GG. 0

11 Disse anbefalinger falder fint i tråd med vores konklusion. At grænsen på 35 år er valgt synes rimeligt, idet alder er en væsentlig risikofaktor især for udviklingen af arterielle tromboser og at denne risiko er øget væsentligt ved 35 års alderen. Ved 35 års alderen har mange kvinder ikke længere et graviditetsønske, hvorfor anden præventionsform som eksempelvis spiral eller sterilisation bedre kan være alternativer. Vi vælger at tilslutte os DSOGs anbefalinger angående absolutte kontraindikationer for p-piller som værende tidligere trombose og homozygoti for Leiden faktor V. Da hypertension er en væsentlig risikofaktor for de arterielle tromboser, er det væsentligt at monitorere blodtrykket. Det er almindelig praksis i Danmark at måle blodtrykket før opstart af p- pillebehandling og efter 3 måneders behandling. Derefter er der større variation af hvordan blodtrykket monitoreres hos p-pillebrugere. Lidegaard anbefaler, at blodtrykket hos p-pillebrugere fra 25 års alderen måles årligt (3). Vi mener, at blodtryksmåling hos p-pillebrugere er væsentlig med stigende alder. Hvis en kvinde ved opstart af p-pillebehandling og ved 3 måneders kontrollen har haft normalt blodtryk og hvis der ikke foreligger andre risikofaktorer, kunne anbefalingen ligeså vel have ligget ved 30 års alderen. Den samlede risiko ændres over tid. Foreligger der flere risikofaktorer, bør der laves både en relativ og en absolut risikovurdering. Risikovurderingen og formidlingen heraf er ofte tidskrævende og kompleks. Vi mener derfor, at det for kvinder over år vil være hensigtsmæssigt at en sådan risikovurdering foregår ved personligt fremmøde. Dette dels af hensyn til fyldestgørende anamnese og objektiv vurdering især af blodtryk og BMI, dels af hensyn til formidlingen. Det kan være vanskeligt, at overbevise en kvinde, der i årevis har fået p-piller om det fornuftige i at ophøre hermed, især hvis der ikke løbende har været en dialog angående dette. Vores anbefaling er derfor, at man som ordinerende læge vælger en alder, hvorefter al p-pilleordination kun foregår ved fremmøde og for et til to år ad gangen. Vi har hermed belyst og besvaret formålet med opgaven. Vi kan afslutningsvis konkludere, at p- piller bør seponeres, hvis der opstår absolutte kontraindikationer eller når flere relative kontraindikationer medfører en uacceptabel høj risiko for den enkelte kvinde. Opgaven er skrevet af Signe Evensen (SE), Ingrid Studstrup (IS) og Beth Lindebjerg (BL). Vi har sammen søgt og udvalgt litteratur. Hver især har vi lavet skriftlige oplæg til de tre hovedafsnit: VTE (BL), AMI (SE), CTA (IS). Efterfølgende har vi i fællesskab gennemarbejdet de tre afsnit. Øvrige afsnit er skrevet i fællesskab. Undervejs er blevet vejledt af Hanne Heje og Ivar Østergaard.

12 Bilag. Fordelingen af p-pillesalget (antal solgte pakker) i 2006 (firmanavn og gestagenindhold). generation gestagen: Mini-Pe norethisteron,4 % af salget Noriday norethisteron (mini p) < % Trinovum norethisteron < % 2. generation gestagen: Cilest norgestimat levonorgestrel 9 % Malonetta levonorgestrel 3 % Triminetta levonorgestrel 2 % Neogynon levonorgestrel,02 % Triquilar levonorgestrel < % Microgyn levonorgestrel < % Trinordiol levonorgestrel < % 3. generation gestagen: Lindynette gestoden 5 % Novynette desogestrel 4 % Gestonette gestoden 4 % Desorelle desogestrel 4 % Mercilon desogestrel 2 % Milvane gestoden 2 % Minulet gestoden,8 % Cerazette desogestrel,3 % Harmonet gestoden,2 % Gestoden/ ethinylestradiol,04 % Miligest gestoden,03 % Gracial desogestrel < % Gestoden/ ethinylestradiol < % Marvelon desogestrel < % Gestoden/ ethinylestradiol < % Marvelon desogestrel < % Gestoden/ ethinylestradiol < % Gynera 28 gestoden < % Meloden 28 gestoden < % 4. generation gestagen: Yasmin drospirenon 6 % Yasminelle drospirenon < % 2

13 5. Gestagener udenfor generationer: Dianova cyproteronacetat < % Feminil mite cyproteronacetat,5 % Diane mite cyproteronacetat < % Vreya cyproteronacetat < % Cyproteronacetat/ethinylestradiol,04 % Zyrona cyproteronacetat < % 3

14 Bilag 2 Praktisk redskab til udregning af individuel risiko : Risikoøgning ved brug af lavdosis p-piller estimeret i OR: VTE: 3.5 AMI: CTA: 2.2 2: Hyppigheden af arterielle og venøse tromber hos ikke-gravide kvinder /00.000/år: 3: RR for forskellige typer af tromboembolisk sygdom ved eksposition for forskellige risikofaktorer blandt fertile kvinder (2). Risikofaktor Prævalens CTA AMI VTE Rygning Hypertension Migræne Disp. CTA Disp. AMI Disp. VTE Diabetes Fedme 30% -2% 6% 6% 3% 5% 0.4% 5% <

15 Eksempel: 40-årig kvinde, der ryger og har hypertension: Risikoen ( i forhold til rask ikke-rygende 40-årig kvinde) for: VTE: RR = Risiko ved p-piller x risiko ved rygning x risiko for hypertension = 3.5 x.5 x.5 = Absolut risiko = RR x aldersspecifik risiko = x 30/00.000/år = /år = 0.23% pr år CTA: RR = Risiko ved p-piller x risiko ved rygning x risiko ved hypertension = 2.2 x.5 x 5 = 6.5 Absolut risiko = RR x aldersspecifik risiko = 6.5 x 60/00.000/år = /år = 0.99% pr år Det skal erindres, at der ovenfor kun er udregnet absolut risiko for et år, skal man vurdere kvindens totale risiko, skal man tage højde for, hvor mange år hun forventes at skulle bruge p-piller. 5

16 Referencer:. Lidegaard Ø, Edström B, Kreiner S. Oral contraceptives and venous thromboemolism: a fiveyear national case-control study. Contraception 2002; 65: Suissa S, Blais L, Spitzer WO, Cusson J, Lewis M, Heinemann LAJ. First-Time Use of Newer Oral Contraceptives and the Risk of Venous Thromboembolism. Contraception 997; 65: Jick SS, Kaye JA, Russmann S, Jick H. Risk of nonfatal venous thromboembolism with oral contraceptives containing norgestimate or desogestrel compared with oral contraceptives containing levonorgestrel. Contraception 2006; 73: Lidegaard Ø, Kreiner S. Contraceptives and cerebral thrombosis: a five-year national casecontrol study. Contraception 2002; 65: Heinemann LAJ, Lewis M, Spitzer WO, Thorogood M, Guggenmoos-Holzmann I, Bruppacher R and the Transnational Research Group on Oral Contraceptives and the Health of Young Women. Thromboembolic Stroke in Young Women. Contraception 998; 57: Dunn N, Thorogood M, Faragher B, de Ceastecker L, MacDonald TM, McCollum C, Thomas S, Mann R. Oral contraceptives and myocardial infarction: results of the MICA case-control study. BMJ 993; 38: Lidegaard Ø, Edström B, Kreiner S. Oral contraceptives and myocardial infarction. A five-year nation-wide case-contral study [Abstract]. Eur J contraception reprod Health Care 2000; 5: suppl, Lidegaard Ø. Thrombotic diseases in young women and the influence of oral contraceptives. Am J Obstet Gynecol 998; 79:S Lidegaard Ø. Oral contraceptives, pregnancy and the risk of cerebral thromboembolism: the influence of diabetes, hypertension, migraine and previous thrombotic disease. British Journal of Obstretrics and Gynaecology 995; Vol 02, Blickstein D, Blickstein I. Oral contraception and thrombophilia. Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2007; p Lidegaard Ø. P-piller og trombose. DSOG guideline 2007; p Lidegaard Ø. P-piller til kvinder med særlige risici. DSOG guideline 2007; p Lidegaard Ø, Poulsen EF, Schiødt AV. P-piller til kvinder med særlige risici. Ugeskrift for Læger 200; 63 (34): Institut For Rationel Farmakoterapi. Tromboemboliske bivirkninger ved p-piller. 6