Adrenerg farmakologi; Definition. Adrenerg farmakologi 1. Katekolaminsyntese

Transkript

1 AU Farmakologi Forelæsning 01 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Adrenerg farmakologi; Definition Adrenerg farmakologi 1 Ashkan Eftekhari Læge ph.d. studerende Farmakologisk Institut Aarhus Universitet Efterår 2009 Farmaka med virkning på adrenerg transmission Sympatomimetika Farmaka, der helt eller delvist efterligner virkningerne af noradrenalin og adrenalin Sympatolytika Farmaka, der blokerer virkningerne af katekolaminer og andre adrenoceptor-agonister NA NA Adrenalin NA NA NA Sympatisk stimulation: -Takykardi -Kardilatation i muskler -Karkontraktion i viscera -Dilatation af bronkier -Kontraktion af sphinktere -Mydriasis fight or flight Parasympatisk Stimulation: -Bradykardi -Kardilatation i viscera -Kontraktion af bronkier -Afslapning af sphinktere -Miosis Rest and digest Syntese af katekolaminer (noradrenalin, adrenalin, dopamin) i perifere adrenerge nerveterminaler, medulla adrenalis og CNS Katekolaminsyntese 1

2 AU Farmakologi Forelæsning 01 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Katekolaminsyntese Katekolaminsyntese Katekolaminsyntese Neuronterminal (perifere samt i CNS) M Na + Fenylalanin/Tyrosin A DOPA Tyrhx Reserpin Dopamin 1) I høj koncentration i CNS 2) Ved visse postganglionære adrenerge neuronterminaler (nyre-, mesenterie- og koronarkar) Sympatiske (adrenerge) nerveterminalgrene og i CNS Medulla adrenalis (CNS) Ca 2+ Amfetamin, tyramin, efedrin Guanetidin Postjunktionel celle Agonister, antagonister B NA ATP, P NA ATP, P NA U2 Adrenoceptorer D 2 -receptor (inh) α 2 -receptor (inh) β 2.-receptor (stim) Kokain, TCA U1 Diffusion, metabolisme D 1 -receptor MAO-hæmmere Adrenerge nerver i små blodkar Metabolisering af katekolaminer udskilles i urinen Klinisk relevant kan måles med døgnurinopsamling Gradin et al., J Vasc Res

3 AU Farmakologi Forelæsning 01 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Adrenoceptorer; Klassifikation og lokalisation Post- og præjunktionelle receptorer HJERTET BLODKAR Adrenoceptorer α β α 1 α 2 β 1 β 2 Postjunkt. Især glat muskulatur Præsynaptisk, glat muskulatur, lipocyt, plader Postjunkt.; især cor, CNS, lipocytter, juxtaglom. Præsynaptisk; adrenerge og kolinerge nerver Postjunkt.; især glat karog luftvejsmuskulatur, cor nerve NA β 1 NA α 2 β 2 α 1 α 2 α 2 Adrenalin: α 1 = α 2 ; β 1 = β 2 β 3 Postjunkt.; Lipocytter muskel kontraktion dilatation kontraktion Noradrenalin: α 1 = α 2 ; β 1 >>> β 2 Nine receptor subtypes: 3α 1 3 α 2 3β Adrenoceptorer; Virkningsmekanismer α 1 Aktivering af α 1 -adrenoceptorer αq βγ PIP 2 DAG PKC RhoA G-proteiner IP 3 SR α 1 α 2 β 1 β 2 β 3 G q Stim fosfolipase C, IP3, Ca2+ frigørelse; vasokonstriktion, sekretion G i camp ; vasokonstriktion G s camp ; Positiv inotropi G s camp ; Vaso- og bronkodilatation G s camp ; Lipolyse Rho kinase Ca 2+ + calmodulin MLCK Myosin Myosin-P MLCP DESUDEN: Aktivering af MAP-kinaser og PI-3-kinase Cellevækst og proliferation via regulering af gen-expression Katecholaminer ß 1 α s βγ Ca 2+ kanal L-type Ca 2+ Katecholaminer ß 2 α s βγ K + kanal Ca 2+ kanal ATP PKA camp Ca 2+ fosfolamban ATP Ca 2+ ATP PKA camp fosfolamban Ca 2+ + calmodulin ATP SR Ca 2+ + calmodulin MLCK Myosin Myosin-P Myofilamenter MLCP 3

4 AU Farmakologi Forelæsning 01 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Adrenoceptor subtyper Hjerte β 1 positiv ino-, krono-, dromo-, batmotropi α 2 (præsynaptisk) mindsket frigørelse af noradrenalin fra nerve terminaler Adrenoceptor subtyper Hjerte β 1 positiv ino-, krono-, dromo-, batmotropi α 2 (præsynaptisk) mindsket frigørelse af noradrenalin fra nerve terminaler nerve hjertet NA α 2 Kar α 1, α 2 karkontraktion α 2 (præsynaptisk) mindsket frigørelse af noradrenalin fra nerve terminaler β 2 (mest muskel- og hjertekar): kardilatation hjertet blodkar β 1 nerve NA NA muskel kontraktion muskel α 2 β 1 kontraktion α 2 β 2 α 1 α 2 dilatation kontraktion Hjerte Frekvens (min) Blodtryk (mmhg) (α 1,2 /β 1 ) (α 1,2 /β 1,2 )) (β 1,2 ) Noradrenalin Adrenalin Isoprenalin α M 3 Perifer modstand Ved stigende koncentrationer af Tid (min) adrenalin vil virkningerne være som noradrenalins, dvs at de α 1 - adrenoceptor-medierede virkninger dominerer, og perifer modstand stiger M β 3 1 -receptorer produktion 1(corpus) produktion α-receptorer 2(kar) vasokonstr produktion α, β Sympatomimetika Adrenoceptor-agonister α β α 1 α 2 β 1 β 2 Metaoxedrin Klonidin Dobutamin Dopexamin (D 1/2 ) Prenalterol Salbutamol Salmeterol Formoterol Terbutalin Isoprenalin Efedrin (indirekte α) Noradrenalin Indirekte: Amfetamin, kokain, (efedrin) Adrenalin Dopamin +D 1 =D 2 4

5 AU Farmakologi Forelæsning 01 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Adrenoceptor agonist; Adrenalin Mekanisme Reversibel aktivering af adrenoceptorer Administrationsmåde I.v.(100% first-pass metabolisme), t½ 2-3 min Indikationer Anafylaktiske reaktioner Tilsætning til lokalanæstetika Hjertestop Kontraindikationer Hypovolæmisk shock Hyperthyreose Hypertension Aterosklerose, især koronar samt i CNS og underekstremiteter Tricykliske antidepressiva Adrenalin og hjertestop Guidelines for hjerte-lunge-redning 2005 Basal hjerte-lunge udredning Defibrillering Adrenalin VF/pulsløs VT: Giv 1 mg adrenalin intravenøst, hvis der efter 2. stød og yderligere 2 minutters hjertemassage og ventilation fortsat er VF/pVT. Gentag adrenalin administrationen hvert 3-5 minut, hvis der fortsat er VT/pVT- Pulsløs elektrisk aktivitet (PEA) / asystoli: Giv 1 mg adrenalin intravenøst, så snart der er en intravenøs adgang og herefter gentages adrenalindoseringen hvert 3-5 minut, indtil der er opnået spontan cirkulation (ROSC) -OH: Katekolaminer OH OH OH Noradrenalin Phenylefrin ingen OH gruppe (4); meget mindre potent CH CH 2 NH 2 COMT i lever og tarm hydrolyserer disse Ingen eller blot én OH-gruppe CH 2 CH 2 NH Større biotilgængelighed efter oral administration Længere virkningsvarighed Øget optag i CNS (efedrin, amfetamin) β Fenylethylamin α OH Jo større alkyl-substituenter på aminogruppen, jo større β-aktivitet og jo mindre α-aktivitet. β 2 aktivitet kræver generelt store grupper OH Direkte virkende agonister β-hydroxyl gruppe Vigtig for lagring i vesikler? OH CH CH 2 NH 2 Adrenalin CH 3 Substitutioner på alpha: -blokerer MAO og forlænger dermed virkningsvarigheden -Displacere katekolaminer fra vesikler, indirekte virkende sympatomimetika Toxicitet af sympatomimetika Forlængelse /følge af deres farmakologiske virkninger Kardiovaskulær Udtalte BT-stigning øger hjertets arbejde iskæmi og svigt Hjerneblødning lungeødem Sinustakykardi ventrikulære arytmier Myokardieskade (især ved koronar aterosklerose) Vævsiskæmi i fx nyrer og tarm (længere tids infusion) CNS Sjældne med katekolaminer eller fenylefrin Amfetamin Moderate doser: Rastløshed, tremor, søvnløshed, angst Høje doser: Paranoid tilstande Kokain Kramper, cerebral blødning, arytmier, myokardieinfarkt α 2 -Adrenoceptor-agonist; Klonidin (Catapresan ) Mekanisme Direkte central α 2 -agonist kartonus + BT Indikationer Forebyggelse af migræne Menopausale hedestigninger (hvis østrogen ikke tåles) Opioidabstinenssymptomer β 2 - Adrenoceptor-agonister; Salbutamol og terbutalin Mekanisme Reversibel aktivering af β 2 -adrenoceptorer Fordele overfor isoprenalin: Mindre takykardi pga mindre β 1 - aktivitet Indikation Bronkospasme (KOL, astma) (Inhalation, p.o., i.v.) Vehæmning (i.v.) Farmakokinetik Virkning indtræder efter ~ 5 min og varer op til 3-6 timer (terbutalins t½ = 14 timer) 5

6 AU Farmakologi Forelæsning 01 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Salbutamol Bivirkninger Takykardi Tremor Hypokaliæmi Hyperglykæmi ved diabetes Kontraindikationer Absolutte Takyarytmi Hjertesvigt Relative Hjerteinsufficiens Tyreotoksikose β 2 -adrenoceptor agonister: isoprenalin (uspecifik β 1 og β 2 ) salbutamol (β 2 -adrenoceptorer) "korttids salmeterol (β 2 -adrenoceptorer) "langtids" Formoterol (β 2 - adrenoceptorer) langtids Aerolin, Buventol, Salbuvent, Ventoline, Volmax Serevent Delnil, Foradil, Oxis Eksamen efterår 2006 Essay opgave I Redegør for subtyperne af beta-adrenoceptorer, deres virkningsmekanismer, og deres fordeling i kroppen. Adrenoceptor-antagonister Redegør for anvendelse af beta-adrenoceptor agonister i behandling af astma Adrenoceptor-antagonister α-adrenoceptor antagonister Adrenoceptorer β-adrenoceptor antagonister Fentolamin(Invicorp comp. ) Generel α-adrenoceptor antagonist Perifer vasodilator (postjunktionelle α 1 - adrenoceptor-antagonist) Præjunktionelle α 2 -adrenoceptorer α 1 Prazosin Doxazosin Fentolamin α 2 Yohimbin β 1 Labetolol Carvedilol β 2 Propranolol Sotalol, Pindolol, Timolol Metoprolol Bisoprolol Atenolol Indikationer Behandling af fæokromocytom (især præoperativt) Adrenalin/noradrenalinoverdosering Hypertensive kriser hos pt. i MAO-hæmmerbehandling Lokal behandling af erektil dysfunktion 6

7 AU Farmakologi Forelæsning 01 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Doxazosin(Cardosin Retard) α 1 -adrenoceptor-antagonist Perifer vasodilator Absorberes fra GI-kanalen med biotilgængelighed = 50%, metaboliseres i leveren til delvist aktive metabolitter Indikationer Hypertension (sekundært valg) Mb. Raynaud Blæretømningsbesvær (afslapper glat muskulatur i urethra og prostata) Bivirkninger (forbigående) Ortostatisk hypotension, hovedpine, svimmelhed, takykardi, træthed, kvalme, døsighed, obstipation, diarré. Væskeretention Virkningsvarighed 22timer Andre α 1 -adrenoceptor-antagonister Alfuzosin Tamsulosin Bruges primært til benign prostata hyperplasi 7

8 AU Farmakologi Forelæsning 02 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Adrenerg farmakologi 2 Beta-adrenoreceptorantagonister Ashkan Eftekhari Læge ph.d. studerende Farmakologisk Institut Aarhus Universitet Efterår 2009 β-adrenoceptor antagonister Antagoniserer specifikt, reversibelt og kompetitivt β- adrenoceptorer Stofeksempler: Propranolol, sotalol, pindolol, timolol (β 1/2 -adrenoceptorantagonist) Metoprolol, atenolol, bisoprolol(β 1 -adrenoceptorantagonist) Labetolol, carvedilol (β 1/2 - + α 1 -adrenoceptor-antagonist) β-adrenoceptor-antagonister; Farmakodynamik Karakteriseres farmakodynamisk ved: Selektivitet Egenstimulerende effekt Antiarytmisk effekt Membranstabiliserende effekt α-adrenoceptor-antagonist Hæmodynamik Påvirkning af lipidprofilen Diabetogen effekt Selektivitet Ikke skarp adskillelse, -med stigende doser stimuleres begge typer adrenoceptorer Relation til bivirkninger; CAVE β 1 -adrenoceptor antagonister til patienter med KOL Egenstimulerende effekt Udover blokering ses en stimulation af receptoren (partielle agonister) Sotalol (meget svag), labetolol (svag), pindolol (moderat) Effekter; Giver mindre fald i hjertefrekvens og MV Bør ikke bruges ved hjerteinsuff og post AMI Mindre udtalt kolde hænder og fødder Lipidneutrale Blodtryk = minutvolumen x total perifer modstand 1

9 AU Farmakologi Forelæsning 02 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Antiarytmisk effekt Mange kardielle arytmier induceres af øget sympatikustonus (supra- og ventrikulære arytmier) sympatikustonus Øget automaticitet i pacemaker-cellerne Øget ledningshastighed Øget excitabilitet Klasse III antiarytmisk effekt Sotalol K + -kanalblokade QT-interval + refraktærperiode α, β-adrenoceptor-antagonister Labetolol og carvedilol Svagere reduktion i hjertefrekvens og minutvolumen Hurtigere indsættende blodtryksfald Membranstabiliserende effekt Uspecifik påvirkning af iontransport over cellemembranen Kun ved høje (ikke terapeutiske doser) Næppe klinisk relevant Hæmodynamik β-adrenoceptor-antagonister Påvirker hjertets pumpefunktion minutvolumen og frekvens gennemblødning reduceres (undtagen nyrer og hjerne) initielt kompensatorisk total perifer modstand (via α-adrenoceptorerne) Øget perifer modstand reduceres over tid, hos hypertonikere tilbage til udgangsværdi Påvirkning af lipidprofilen Langtidsbehandling triglycerider, HDL Mest udtalt for non-selektive Lipidneutrale β-adrenoceptor antagonister med egenstimulerende virkning α,β-adrenoceptor antagonister (fx labetolol, carvedilol) Diabetogen effekt β-adrenoceptor antagonister øger insulinresistens Hypertensionspatienter i behandling med adrenoceptor-antagonister har en 26% større risiko for at udvikle diabetes mellitus end patienter behandlet med ACE-hæmmere, calcium-kanalblokker eller lavdosis thiazid Gress et al. N Eng J Med 2000; 342:

10 AU Farmakologi Forelæsning 02 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Adrenalin Isoprenalin Propranolol Generel β-adrenoceptor antagonist Propranolol Udtalt 1st pass metabolisme (biotilgængelighed = 15-30%) - T½ 3-4 timer - Aktive metabolitter med lignende t½, udskilles renalt β-adrenoceptor antagonister; Virkninger af propranolol Kardiovaskulært Hjerte: Nedsat frekvens, excitabilitet, ledningshastighed, kontraktililtet og minutvolumen, øget nyttevirkning Antiarytmisk BT: Hypotensiv virkning Nedsat minutvolumen, blokade af β 1 -medieret reninfrigivelse, central sympatisk hæmning Muskulatur:Modvirker tremor Øje: Mindsker produktionen af kammervæske Luftvejsmuskulatur: Øget tonus Lipider : triglycerider, HDL Metabolisme: Diabetogen effekt, øger insulinresistens, hæmmer glykogenolyse CNS:Central hæmning af sympatikus, sedation β-adrenoceptor antagonister; Farmakokinetik Absorption Absorberes godt efter oralt indtag, max plasma koncentration efter 1-3 timer Biotilgængelighed Begrænset i varierende grad for de forskellige stoffer, propranolol (70% metaboliseres) Stor individuel variation Fordeling Fordeles hurtigt, stort fordelingsvolumen, lipofile dvs går over blodhjerne barrieren T½ generelt 3-10 timer Clearance Metaboliseres stort set fuldstændigt i lever CYP2D6 forårsager store interindividuelle forskelle β-adrenoceptor-antagonister; Indikationer Angina pectoris Hypertension Arytmier Hjerteinsufficiens (carvedilol, metoprolol, bisoprolol) Forbedrer hjertets pumpefunktion, arbejdsevne, reducerer mortalitet Desuden; Post AMI samt akutte fase Nedsætter recidivfrekvens og dødelighed efter AMI Tyreotoksikose Profylaktisk mod migræneanfald Profylaktisk ved øsophagus-varicer Glaukom Tremor β-adrenoceptor-antagonister; Bivirkninger Kvalme, diarre, træthed, svimmelhed Søvnløshed, mareridt, depression Hypotension, bradykardi, blok, hjertestop, kolde fødder og hænder Hypoglykæmi (hæmmet glykogenolyse) Rebound takykardi og hypertension ved hurtig seponering (opregulering af receptorer) Kontraindikationer Spasmeangina Astma, KOL Hjerteblok Truende hjerteinsufficiens Anæstesi med stoffer med myokardiedeprimerende virkning Svært regulerbar diabetes 3

11 AU Farmakologi Forelæsning 02 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) β-adrenoceptor antagonister; Væsentlige interaktioner Antiarytmika med negativ inotrop effekt samt påvirkning af overledningshastighed (fx lidokain, verapamil) Øger tendens til hjerteinsufficiens og overledningsforstyrrelser Antidiabetika Slører hypoglykæmi-symptomer, forlænger hypoglykæmisk restitutionsfase Meflokin (Antimalariamiddel) Risiko for hjertestop NSAID Øget væskeretension og dermed ophævet antihypertensiv virkning Klonidin Ved seponering risiko for reaktiv hypertension Ergotamin-præparater Iskæmi pga svær arteriolekontraktion Atenolol og metoprolol vspropranolol (β 1 - selektiv vs non-selektiv blokade) Mindre hæmning af β 2 -adrenoceptorer Mindre bronkokonstriktion Mindre negativ kronotropi Mindre negativ dromotropi Muligvis fordelagtige hos Diabetes patienter: β 2 -adrenoceptorer muligvis vigtige i forbindelse med modregulation ved hypoglykæmi Pt. med perifer karsygdom: Vasodilatation bevaret Carvedilol og labetolol α 1 -adrenoceptor-og β-adrenoceptor-antagonister Labetolol (Trandate ) Også svag β 2 -agonist (partiel agonist) Kan anvendes ved hypertension hos gravide Akut bodtrykssænkning Carvedilol (Dimitone ) Som labetolol men ikke partiel agonist Reducerer såvel morbiditet som mortalitet ved kronisk hjerteinsufficiens Nedsætter dødelighed og reinfarkt-risiko Adrenerg farmakologi; Opsummering Lægemidler, der enten efterligner virkninger af katekolaminer (adrenalin, noradrenalin, dopamin), sympatomimetika, eller hæmmer virkningen af katekolaminer, sympatolytika De fleste virker ved direkte binding til α- eller β- adrenoceptorer Sympatomimetika anvendes især i behandlingen af: Tilstande med lavt BT, kompromitteret hjertefunktion Bronkokonstriktion (astma, KOL) Sympatolytika: α-adrenoceptor-antagonister: benign prostata hypertrofi, hypertension β-adrenoceptor-antagonister: Hypertension/angina pectoris/arytmier/ami/hjerteinsufficiens Katekolaminsyntese Dopaminerg farmakologi 1) I høj koncentration i CNS 2) Ved visse postganglionære adrenerge neuronterminaler (nyre-, mesenterie- og koronarkar) Sympatiske (adrenerge) nerveterminalgrene og i CNS Medulla adrenalis (CNS) 4

12 AU Farmakologi Forelæsning 02 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) EKSEMPLER PÅ FARMAKA MED VIRKNING PÅ DET DOPAMINERGE SYSTEM Na + Fenylalanin/Tyrosin Neuronterminal (perifere samt i CNS) α-metyl-dopa Benserazid Reserpin Ca 2+ A DOPA Tyrhx DOPA decarboxylase Dopamin MAO Dopamin Dopamin Postjunktionel celle 2 Uptake 2 D 1/2/3/4/5 -receptor Agonister (bromokriptin) Antagonister (sulpirid, haloperidol, metoklopramid) T DOPAC 1 COMT Uptake 1 D 2 -receptor (inh) 3MT Kokain,TCA MAO HVA MAO-hæmmere (isokarboxazid) Dopamin-receptorer Findes især i CNS samt i splanknikus-og nyrekar 5 subtyper: D 1 -lignende: D 1, D 5 D 2 -lignende: D 2,D 3,D Adenylyl cyklase ATP camp Dopamin-receptorer; 7-transmembran G- protein-koblede Fysiologiske virkninger ved stimulation af dopaminerge receptorer CNS Nigrostriatum (70-80%), meso-cortikale, mesolimbiske, tuberohypofyseale system samt retina D 1,2,3,4,5 : Mange effekter... Hypofysen D 2 : Hæmmet prolaktin-frigørelse Blodkar Nyre-, mesenterie- og koronarkar D 1 : Vasodilatation D 2 : Præsynaptisk hæmning af noradrenalin-frigørelse vasodilatation Nyre D 1 : Natriurese Dopaminerg farmakologi; Terapeutiske områder Kardiovaskulært CNS Parkinsons syge Antipsykotika Hyperprolaktinæmi Øvrige Antiemetika Kardiovaskulær virkning Dopamin 3-faset farmakodynamik Små doser øget renal gennemblødning natriurese + let øget vandudskillelse (D 1 - receptorer) Intermediære doser øget cardiac output (β 1 - adrenoceptorer) Større doser vasokonstriktion (αadrenoceptorer) Skal gives i central vene Dobutamin Overvejende β 1 - adrenoceptorstimulerende virkning (lille α-ogβ 2 - stimulerende virkning) Kan gives i perifer vene Indikationer Hjertepumpesvigt, kardiogent shock Kontraindikationer Ventrikulære takyarytmier, fæokromocytom, hypovolæmi 5

13 AU Farmakologi Forelæsning 03 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Adrenerg farmakologi v/ Michael Mulvany, Farmakologisk Institut syntese af noradrenalin og adrenalin Noradrenalin adrenalin metabolisering af noradrenalin 8 mg/døgn MAO: monoaminoxidase (MAO-A) COMT: katekol-o-metyltransferase ADH: aldehyddehydrogenase AR: aldehydreduktase VMA: vanilmandelsyre

14 AU Farmakologi Forelæsning 03 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) nerveterminalen 1. Transmitter deponering hæmmes af reserpin reserpin 2 Præjunktionel frigørelse af transmitter stimuleres af amfetamin, efedrin hæmmes af guanetidin 3. Receptor stimulation stimuleres af agonister inhiberes af antagonister Na + tyrosine NA MAOhæmmere kokain 4. Påvirkning af den postsynaptiske membran f.eks. lokal anæstetika - NA NA 5. Transmitter nedbrydning hæmmes af MAO-hæmmere NA 6. Præsynaptisk transmittergenoptagelse hæmmes af kokain guanetidin amfetamin, efedrin antagonist agonist Identification of adrenoceptor subtypes: Ahlquist, 1948 hjerte blodkar isoprenalin 100 adrenalin adrenalin response 50 isoprenalin log ([drug], M) log ([drug], M) b-adrenoceptor a-adrenoceptor

15 AU Farmakologi Forelæsning 03 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Further identification of adrenoceptor subtypes hjerte luftvej isoprenalin adrenalin noradrenalin response adrenalin noradrenalin log ([drug], M) 0 isoprenalin log([drug], µm) b 1 -adrenoceptor b 2 -adrenoceptor Adrenoceptor classification adrenoceptors a b a 1 a 2 b 1 b 2 b 3 a 1A a 1B a 1D a 2A a 2B a 2C a 2D A > NA A = NA A = NA

16 AU Farmakologi Forelæsning 03 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Adrenoceptorer 7-transmembrane (TM) Adrenoceptorer 7-transmembrane (TM) G(abg)... G(a) + G(bg) G(a) + protein... G(a).protein... aktivering

17 AU Farmakologi Forelæsning 03 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) G-proteiner adrenoceptor fi G-protein fi target G s : stimulerer adenylcyklase G i : hæmmer adenylcyklase a 1 G q stimulerer fosfolipase C, inositol trifosfat, calcium frigørelse, vasokonstriktion a 2 G i camp, vasokonstriktion b 1 G s camp, positivt inotrop i hjertet (åbning af calcium kanaler) b 2 G s camp, vaso-, bronkiodilatation (hæmning af myosin letkæde fosforylering) b 3 G s camp, lipolyse post- og præsynaptiske receptorer hjertet blodkar nerve NA NA a 2 a 2 ß 1 ß 2 a 1 a 2 muskel kontraktion dilatation kontraktion

18 AU Farmakologi Forelæsning 03 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) adrenoceptor subtyper Hjerte b 1 positiv inotropi, kronotropi, batmotropi a 2 (præsynaptisk) mindsket frigørelse af noradrenalin fra nerve terminaler Kar a 1, a 2 karkontraktion a 2 (præsynaptisk) mindsket frigørelse af noradrenalin fra nerve terminaler (mest muskel- og hjertekar): kardilatation b 2 Lunge b 2 afslapning af bronkealmuskulatur Mavesæk tarm, blære - væg a 1, a 2, b 1, b 2 afslapning - sfinktere a 1 kontraktion Uterus a 1 kontraktion (kun hos gravide) b 2 afslapning Pankreas a 2 nedsat insulin sekretion (b -celler) b 2 øget insulin sekretion Fedtceller b 3 lipolyse Lever a 1, b 2 glycogenolyse, glucogenese Skelet b 2 øget kontraktilitet muskulatur (igennem øget transmitter-frig ørelse) Øjet a 1 mydriasis (aktivering af m.dil.pup.) b 1 dannelse af humor aqueous CNS a 2 inhibition af sympatikus

19 AU Farmakologi Forelæsning 03 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) vigtige adrenoceptor farmaka agonister adrenalin a, b efedrin (indirekte) (isoprenalin) b dobutamin b 1 dopamin b 1 salbutamol b 2 salmeterol b 2 clonidin a 2 antagonister phentolamin a labetalol a, b prazosin a 1 carvedilol a, b doxazosin a 1 pindolol b propranolol b atenolol b 1 metoprolol b 1 adrenoceptor agonist: adrenalin mekanisme reversibel aktivering af adrenoceptorer. indikation hjertestop anafylaktiske reaktioner tilsætning til lokalanæstetika kontraindikation hjertesvigt, (tyreotoksikose), svære arteriosklerose fæokromocytom, Raynaud ikke til patienter under halogen anæstesi shock ved nedsat blodvolumen

20 AU Farmakologi Forelæsning 03 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) ß 1 -adrenoceptorer agonist: dobutamin mekanisme aktivering af ß 1 -adrenoceptorer indikation farmakokinetik kardiogent shock intermitterende behandling af svær hjerteinsufficiens akut ophævelse eller reduktion af ß-receptorblokade øjeblikkelig indtræden ved i.v., varighed få minutter metaboliseres til dobutamin: 3-methoxymethyldobutamin. kontraindikation hypovolæmi ubehandlede takyarytmier ventrikelflimren, fæokromocytom behandling med cykliske depressiva

21 AU Farmakologi Forelæsning 03 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) a 2 -adrenoceptor agonist: clonidin mekanisme direkt aktivering af central a 2 -adrenoceptorer indikation hypertension migræne profylakse menopausale hedestigninger (alternativ til østrogenbehandling) dosering p.o. farmakokinetik maks plasmakoncentration efter 3 timer plasmahalveringstid ca. 20 timer elimineres dels igennem nyrene, dels igennem fæces bivirkninger langsom seponering ved hypertension ß 2 -adrenoceptor agonister: isoprenalin (uspecifik) salbutamol (ß 2 -adrenoceptorer) "korttids" salmeterol (ß 2 -adrenoceptorer) "langtids"

22 AU Farmakologi Forelæsning 03 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Specifik ß 2 -adrenoceptor agonist: salbutamol mekanisme reversibel aktivering af ß 2 -adrenoceptorer fordele cf. isoprenalin - mindre takykardi (pga. mindre aktivering af ß 1 -receptorer indikation dosering a) asthma bronchiale, kronisk obstruktiv lungesygdom andet bronkospasm b) vehæmmende middel a) inhalation b) i.v. og p.o. farmakokinetik virkningen indtræder efter 5 min - varer op til 3-6 timer maks. plasmakoncentration efter 2-3 timer Specifikke ß 2 -adrenoceptor agonist: salbutamol bivirkninger forsigtighed kontraindikation muligvis - takykardi - tremor - hypokalemi - hyperglycemi ved diabetes hjerteinsufficiens, tyreotoksikose takyarytmi hjertesvigt

23 AU Farmakologi Forelæsning 03 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) a-adrenoceptor blokerende stoffer phentolamin (ikke specifik) prazosin (a 1 -adrenoceptor) doxazosin (a 1 -adrenoceptor, langtids) Ikke-specifikke a-adrenoceptor blokerende stoffer phentolamin mekanisme indikation farmakokinetik bivirkninger reversibel a-blokade blokade af serotonin receptorer histaminfrigørelse fæokromocytom ringe optagelse fra mave og tarm... anvendes iv. eller im. metaboliseres takykardi arytmi (hypotension) øget tarmmotilitet

24 AU Farmakologi Forelæsning 03 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Specifik a 1 -adrenoceptor blokerendende stoffer prazosin mekanisme indikation reversibel blokering af a 1 -adrenoceptorer hypertension hjerteinsufficiens vandladningsobstruktion doxazosin farmakokinetik varighed - peak: 1-3 h; t½: 3 h - virksom, 4-6 h elimineres i leveren forbedrer lipidprofil som prazosin, blot t½ er ca. 20 h. bivirkninger ortostatisk hypotension svimmelhed (takykardi) ß-adrenoceptor antagonister isoprenalin propranolol (uspecifik) J Black 1960 atenolol (ß 1 -adrenoceptorer) metoprolol (ß 1 -adrenoceptorer, lipofil)

25 AU Farmakologi Forelæsning 03 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) ß-adrenoceptor antagonist propranolol mekanisme virkning indikationer reversibel, ikke-specifik ß-adrenoceptor antagonist (l-form). bradykardi nedsætter blodtryk central sedativ-effekt modvirker tremor membranstabliserende... negativ inotropi, nedsat ledningshastighed (nedsætter intraokulært tryk... timolol) (hypertension) iskæmisk hjertesygdom, angina arrytmi post myokardialinfarkt tyreotoksikose (glaukom... timolol) ß-adrenoceptor antagonist propranolol (fortsat) ß 2 -bivirkninger bronkiokonstriktion perifer vasokonstriktion (Raynauds) hypoglykæmi hos diabetikker kontraindikationer astma hjerteblok, hjerteinsufficiens anæstesi med hjertedeprimerende stoffer

26 AU Farmakologi Forelæsning 03 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Specifikke ß 1 -adrenoceptor blokerende stoffer: atenolol, metoprolol atenolol mekanisme reversibel hæmning af ß 1 -adrenoceptorer metoprolol fordele cf. propranolol - mindre hæmning af ß 2 -receptorer - mindre bronkiokonstriktion - mindre "membranstabliserende - mindre negativ kronotropi - mindre nedsættelse af ledningsevne farmako- bioavailability, 50% kinetik - atenolol er dårligt absorberet - metoprolol har stor first-pass metabolism varighed, t½: atenolol, 5-7 h; metoprolol, 3-5 h elimination: atenolol: nyre; metoprolol: lever ß 2 -adrenoceptor agonister: isoprenalin (uspecifik) salbutamol (ß 2 -adrenoceptorer) "korttids" salmeterol (ß 2 -adrenoceptorer) "langtids"

27 AU Farmakologi Forelæsning 03 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) øjets autonom farmakologi m. dilatator pupillae a 1 mydriasis m. sphincter pupillae M 3 miosis... forbedret dræning af kammervæsken øjenundersøgelse, iritis m. ciliaris b 2 afslapning - a 1 - agonist (fenylefrin) akkomodation... forbedret dræning - M 3 -antagonist af kammervæsken (atropin) M 3 glaukom - a 2- agonist (apraclonidin) - b 1/2 antagonist (timolol) - M-agonist (pilokarpin) ciliærepitelet a 2 hæmning af ) dannelse ) af b 1 stimulation af ) kammervæske regnbuehinde Schlemmske kanal afløb for kammervæsken m. sfinkter pupillae m. dilator pupillae m. ciliaris ciliærepiteliet

28 AU Farmakologi Forelæsning 04 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Cellers Kommunikation Midler med virkning renin-angiotensin systemet (DK 2001) CNS Ach, peptider, aminosyrer... (GABA, glutamat) PNS Sensoriske (SP,neurokininer) Parasympatiske (Ach, VIP) Sympatiske (NA, NPY) Endokrine ACTH, thyroxin, insulin... Lokale (parakrine, autokrine) Eicosanoider Kininer, renin-angiotensin Endothelin Histamin, serotonin Cytokiner, chemokiner ACE-hæmmere - benazepril - captopril (6) - enalapril (5) - fosinopril - lisinopril (3) - moexepril - perindopril - quinapril - ramipril (3) - trandolapril (2) (+ 10) AT II -antagonister - candesartan - eprosartan - irbesartan - losartan (2) - telmisartan - valsartan (+ 4) Kininer Bradykininsystemet Kemi Hageman faktor Enzymer (trypsin, plasmin, toksiner) Ag-Ab reaktioner Bradykinin (kallidin 9) Lysylbradykinin (kallidin 10) - nonapeptid - decapeptid Plasma-prekallikrein Plasma-kallikrein Kininogen (HMW) Bradykinin Inaktivt peptid Receptorer B 1 - mekanisme? - medierer og opreguleres ved inflammation B 2 - G-protein medieret Aminopeptidase Kininogen (LMW) Kallidin 10 Vævs-prekallikrein Vævs-kallikrein Kininase I og II Inaktivt peptid Ag-Ab reaktioner mv Kininer virkninger 1) Kininer virkninger 2) Kardiovaskulært Vasodilatation (direkte og PGE 2 /PGI 2 ) Venokonstriktion (direkte og PGF 2 ) Øget kapillærtryk og permeabilitet - ødem Sekretion Katekolaminer Histamin Prostaglandiner (binyremarv) (mastceller) (nyrer) Luftveje Bronchokonstriktion Lokal inflammation Histamin Y øget kapillærpermeabilitet, plasmaeksudation Y ødem, kinindannelse Y smerter (forstærkes af PG) kardilatation øget karpermeabilitet (= tumor, rubor, calor et dolor)

29 AU Farmakologi Forelæsning 04 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Angiotensiner Kemi Angiotensin I Angiotensin II - decapeptid (inaktivt) - octapeptid Receptorer AT 1 - G-protein medieret (PLC IP 3 + DAG Ca 2+ 8, PKC 8) (AT 2 ) Angiotensin II - mitogen effekt Relation mellem Renin-Angiotensin og Bradykininsystemet Angiotensin II stimulerer proliferation, migration, hypertrofi og produktion af extracellulær matrix Angiotensinogen Kininogen Mange kardiovaskulære sygdomme præges af hypertrofi og remodellering Hypertension - øget væg/lumen ratio i blodkar,kardiel hypertrofi Angiotensin I ACE = Kininase II Bradykinin Hjerteinsufficiens, AMI - kardiel hypertrofi og fibrose Angiotensin II Inaktive peptider Atherosclerose - intimafortykkelse Klinisk/terapeutiske relationer Eicosanoider Kininer Aprotinin - kallikrein inhibitor (især plasmin syntese) Derivater af polyumættede fedtsyrer (arachidonsyre) med 20 kulstofatomer-carbon (eicosa=20) ACE-inhibitorer - øger bradykinin/lysylbradykinin B-antagonister -? Renin-Angiotensin Saralasin - partiel receptor antagonist ACE-inhibitorer - reducerer angiotensin II Losartan - AT-receptor (især AT 1 ) antagonist Renin-inhibitorer - pepstatin, remikiren - Prostaglandiner - Tromboxaner - Leukotriener - Lipoxiner - Epoxider (P450 monooxygenase derivater) - Isoprostaner (peroxidering vha frie radikaler) - (PAF)

30 AU Farmakologi Forelæsning 04 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Fosfolipid Fosfolipase A 2 PAF Prostaglandiner ogtromboxaner Lipoxiner Chemotaxin Epoxider Isoprostaner Arachidonsyre COX I og II 5-LO Bogstavering refererer til oprindelige separationsprocedurer (indirekte til substitutioner i ringstruktur (A I)) 5-HPETE Subskript angiver antallet af umættede bindinger i sidekæder PGG 2, PGH 2 Prostacyclin syntase Isomeraser Tx syntase LTA 4 LTB 4 O COOH O PGI 2 (prostacyclin) PGD 2 PGE 2 PGF 2α TxA 2 LTC 4 LTD 4 LTE 4 (cysteinyl- LT) OH PGH 2 Prostaglandiner/tromboxaner - farmakodynamik Cyklooxygenaser Receptor subtype Trombocyt aggr. Gl. muskel tonus Agonist Second messenger Lokalisation (eksempler) COX-1 COX-2 DP EP PGD 2 PGE 2 (PGF 2α ) camp IP 3 /DAG/Ca 2+ Tarm, kar, hjerne Tarm, bronkier, nyre, kar Konstitutiv form Inducerbar form EP 2 - PGE 2 camp Uterus, duodenum, nyre Fysiologiske funktioner Patofysiol. funktioner EP 3 +/- + PGE 2 camp Uterus, tarm, nyre Gastroprotektion Inflammation EP 4 FP IP PGE 2 PGF 2α PGI 2 (PGE 1 ) camp IP 3 /DAG/Ca 2+ camp Kar, bronkier Kar, bronkier, uterus Kar, bronkier Nyrefunktion Trombocytaggregation Lymfocyt og makrofag differentiering PG øget lokalt vaskulære og proliferative forandringer TP + + TXA 2 (PGD 2 ) IP 3 /DAG/Ca 2+ Kar, bronkier, trombocyt Prostaglandiner/Tromboxaner - virkninger 1) Prostaglandiner/Tromboxaner - virkninger 2) Cardiovaskulært Respirationsveje PGE PGE 2 /PGI 2 /PGD PGF 2α /TxA 2 PGE 2 - holder ductus arteriosus åben - kardilaterende - karkontraherende - hæmmer frisætning af noradrenalin fra sympatiske nerveender PGD/PGF 2α /TxA 2 PGI 2 - bronchokonstriktion - bronchodilatation PGE 2 - bronchokonstriktion (EP 1 ) - bronchodilatation (EP 2 ) Hæmostase PGI 2 - hæmmer trombocytaggregation (karendotel) TxA 2 - fremmer trombocytaggregation (trombocytter ) Inflammation PGD (mastceller) og PGE 2 (monocytter/makrofager) øger virkning af histamin og bradykinin (rødme, varme, smerte, ødem) Bakterier IL -1 dannelse af PGE 2 i hypothalamus feber

31 AU Farmakologi Forelæsning 04 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Prostaglandiner/Tromboxaner - virkninger 3) Leukotriener/Lipoxiner - virkninger 1) Mave-tarmkanalen PGE 2 (EP 3 ) - hæmmer syreproduktion øger mucinsekretion Generelt LTB 4 - neutrofil chemotaxi PGE 2 /PGF 2α - øger kontraktilitet af glat muskulatur (kolik og diarre) CysLT - øget karpermeabilitet - kontraktion af glat muskulatur (- hudkar) 12-HETE ~ LTB 4 Uterus 15-HETE, LX - antiinflammatoriske, modvirker LTB 4 PGE 2 (EP 3 ) og PGF 2α - kontraherer gravide uterus - modner cervix Leukotriener/Lipoxiner - virkninger 2) Leukotriener/Lipoxiner - virkninger 3) Respirationsveje Hud CysLT - bronchokonstriktion - øget karpermeabilitet (= slimhindeødem) - øget sekret SRS-A (LTC 4 + LTD 4 ) er en obsolet betegnelse! CysLT LTB 4 - vasodilatation, øget karpermeabilitet - neutrofil inflammation inflammatoriske sygdomme (atopisk dermatit, psoriasis)? Tarm Cardiovaskulært LT/(LX) - konstriktion af coronarkar (angina pectoris?) LTB 4 - neutrofil inflammation inflammatoriske tarmsygdomme (colitis ulcerosa, mb.crohn)? PAF (= plade aktiverende faktor) Fosfolipid Fosfolipase A 2 PAF Potent inflammatorisk mediator Dannes i inflammatoriske celler Lipoxiner Chemotaxin Epoxider Isoprostaner Arachidonsyre COX I og II 5-LO 5-HPETE Medfører vasodilatation, øget permeabilitet, trombocytaggregation, hyperalgesi, celleinfiltration (eosinofile) og bronchokonstriktion. PGG 2, PGH 2 LTA 4 LTB 4 Antagonister hidtil uden klinisk effekt (astma) Prostacyclin syntase Isomeraser Tx syntase PGI 2 (prostacyclin) PGD 2 PGE 2 TxA 2 LTC 4 LTD 4 LTE 4 (cysteinyl- LT) PGF 2α

32 AU Farmakologi Forelæsning 04 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Eicosanoider Eicosanoider - klinisk/terapeutiske relationer 1) - klinisk/terapeutiske relationer 2) Cardiovaskulært Ductus arteriosus Antitrombotisk (AMI) - for tidlig lukning PGE 1 (alprostadil) - forsinket lukning NSAID - ASA inaktiverer COX I+II (TXA 2 og PGI 2 9 (dosis!!)) Diætetisk påvirkning af arachidonsyre-metabolismen vha polyumættede fedtsyrer (ex. linolensyre)? Nyrer PG betydning for autoregulation - obs behandling med NSAID TXA 2 produceres ved inflammation (ex. glomerulonefrit) - reduceret nyrefunktion Respirationsveje (astma) Mave-tarm Corticosteroider PAF-antagonister -??? LT-hæmning PGE - hæmmer al syntese af eicosanoider - 5-LO inhibitorer (zileuton) - CysLT 1 R-antagonister (montelukast) - reducerer syreproduktion i ventriklen - cytoprotektivt Misoprostol (PGE 1 -analog), COX -II hæmmere (rofecoxib) Eicosanoider - klinisk/terapeutiske relationer 3) Gyn-obs Abort - PGE 2 (dinoproston) og PGF 2" (carboprost) fremkalder uteruskontraktion og abort i hele graviditeten Administreres hhv intravag./intrauterint PGE 1 -analoger (misoprostol) indgår i visse "abortpiller" Veforstærkende - PGE 2 og PGF 2" (i.v.) lige effektive som oxytocin Primær dysmenorré - antagelig uterinkontraktion pga PG beh: NSAID Impotens PGE 1 (alprostadil) effektiv ved intrauretral applikation

33 AU Farmakologi Forelæsning 05 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Analgesics acting on the central nervous system I have pain Prof. Dr. Daniela Grimm Associate Professor Department of Pharmacology University of Aarhus Wilhelm Meyers Allé 4 Building 1240 DK-8000 Århus C 1

34 AU Farmakologi Forelæsning 05 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Pain Somatic pain Surface pain 1. pain 2. pain skin Visceral pain Deep pain joint muscles connective tissue bones visceral organs Genesis of inflammation Tissue damage Microcirculation Mediators Leucocytes Local Vasodilation Increase in Exsudation Nociception vessel permeability Redness Heating Turgidity Function disturbance Pain Rubor Calor Tumor Functio laesa Dolor 2

35 AU Farmakologi Forelæsning 05 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Rang and Dale 2008 Physiological graduation of pain Nociception Tissue Destruction Visceral diffus or difficult to locate deep, racking or colic accompanied with autonomous reflexes like nausea, emesis, exudation etc. somatic located dull, racking, sharp or colic 3

36 AU Farmakologi Forelæsning 05 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Physiological graduation of pain Neuropathic pain Forwarding pain to the transmission system along the peripheral and/or central nervous system For example: trigeminus neuralgia, postherpetic neuralgia, peripheral nerve lesions and several deseases of the CNS superficial, painful, burning, crawly or stinging suddenly beginning pain (neuralgia), pain or sensibilisation, may be localized to the peripheral nerve supply Appearance: weeks and months, seldom years, without detectable reasons Opioid analgesics 4

37 AU Farmakologi Forelæsning 05 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Opioid analgesics Opium: derived from Papaver somniferum includes morphine or codeine Opiates: opioids extracted from Papaver somniferum such as morphine, codeine Opioids: all analgesics (natural and synthetic), medical effects through opioidreceptors 5

38 AU Farmakologi Forelæsning 05 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) The opioids include natural opiates and semi-synthetic alkaloids derived from the opium poppy, pharmacologically similar synthetic surrogates, and endogene peptides Katzung & Trevors 2008 Opioid analgesics cont. Strong central acting opioids Morphine Nicomorphine (Vilan) Pethidine Oxycodone Ketobemidone (Ketogan) Fentanyl moderate central acting opioids Codeine Tramadol Dextroproproxyphene 6

39 AU Farmakologi Forelæsning 05 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Opioids generally Pharmacokinetics: Most drugs: well absorbed when taken orally Morphine, hydromorphone, and oxymorphone-extensive first-pass metabolism Widely distributed to body tissues Eliminated through the liver Cross the placental barrier Opioid receptors Opioids act through binding at specific receptors in the brain or in the spinal canal with various affinities Receptor subtype Endogen ligand Effect Mu ( ) Kappa ( ) Delta ( ) Enkephalin -endorphin Enkephalin -endorphin Dynorphin Analgesia, euphoria, tolerance respiratory depression, miosis Analgesia, dysphoria, respiratory depression, sedation Euphoric, tolerance, spasm 7

40 AU Farmakologi Forelæsning 05 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Effects of opioids Analgesic effects: Binding to spinal or supraspinal opioid receptors Most powerful drugs available for the relief of pain Euphoria: Unknown mechanism, not obligatory Sedation: at long-term treatment Effects of opioids Respiratory depression: set up CO 2 sensitivity in the respiration center Patients with respiratory problems (Asthma, COPD) Intoxication Antitussive effects: Inhibition of the cough reflex in the brainstem can happen without any particular analgesic effect Emetic effects: Nausea and vomiting via direct stimulation of chemoreceptive trigger zones in the brainstem 8

41 AU Farmakologi Forelæsning 05 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Effects of opioids Miosis: Pupillary constriction, stimulation of autonome parts of the oculomotor nucleus Cardiovascular effects: Peripheral vasodilatation via histamine effects ->Blood pressure decrease cerebral vasodilatation and orthostatic hypotension central sympatholysis: HF, RR, HZV, and O 2 consumption -> beneficial effect for the application at acute myocardial infarct and acute LV dysfunction Ureter: Tonus in the ureter, muscular contractions of the urinary bladder, dysuria, miction problems, retention of urine Skin: Histamin release Skin itching and flushing Effects of opioids Gastrointestinal tract: Throat reflex Ventricle emptying and -motility Bowel movements Fluid sectretion gall- and pancreatic fluids Gut tonus Obstipation 9

42 AU Farmakologi Forelæsning 05 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Opioid Tolerance Tolerance: Accelerating dosage to achieve an effect. Does not change the pharmacokinetics!! Analgesic effect Euphoria Respiration inhibiting Gastrointestinal tract Miosis Chronic Opioid Use: Long-Term Difficulties Loss of Effect Advancing disease Analgesic tolerance Hyperalgesia Creation of Problems Side Effects CNS Gastrointestinal Sweating Physical Dependence Abuse, Addiction 10

43 AU Farmakologi Forelæsning 05 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Opioids cont. Physical dependence: abstinence, possible compensatory hyperreactivity of opioid inhibiting neurons unrest tremor insomnia diarrhoea Goose bumps (skin) Running nose Pupil dilatation Opioids cont. Indications: pain acute pulmonary edema cough certain forms of diarrhoea 11

44 AU Farmakologi Forelæsning 05 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Opioids cont. Contraindications: respiration insufficiency (relative) asthma bronchiale cor pulmonale acute brain injury, contusio cerebri acute pancreatitis colitis ulcerosa (perforation risk increased) allergic reaction (rare) Interactions: alcohol and other sedative drugs increase the effect 12

45 AU Farmakologi Forelæsning 05 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Risk for euphoria confusion hallucination Opioids cont. Is associated to changes in the plasma concentration Therefore and for the minor risk, one will use depot preparations for therapy Agonists AP ED Sufentanil min Remifentanil min Fentanyl min Alfentanil Buprenorphine Partial-A h Levomethadone 2 5-7h Morphine 1 2-4h Piritramid h Nalbuphine mixed A h Pentazocine mixed A h Codeine 0.2 4h Pethidine h Tramadol h Tilidine h AP = analgesic potence ED = effect duration 13

46 AU Farmakologi Forelæsning 05 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Antagonists Naloxone ED 1-4h Naltrexone ED 24h Morphine = reference substance of all opioids Strong acting opioids Morphine chloride-salt: effect after 15 min, duration 4-5 hours, t ½ 2-4 h Morphinsulfate: effect after 30 min, duration h, t ½ 2-4 h Pharmacokinetics: Bioavailability 20-60% metabolized in the liver, morphin-6-glucoronide active metabolite, morphin-3-glucoronide inactive metabolites are excreted, small parts pass the kidneys unchanged 14

47 AU Farmakologi Forelæsning 05 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Strong acting opioids Nicomorphine (Vilan): semisynthetic opioid equivalent potency as morphin Prodrug: Splits into morphin and nicotinic acid Strong acting opioids Pethidine: synthetic, equivalent potency doses properties compared with morphin Effect starts early 3 hours duration, t½ 2-5 h greater risk of dependence Bioavailibility 50%, major in hepatic impairment Metabolits: norpethidine, CNS excitato risk Interactions: Pethidine and (MAO-Inhibitors: Moclobemide, Tranylcypramine, Selegiline): increase in neurotoxic effects: risk for cramps and hypertension (unknown mechanism) 15

48 AU Farmakologi Forelæsning 05 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Strong acting opioids Oxycodone (Oxynorm): Max. effect after ca. 60 min, duration 6-8 h, t½ 3 h Oxycodone (Oxycontin): Max. effect after ca. 3 h Duration ca. 12 h t½ 4-6,5 h Strong acting opioids Fentanyl (iv.): Effect after 5 min, effect duration min. Late effect due to lipophily Intravenous administration or infusion: postoperative pain therapy anesthesia Lipophilic Fentanyl patches are available with an effectiveness of 72 hours. Lozenge available for mucosa absorption 16

49 AU Farmakologi Forelæsning 05 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Fentanyl Lozenge ACTIQ Drug ACTIQ with Fentanyl in a special Matrix with a plastic applicator. Indication Treatment of breakthrough pain in tumor patients having already obtained opioids. Application Oral mucosa Fentanyl Lozenge Fentanyl Lozenge is only for breakthrough pain caused by cancer in patients who are already taking a narcotic pain medicine. Severe, sometimes life-threatening, breathing problems can occur in patients using Fentanyl Lozenge even if they are not already using other narcotic medicines. Do not use Fentanyl Lozenge for pain that is shortterm or for pain that occurs after surgery. Keep Fentanyl Lozenge out of the reach of children and make sure that it is disposed of properly. Fentanyl Lozenge can be harmful, and even fatal, to a child. 17

50 AU Farmakologi Forelæsning 05 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Strong acting opioids Methadone: synthetic opioid effect and side effects like morphine effect after 1 h, 8 h duration, t ½ h Bioavailability up to 100% Lower risk of drug addiction Difficult to convert to other opioids due to accumulation by binding to proteins in different tissues Strong acting opioids Ketobemidone (Ketogan): relative lipophilic risk of euphoria effect 30 min, effect 3-5 h, t½ 2-3 h retarding effect (Ketodur) 12 h Bioavailability 25-50% 18

51 AU Farmakologi Forelæsning 05 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Strong acting opioids Generic name Trade name Bioavailability % max. effect (min.) Plasma halflife-time in hours Effectduration in hours Indicative. oral single dose(mg) Time to steady state in hours Ketobemidone Ketogan Methadone Metadon "Dak", SAD Morphine Morfin "Dak", SAD Nicomorphine Vilan Unknown ½ Unknown Oxycodone Oxynorm Pethidine Petidin "Dak" Strong acting opioids, retarding effect Generic name Trade name Bioavailability % max. effect (min.) Plasme half-lifetime in hours Effectduration in hours Indicative. oral single dose(mg) Time to steady state in hours Ketobemidone Ketodur Unknow n Morphine Contalgin depottabl.: depotkaps.: Depolan Doltard Oxycodone OxyContin ½

52 AU Farmakologi Forelæsning 05 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Strong acting opioids with partial antagonistic effects Buprenorphine (Temgesic): sl. syntethic partial µ agonist and k antagonist Lower risk for dependence no oral effect, BV effect after 30 min, effect 8 h, t ½ 3h metabolized and excreted by liver Buprenorphine (Transtec): Patch, change every 4. day Effect after h, max. 58 h, t ½ h Weak-acting opioids Codeine: Prodrug:The conversion of codeine to morphine occurs in the liver and is catalysed by the cytochrome P450 enzyme CYP2D6. 10% of people missing CYP2D6 Indication: weak pain, used together with ASA and paracetamol Effect 1 h, duration 6 h, t½ 2-4 h Bioavailibility 70% Interactions: Inhibitors of CYP2D6: Citalopram (SSRI), Fluoxetin (SSRI) - Reduction or blockade of the conversion of codeine to morphine 20

53 AU Farmakologi Forelæsning 05 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Weak-acting opioids Dextropropoxyphene: synthetic with a weak effect. Chloride-salt and napsylate absorbed completely but only 40% after the first time passage Effect after 1 h, duration 6-8 h, t ½ 15h Pharmacokinetics: transformed into particular norproxyphen no analgesic effect or side effects t½ 24-36!! 21

54 AU Farmakologi Forelæsning 05 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Weak-acting opioids Intoxication with dextropropoxyphene: norpropoxyphene (t½ 24-36) Membrane stabilising effect cardiac overloading disorders Can occur without warning! epileptic cramps Opioide effects combined with noradrenerg / serotonerg effects Tramadol Mechanism of action: -opioide effect via metabolite: 10% people missing enzyme (CYP2D6) presynaptic reuptake of noradrenaline Release of serotonin effect after 1 h, duration h, t ½ 5-6 h 22

55 AU Farmakologi Forelæsning 05 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Opioide effects combined with noradrenerg / serotonerg effect Indication: moderate to strong pain Bioavailability: 60-70% Active substance: lack of CYP2D6: effect Interactions: Carbamazepin effect MAO-inhibitors CYP2D6 inhibitors (Paroxetin, Fluoxetin, Haloperidol, clomipramin, cimetidin, ritonavir...) Opioide antagonist Naloxone: Mechanism of action : receptor antagonist. Attention! Competetive inhibition of all opioid receptor subtypes, but different affinity Pharmacokinetics: Low bioavailability, effect 1-4 h, t ½ 1h!! Clinical use: Respiratory depression: Counteract of overdoses in pts. Intoxication during narcosis Neonates after effects of the mother 23

56 AU Farmakologi Forelæsning 05 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Dosage: Opioide antagonist Post OP: 0,01 mg referring to doses Narcosis: 0,4-0,8 mg evt. x 2-3. Part of the dose is given as im Newborn: 10 mg/kg iv (umbilical vein) Side effects: Abstainer! Treated drug addiction can be very aggressive tremor Anxiety Cardiovascular effects (Hypertension, Tachicardia) vomiting The chronic patient In-patient Drug anamnesis Retail medicine Any further medication the last days Assess the patient's need for analgesics Assess the current complaints can be caused by adverse reactions to opioids Urine retention Obstipation confusion Mental state level 24

57 AU Farmakologi Forelæsning 05 Total Forelæsninger 20 (Del 1/3) Recommended guidelines for opioide treatment of long-term / chronic non-cancer pain patients Analgesia is of moderate to severe intensity and contains an essential biological element of opioide sensitivity No other treatments are effective Please note relative contraindications Apply an opioid in the prophylactic treatment, which covers the whole day Apply identical doses and intervals Recommended guidelines for opioide treatment of long-term / chronic non-cancer pain patients Start with low doses and increase gradually to the dose to give best pain relief with the fewest side effects. Total analgesia will only very rarely be achieved. If an adequate dose not give a better pain relief, reduce dose to previous level Administration of short-acting opioid is only very rarely / not indicated If the dose is too low or significant side effects occur try a second opioid rotation Only one doctor is responsible 25