EMNER. Recognition of sleep disorders in Parkinson's Disease is not new 20/05/2015. Poul Jennum 1

Transkript

1 Recognition of sleep disorders in Parkinson's Disease is not new Søvn og døgnrytmeforstyrrelser hos patienter med demens sygdomme REM sleep Behavior disorder Poul Jennum Professor Dansk Center for Søvnmedicin, klinisk neurofysiologisk afdeling, Center for Sund Aldring, Københavns Universitet Glostrup Hospital 2600 Glostrup In this stage, the sleep becomes much disturbed. The tremulous motion of the limbs occurs during sleep, and augments until it awakens the patient, and frequently with much agitation and alarm.. As the debility increases and the influence of the will over the muscles fades away, the tremulous agitations more vehement. It now seldom leaves him for a moment; but even when exhausted nature seizes a small portion of sleep, the motion becomes so violent as not only to shake the bedbanging's, but even the floor and sashes of the room.. His attendants observed, that of late the trembling would sometimes begin in his sleep, and increase until it awakened him: when he always was in a state of agitation and alarm. James Parkinson: Essay on the Shaking Palsy, 1817 EMNER Problemets omfang Hjernens regulering af søvn og vågen, døgnrytmeregulering Søvnforstyrrelser ved demenssygdomme (Alzheimer vs Parkinsonisme) Håndtering af søvnforstyrrelser Ved Alzheimer sygdom, Lewy Bodys demens inkl Parkinsons sygdom og Multipel System atrofi er: Døgnrytmeforstyrrelser, Insomni, Rapid Eye Movement Sleep Behavior Disorder (RBD) og andre bevægefænomener under søvn, og søvnanfald/fatigue om dagen meget almindelige Forekomst af søvnsygdomme ved forskellige neurodegenerative sygdomme og apopleksi Søvnprobl. (REM behaviour disorder) Insomnia/søvn fragmentation/ Døgnrytmeprobl Hypersomni/ søvnanfald Søvnapnø Parkinson s sygdom 42-98% 30-50% 30-80% 15-51% 20-66% MSA 70% % 52 % 50% 19-69% Alzheimer sygdom >25% 2% common common 43-84% Apopleksi NR 38% 20-40% 60-70% Neuromuskulære sygdomme NR NR 40-77% PSP 13-27% % 27% (24) 60% Demens med Lewy bodies 53% 80-90% 18% common NR Jennum et al. EJN 2007 Hauw et al. Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 2011;70: Poul Jennum 1

2 Med andre ord Parkinson-sygdomme (alfa-synnucleinopatier) har tendens til tidlig at involvere søvn-vågen-, NREM-REM og kun i nogen grad døgnrytme-regulering Alzheimersygdommene (taupatier) rammer især kortikale områder og hermed de overodnede regulering herunder sanseindtryk. Søvnforstyrrelser er især søvnbesvær, søvnapnø og døgnrytmeforstyrrelser og rammer patienterne sent. Ved demens af multi-infarkt type ses alle søvnforstyrrelser. Regulering af søvn og vågen involverer Søvn vågen regulering (hypothalamus, thalamus, hjernestamme) Rapid Eye Sleep (REM) og NREM søvn (pontine nuclei i hjernestammen) Døgnrytmeregulering (hypothalame kerner med projektion til corpus pineale) HJERNENS KONTROL AF VÅGENHED: DET RETIKULÆRE AKTIVERENDE SYSTEM.. ET GENERELT AKTIVERINGSSYSTEM TIL ALLE HJERNENS FUNKTIONER 1 HJERNENS KONTROL AF SØVN: VENTROLATERALE PREOPTISKE NUCLEUS VLPO.. FREMMER SØVN VED AKTIV HÆMNING AF ARAS 1 DA VLPO = Ventrolateral preoptic nucleus; TMN = Tuberomammillary nucleus; LDT = laterodorsal tegmental nucleus; PPT = pedunculopontine tegmental nucleus; LC = locus coeruleus; Ach = acetylcholine; NA = noradrenaline; 5-HT = serotonin; HIST = histamine; Gal = galanine, DA= dopamine Saper CB, et al. Trends Neurosci 2001;24: VLPO = Ventrolateral preoptic nucleus; TMN = Tuberomammillary nucleus; LDT = laterodorsal tegmental nucleus; PPT = pedunculopontine tegmental nucleus; LC = locus coeruleus Saper CB, et al. Trends Neurosci 2001;24: THE FLIP-FLOP HYPOTHESIS 1 DØGNRYTMEKONTROL. SUPRACHIASMATISKE NUCLEUS, CORPUS PINEALE OG MELATONIN 3 Medvirkende til stabilisering af søvn og vågen er det hypocretinerge system i hypothalamus Hypothalamic regulation of sleep and circadian rhythms. Clifford B. Saper, Thomas E. Scammell & Jun Lu. Nature 2005, 437: Poul Jennum 2

3 Plaques og Tangles ved Alzheimer tenderer til primært at spredes til kortikale områder Neuropatologiske fund ved Parkinsons sygdom Substantia nigra Neuronalt tab Lewy body inclusions 2011 Alzheimer's Association: Braak stadieindeling af Lewy bodies Fordeling af Lewy bodies ved Parkinson s sygdom Braak H, et al. J Neurology. 2002;249(suppl 3): Obeso et al. Nature medicine 2010: 16: Neurodegenerative sygdommes naturhistorie Parkinson s sygdom og RBD diseases starter mange år før diagnosen stilles Præklinisk stadie Klinisk stadie Parkinson s disease N=20415 pts/81660 controls REM sleep Behavior disorder N=160 pts/640 controls Biologisk start Symptomer Final outcome Sygdom identificerbar ved skreening Diagnose og behandling Modified with recent data from Jennum et al. J Neurol Aug;258(8): Poul Jennum 3

4 Hjernekerners funktionelle placering i hjernestammen Pre-motoriske fund før klinisk diagnose af Parkinsons sygdom Boeve et al. Ann. N.Y. Acad. Sci (2010) Boeve et al. Lancet Neurol 2013: 12: TIDLIGE IKKE MOTORISKE SYMPTOMER VED PD/PD+ Formodet sammenhæng mellem REM behavior Disorder og udvikling af Parkinsonisme Symptom Obstipation Mulig mekanisme Involvering af: Vaguskernen Lugtesans Olfactoriuskernen Depression Raphe/Locus coeruleus Drømmeaktivitet, bevægeaktivitet REM behavior disorder Påvirket søvnmønster, fragmenteret søvn, nedsat søvnstabilisering, søvnanfald Påvirket døgnrytme, melatonin-kortisol Pontine nuclei (sublatero dorsale nucleus - SLD) Flere hjernekerner/thalamus/hypothalamus involveret i regulering af vågen-søvn regulering Suprachiasmatiske nucleus og hypothalame kerne Boeve et al. Ann. N.Y. Acad. Sci (2010) MOTORISK AKTIVITET SØVN RBD: REM BEHAVIOR DISORDER 60 y o man Kendt søvnapnø, CPAP behandlet Igennem 1-2 år tiltagende uro og søvnsnakken om natten med slag og spark, brækkede højre hånd Kunne ikke bruge CPAP apparat Lettere gangproblemer Polysomnografi viste bevægeaktivitet under søvn REM søvn MR-cerebrum: normal, SPECT: se billede Behandling: melatonin og frisium, hvorunder patienten kunne benytte CPAP behandlingen Opfølgning Tiltagende bevægeproblemer, vandladningsproblemer Behandling ropinirole Efterfølgende opfølgning viste tiltagende udvikling af PD+ Poul Jennum 4

5 RBD: DIAGNOSTISKE KRITERIER SUBMENTAL EMG OG SØVNSTADIER Rapportering af Natlig skadelig eller forstyrret adfærd under søvn, og/eller Natlige hallucinationer/drømme (visuelle, auditive, sensoriske) Polysomnografi: Forstærkning af muskelaktivitet under REM søvn Video-Polysomnografi: Ureregelmæssig muskelaktivering under REM søvn Ingen tegn til epileptisk aktivitet Vågen NREM2 Normal REM Behavior Disorder REM 1 min TYPISKE EGENSKABER VED RBD REM BEHAVIOR DISORDER Mænd>kvinder Start omkring år (kan også forekomme hos unge, typisk ved narkolepsi) Typiske symptomer: søvnsnakken, skrig, banden Øget bevægeaktivitet af vekslende intensitet, undertiden med skader på patient og sengepartner Voldsom drømmeaktivitet / hallucinationer. Udlevet bevægelser kan udtrykke drømme Adfærd kan forekomme hele natten, oftest om morgenen Forudgår ofte PD/PD+ Boeve et al. Brain (2007), 130, , Scheck et al. Sleep Med Aug;14(8): RBD: ÅRSAGER Degenerativ sygdom: PD, MSA, PSP, Narcolepsi, demens, ALS, Olivopontocerebellar degeneration, Machado-Joseph disease Tumor: Tumor i pons (sjælden) Vascular: SAH, apopleksi i hjernestammen Narkolepsi af hypokretin mangel type. Idiopatisk uden kendt årsag Ophør med: svært alkoholmisbrug og benzodiazepiner Forgiftning: tricycliske antidepressiva PATOFYSIOLOGI Ødelæggelse eller funktionel påvirkning af celler i hjernestammen der hæmmer bevægeaktivitet under REM søvn. Boeve et al., Mov Disord Jul;16(4): Gilman et al., Neurology 2003; 61: 29-34, Eisensehr et al., Sleep. 2003;1;26(5):507-12, Tipman-Peikert et al., Neurology. 2006, 25;66(8):1277-9, Pustuma et a. Neurology. 2006, 28;66(6):845-51, Arnuff et al. Sleep Mar 1;28(3): Poul Jennum 5

6 REM søvn: hæmning af motor aktivitet Sammenhæng mellem REM sleep Behavior Disorder (RBD) og Parkinsons sygdomme RBD er en stærk risikofaktor for senere udvikling af Parkinsonisme, især ved samtidig forekomst af andre premotoriske symptomer (vandladning, mave-tarm, fald, nedsat lugtesans) RBD forekommer hos en stor andel af patienter med Parkinsonisme Mere end 2/3 kommer til skade i forbindelse hermed. RBD er forbundet med køn, alder og sygdomsvarighed Peever, Luppi, Montplaisir. Trends in Neuroscience 2014,37, Scaglione,C et al., REM sleep behaviour disorder in Parkinson's disease: a questionnaire-based study. Neurol Sci 2005;25: Risiko for udvikling af Parkinsonisme ved RBD Neurodegenerative syndrome-free survival adjusted for age (a), or over time in the study (b), in subjects with (+) and without ( ) probable REM sleep behaviour disorder (prbd) 20 af 44 (45%) pt med RBD udviklede PD, DLB or MSA. 20% udviste kognitive forstyrrelser med et middel opfølgning på 5.1 år (1) Af 113 pt. var risiko for udvikling af neurodegenerativ sygdom (2): 5-år risiko 17.7%, 10-år risiko 40.6%, og 12-år risiko 52.4% Af 44 patients with IRBD mere end 90% konverterede til PD, DLB eller MSA (3) 1) Iranzo et al. Lancet Neurol Jul;5(7):572-7, 2) Postuma et al. Neurology 2009; 72:1296 3) Iranzo et al. Lancet Neurol 2013;12: Boot et al. Ann Neurol. Jan 2012; 71(1): Ringe evidens: Behandling af RBD Sikkerheds råd: sikring af sengemiljø Clonazepam ( mg ved sengetid) (Schenck and Mahowald. Clev Clin J Med 1990; 57: 10-24) Melatonin (3 12 mg / nat) (Kunz et al. J Sleep Res Dec;19(4):591-6 SØVNFRAGMENTERING - SØVNANFALD Undgå visse antidepressiva (meget usikkert) (Winkelman and James. Sleep 2004; 27: Poul Jennum 6

7 Abnorm regulering af motorik under søvn SAMMENFATNING Mangeartede komplicerede bevægelser under NREM som REM søvn Årsager: kompliceret mekanisme: påvirkning af hjernestammekerner, basale kerner m.v. Udtrykkes ved påvirkning af Søvntransitioner Søvnanfald fra vågen Abnorm mikro-søvn (e.g. søvnspindler) Neurodegenerative sygdomme udtrykker flere forskellige vågen-søvn manifestationer. Flere af disse ses som tidlige manifestationer, især ved synnucleinopatier (Parkinsonisme - der har tidlig involvering af hjernestammen og basale strukturer) i modsætning til taupatier (Alzheimer mv. - der primært har cortikal involvering) Selvom vores aktuelle viden er inkomplet, er der helt overvejende evidens for at at erkendelse af disse har betydning for tidlig sygdomserkendelse, hvilket kan medvirke til fremtidig identifikation af risikopopulationer, og at der behov for opmærksomhed i daglig håndtering og vurdering af søvnforstyrrelser. Poul Jennum 7