Arvelige neurodegenerative sygdomme på vejen til behandling

Transkript

1 Arvelige neurodegenerative sygdomme på vejen til behandling Tiltrædelsesforelæsning ved Jørgen E. Nielsen, professor, overlæge, ph.d. Neurogenetisk Klinik & Forskningslaboratorium Hukommelsesklinikken Nationalt Videnscenter for Demens Rigshospitalet, Københavns Universitet & Institut for Klinisk Medicin, Københavns Universitet

2 ICMM / Disclosures / skriftemål / afsløringer / De omtalte videnskabelige arbejder er mange menneskers fortjeneste Udvikling og forskning hviler på de resultater, der er opnået af mange gennem tiden Negative / forkerte konklusioner er lige så vigtige som rigtige Den videnskabelige sandhed er dynamisk Præsentationen er min subjektive tolkning

3 ICMM Arvelige neurodegenerative sygdomme i CentralNerveSystemet (CNS) Motoriske Hereditær Spastisk Paraplegi (HSP) SpinoCerebellar Ataksi (SCA) Huntingtons sygdom/chorea (HD) Alzheimers sygdom (AD) Frontotemporal demens (FTD) Psykiatriske Kognitive

4 Disposition Basal genetik Min vej til neurologien og genetikken og den forskningsmæssige udvikling belyst ved: HSP; gen-lokalisation og identifikation SCA; funktionelle cellebiologiske undersøgelser og stamcelle-nervecelle generering HD; endo-fænotyper og gen-nedregulering AD; fænotype-genotype korrelationer og genetisk rådgivning FTD3; markører, modifiers og mekanismer Perspektiver

5 DNA - gener - kromosomer

6

7 Gen-mutationer Proteinopatier Protein konformations sygdomme: Akkumulation af specifikke neuropatologiske strukturer i hjernen: Amyloidopatier Tauopatier TDP-43-opatier Polyglutamiopatier Synucleinopatier Prionopatier

8 Autosomal dominant arvegang

9 D2S D2S D2S D2S D2S D2S D2S D2S D2S D2S D2S D2S D2S D2S D2S Genetisk koblingsanalyse og segregationsanalyse

10

11

12

13

14 D2S D2S D2S D2S D2S D2S D2S D2S D2S D2S D2S D2S D2S D2S D2S

15 I 1 2 II III IV Anticipation eller bias?

16

17 ICMM Relatively decreased r-cbf: Left and right frontotemporal region (p < 0.005) Thalamus (C) (p < 0.001)

18 ICMM

19 ICMM Figure 1. Distribution of identified genetic etiologies of HSP. Table 3. Variants of unknown significance. # Screened genes Gene(s) Variant(s) Variant type HSP Phenotype Family history 10 7 SPG13 c.1685g>t (p.g562v) ht Pure AD 28 9 SPG6 c.45_47dupggcggc (p.a15_a16dup) ht Pure None 39 3 SPG4 c.1742g>c (p.r581p) ht Pure None 51 3 SPG31 c.230t>c (p.l77p) ht Pure AD SPG11, SPG8 c a>g, c.265a>g (p.i89v) hm, ht Pure AR SPG15, SPG30 c.685g>a (p.a229t), c.3259c>t (p.p1087s) ht, ht Complex None SPG15 c.677g>a (p.r226h), c.-73g>t compound ht Pure None SPG7 c.1345c>t (p.p449s) ht Pure None SPG11 c.28g>a (p.a10t) ht Complex None ht: heterozygous, hm: homozygous

20 ICMM Kompleks HSP / PET Nielsen J.E et al., Eur J Neurol 2004

21

22

23

24

25 Patient with inherited AD, FTD, HD, SCA... Freude KK, Hall V, Høffding MK, Zhou S, Clausen C, Holst B, Schmid B, Rasmussen MA, Waldemar G, Nielsen JE, Nielsen TT, Fog K, Stummann TC, Hyttel P. Induced pluripotent stem cells (ipsc) for modeling of Alzheimer s disease. BioZoom 1, Cell-based therapy Skin fibroblasts Development of medical drugs Diseased ipsc Correction of mutation Studies of molecular pathology Compare Diseased neurons, astrocytes, microglia Healthy neural progenitor cells Healthy ipsc Healthy neurons, astrocytes, microglia

26

27 Generation of hipscs and control lines Marthaler AG et al. Generation of spinocerebellar ataxia type 2 patient-derived ipsc line H271. Stem Cell Research, 2016; 16(1): Marthaler AG et al. Generation of an isogenic, gene-corrected control cell line of the spinocerebellar ataxia type 2 patient-derived ipsc line H271. Stem Cell Research, 2016; 16(1):

28

29 HSP SCA PD+ ALS FTD HD AD Sara Bech, Anne Nørremølle, Kristian Winge, Lis Hasholt, Niels Tommerup, Kirsten Svenstrup, Jørgen E. Nielsen and Lena E. Hjermind

30

31 N = 51 N = 56

32 Premanifest, without symptoms or signs within the triad spectrum Non-motor manifest, with neuropsychiatric and/or cognitive impairment, but without motor signs Motor manifest, with motor signs, and possible neuropsychiatric and/or cognitive impairment

33 2016 Oct 7. doi: /ajmg.b

34 First in human

35

36 Arvelig AD? Blodprøve fra: Sekventering af MAPT: 1216 C>T = R406W. +?- - +

37 Frontotemporal demens - FTD Arveligheden højere end for AD 20-50% af FTD tilfælde forekommer familiært Op mod 20% af tilfælde anses for autosomal dominant nedarvede (og børn af afficerede har da 50% risiko) MAPT, GRN, TARDBP, VCP, CHMP2B, FUS, C9orf72 FTD og ALS kan forekomme i samme familie og have samme genetiske baggrund Stor dansk familie med sjælden arvelig type FTD, koblet til kromosom 3 (FTD3)

38 Ø.Knudsig, Råsted Peter Johannsen

39 Peter Johannsen

40 Peter Johannsen

41

42 Peter Johannsen

43 Frontotemporal Demens lokaliseret til kromosom 3 (FTD-3) 528 individer over seks generationer 51 registrerede tilfælde af demenssygdom i familien CHMP2B mutationen bekræftet hos

44

45 FTD3 Family Characteristics Family followed since 1985 Early personality change Eating disorders Behavioural problems No visuospatial problems Specific cognitive deficits 5-7 years before clinical onset + social cognition Autopsy in 7 cases FTD3 reclassified in 2007: ubiquitine positive, TDP-43 negative Holm I, Englund E, Mackenzie IR, Johannsen P, Isaacs A. J Neuropathol Exp Neurol. 2007;66;884-91

46 Peter Johannsen

47 Patient Control

48

49

50 CHMP2B og inflammation Roos P, von Essen MR, Nielsen TT, Johannsen P, Stokholm J, Bie AS, Waldemar G, Simonsen AH, Heslegrave A, Zetterberg H, Sellebjerg FT, Nielsen JE. Inflammatory markers of CHMP2B mediated frontotemporal dementia. Journal of Neuroimmunology Aug 17. pii: S (18)

51

52 Perspektiver Gen-terapi med antisense oligonukleotider (ASO s) i CSF/rygmarvsvæske CRISPR/Cas gen-korrektion på DNA/RNA niveau inkl. målrettet endo-fænotype targettering Stamcelle-nervecelle transplantationer Immunmodulation

53 TAK Patienter Tidligere og deres nuværende familier kolleger og samarbejdspartnere

54 Aase og Ejnar Danielsens Fond Alzheimer Forskningsfonden Bevica fonden Civilingeniør Hans Lønborg Madsens Mindelegat Dagmar Marshalls Fond Den Lægevidenskabelige Forskningsfond for Storkøbenhavn, Færøerne og Grønland Desirée og Niels Ydes Fond Direktør Jacob Madsens & hustru Olga Madsens Fond Else og Aage Grønbeck-Olsens Legat Fonden for Neurologisk Forskning Fonden til Lægevidenskabens Fremme. A.P. Møller og Hustru Chastine Mc-Kinney Møllers Fond til almene Formaal Foundation Juchum Gangstedfonden Højteknologifonden Innovationsfonden Jascha Fonden Kong Christian den Tiendes Fond Landsforeningen Huntingtons Sygdom Lily Benthine Lunds Fond Ludvig og Sara Elsass Fond Lundbeckfonden Læge Eilif Trier-Hansen og Hustru Ane Trier-Hansens Legat Lægeforeningens Forskningsfond Novo Nordisk Fonden P.A. Messerschmidt og Hustrus Fond Rigshospitalets Forskningsudvalg Signe og Peter Gregersens Mindefond Stadslæge Svend Ahrend Larsen og grosserer Jon Johannessons Fond Statens Sundhedsvidenskabelige Forskningsråd Vanførefonden

55