Håndterer vi Lyme borreliose korrekt i almen praksis?

Af Lukas Frans Ocias, Fredrikke Christie Knudtzen, Ram Benny Dessau, Karen Angeliki Krogfelt, Sigurdur Skarphédinsson og Anne-Mette Lebech Kontakt LUOC@ssi.dk Biografi Lukas Frans Ocias er læge og ph.d.-studerende, og Karen Angeliki Krogfelt er professor, begge ved Afdeling for Bakterier, Parasitter og Svampe, Statens Serum Institut; Ram Benny Dessau er overlæge ved Klinisk Mikrobiologisk afdeling, Slagelse Sygehus; Fredrikke Christie Knudtzen og Sigurdur Skarphédinsson er begge læger ved Klinisk Center for Vektorbårne Infektioner, Infektionsmedicinsk afdeling Q, Odense Universitetshospital; Anne-Mette Lebech er overlæge ved Infektionsmedicinsk Klinik, Rigshospitalet. Patienter med flåtbid og frygt for borreliainfektion ses hyppigt i praksis i sommerhalvåret. Håndterer vi kontakterne korrekt? Bruger vi antistofbestemmelsen på den rigtige måde? Ved vi, hvad vi skal kigge efter? Læs nogle af svarene i denne artikel, der adresserer håndteringen i praksis. Håndterer vi Lyme borreliose korrekt i almen praksis? RESUME: Lyme borreliose (LB) forårsages af spirokæten Borrelia, der overføres ved flåtbid. Flåten findes i hele Danmark og er aktiv ved temperaturer over 5 C, hvorfor der er en karakteristisk årstidsvariation med hyppigst forekomst af LB mellem maj og november. Da bakterierne initialt findes i flåtens tarmkanal og skal migrere derfra til spytkirtlerne, tager det mere end 16 timer, fra flåten bider sig fast og begynder at suge blod, til bakterierne overføres. LB debuterer oftest med et erythema migrans (EM), der er den hyppigste manifestation. Diagnosen stilles klinisk uden brug af antistofmåling. Ved symptomer i form af radikulære smerter og/eller pareser, hvor der er mistanke om Lyme neuroborreliose, skal patienten henvises straks til hospitalsafdeling mhp. stillingtagen til indikation for lumbalpunktur. Ved mistanke om andre sygdomsmanifestationer end erythema migrans bør patienten altså henvises til hospital med henblik på videre afklaring af, om der er en behandlingskrævende infektion. Måling af borreliaantistoffer i blodet er kun relevant ved mistanke om Borrelia carditis, lymfocytom, artrititis eller acrodermatitis chronica atrophicans. Undersøgelse for borreliaantistoffer bør ikke bestilles hos patienter med uspecifikke symptomer. Introduktion Lyme borreliose (LB) forårsages af spirokæter, som kollektivt går under navnet Borrelia burgdorferi sensu lato (B.b.s.l). Det er nu ca. 30 år siden, at forholdene omkring LB blev klarlagt, og siden er det afdækket, at der er 18 forskellige borreliaarter, hvoraf tre genospecies fortrinsvis fremkalder human sygdom: B. afzelii, B. garinii samt B. burgdorferi sensu stricto. Af 49

disse tre genotyper er der kun fundet B. burgdorferi sensu stricto i USA; hvorimod alle tre genospecies findes i Europa. B. afzelii er vist at være associeret med erythema migrans (EM) og acrodermatitis chronica atrophicans, B. garinii med Lyme neuroborreliose og B. burgdorferi sensu stricto giver oftest ophav til ledsymptomer i form af Borrelia artritis. Fordelingen af species er betinget af forekomst af forskellige reservoirværter, og forskellen i forekomst af borreliaarter er årsagen til de variationer af de kliniske manifestationer af LB, der ses mellem USA og Europa. Månedsskrift for almen praksis januar 2018 Case En 54-årig tidligere rask mand søger i august måned egen læge på grund af et erytem på venstre crus. Patienten færdes meget i naturen ved sit sommerhus i Nordsjælland. Der er ingen oplysninger om flåtbid. Der påbegyndes lokal svampebehandling. Patienten ses af egen læge to uger senere pga. persisterende hududslæt samt nytilkomne radikulære smerter i venstre ben. På mistanke om borreliainfektion i form af erythema migrans iværksættes peroral penicillin 1,5 mio. IE 3 gange daglig. Der bliver ligeledes undersøgt for B. burgdorferi-antistoffer i serum, men da disse er negative, bliver patienten ikke henvist til videre udredning. De radikulære smerter forværres i løbet af de næste par dage, hvorfor patienten indlægges. Ved indlæggelsen har smerterne været tiltagende over to uger og er accentueret i ryg, især området mellem skulderbladene. Der er udtalt natlig smerteforværring. Der er kun begrænset effekt af paracetamol og NSAID. Ved indlæggelsen er CRP og leukocytter i normalområdet. På mistanke om Lyme neuroborreliose foretages lumbalpunktur med fund af forhøjet leukocyttal (100 % mononukleære celler) og protein i cerebrospinalvæsken (CSV). Patienten påbegynder intravenøs ceftriaxon 2 g x 1 dagligt, hvilket muliggør, at patienten kan ses i daghospitalet. Efter fire dage er smerterne aftaget betydeligt, og patienten overgår til tablet doxycyklin 100 mg x 2 dagligt til en samlet behandlingslængde på 14 dage. Der påvises intrathekal syntese af borreliaspecifikke antistoffer, hvilket bekræfter diagnosen neuroborreliose. 50

Det tager mere end 16 timer, fra flåten bider sig fast og begynder at suge blod, til bakterierne overføres B.b.s.l. eksisterer ikke frit i naturen, men passerer mellem skovflåten (Ixodes species) og forskellige værtsdyr som gnavere og fugle. I Danmark er det skovflåten Ixodes ricinus, som fungerer som vektor. Flåten findes i hele Danmark og er aktiv ved temperaturer over 5 C, hvorfor incidensen af Lyme borreliose er højest mellem maj og november. Infektionsraten af flåter varierer geografisk og fra år til år. I Danmark er ca. 15 % af flåterne fundet at være inficeret med B.b.s.l (1). B.b.s.l. overføres fra flåt til værtsdyr via flåtens spyt. Da bakterierne initialt findes i flåtens tarmkanal og skal migrere derfra til spytkirtlerne, tager det mere end 16 timer, fra flåten bider sig fast og begynder at suge blod, til bakterierne overføres. Flåten søger typisk til områder på kroppen, hvor huden er fugtig og tynd, derfor er hyppige lokalisationer for flåtbid hos voksne lyskeregionen, axil, knæhaser og strømpekanter. Hos børn ses flåtbid ofte i hoved-/halsregionen. Lyme borreliose kan præsentere sig på flere forskellige måder, og der er udarbejdet europæiske guidelines med casedefinitioner for de forskellige Lyme borreliose-manifestationer samt diagnostiske anbefalinger (2 4). En opgørelse viste, at 38 % af alle borreliaantistoffer taget på danske patienter i almen praksis er blevet bestilt på mistanke om EM, selvom diagnosen bør stilles klinisk uden supplerende serologisk analyse (5). I de følgende afsnit gennemgås klinik og diagnostik af Lyme borreliose med særligt fokus på, hvornår det er relevant at undersøge for borreliaantistoffer. For en mere detaljeret gennemgang henvises til den danske klaringsrapport samt de europæiske guidelines (2, 3, 6). Et negativ fund af borreliaantistoffer i serum udelukker ikke Lyme neuroborreliose. Ved klinisk mistanke om Lyme neuroborreliose skal patienter henvises til hospitalsafdeling mhp. stillingtagen til indikation for lumbalpunktur. Omkring 15 % af patienter med Lyme neuroborreliose har ikke borreliaantistoffer i serum, til trods for at der kan måles intrathekal syntese af borreliaantistoffer. Kun ca. 37 % af patienter med Lyme neuroborreliose kan oplyse om et forudgående flåtbid, og kun 20 % har erindring om forudgående erythema migrans. En opgørelse af 455 danske patienter med Lyme neuroborreliose diagnosticeret i perioden 1995-2014 viste, at der i Danmark gik i gennemsnit 24 dage fra debut af neurologiske symptomer, indtil behandling blev iværksat. Hos 75 % af patienterne var behandling iværksat inden for 58 dage. Der var 20 patienter (5 %), som først blev Fortsættes 51

behandlet over et år efter debut af neurologiske symptomer. Diagnosen er en udfordring, især hos de patienter, der debuterer med radikulære smerter (7). Lyme neuroborreliose kan ikke behandles med peroral penicillin, som er førstevalg ved erythema migrans, da koncentrationen af penicillin i CSV ikke kommer op på et baktericidt niveau. Behandling af Lyme neuroborreliose er intravenøs ceftriaxon/benzylpenicillin eller peroral doxycyklin i samlet 10-14 dage. Klinisk beskrivelse Sygdomsforløbet ved LB opdeles i tre stadier, hvor stadium 1 er EM, stadium 2 er tidlig dissemineret infektion og stadium 3 er sen infektion, defineret ved en varighed på over 6 måneder. I Danmark har Lyme neuroborreliose en incidens på 3-4,7/100.000 om året og er således den hyppigste bakterielle infektion i centralnervesystemet (7, 8). Incidensen af erythema migrans kendes ikke, men antages at være omkring 10 gange højere, svarende til 2.000-3.000 tilfælde pr. år. Stadium 1 Erythema migrans (EM) manifesterer sig som et rødt, langsomt progredierende makulært erythem > 5 cm i diameter, nogle gange med en central opklaring. Hvis ubehandlet kan det blive > 1 m i diameter. Læsionen er oftest smertefri og uden systemisk affektion af patienten. Udseendet af EM kan variere, afhængigt af hvilken genospecies af B.b.s.l.-patienten er inficeret med (figur 1). EM adskiller sig fra den typiske lokale reaktion efter flåtbid på få mm ved at vokse. Bidstedet bør observeres i op til 4 uger for udvikling af EM. Månedsskrift for almen praksis januar 2018 Figur 1 / Erythema migrans kan variere i udseende, afhængigt af hvilken genospecis af B.b.s.l patienten er inficeret med. (Foto A: R. B. Dessau. Foto B: F. C. Knudtzen. Foto C: S. Ellermann-Eriksen) 52

Stadium 2 Multiple erythema migrans: Udtryk for hæmatogen spredning. Lyme neuroborreliose: Karakteriseres ved 1) radikulære smerter (66 %) 2) perifere motoriske pareser (43 %) og 3) lymfocytær pleocytose i CSV. Smerterne starter typisk sakralt eller i skulderregionen med udstråling til ekstremiteterne. Ofte rapporteres der om natlig forværring og ingen lindring ved stillingsændring. Den hyppigste perifere motoriske parese ved Lyme neuroborreliose er perifer facialis parese (figur 2), som kan optræde bilateralt, typisk med 1-2 ugers interval. Hos børn præsenterer Lyme neuroborreliose sig ofte som en subakut, serøs meningitis med hovedpine, feber og nakkerygstivhed eller som en monosymptomatisk facialis parese (7). Figur 2 / Patient med højresidig, perifer facialis parese som følge af Lyme neuroborreliose, før og efter behandling. A og B viser patienten før opstart af antibiotikabehandling. C er den samme patient fire uger efter diagnose svarende til to uger efter afsluttet behandling med antibiotika. (Foto: AM. Lebech) Sjældent ses: Karditis: Lyme karditis præsenterer sig med dyspnø og nærsynkoper/ synkoper betinget af bradyarytmi, typisk i form af 1.-3.-grads AV-blok. Patienterne bør henvises akut til kardiologisk regi mhp. EKG-monitorering og evt. pacemaker. Lymfocytom: Rødviolet, uøm hudinfiltation/hud tumor/udvækst, oftest lokaliseret på skrotum eller areola mammae hos voksne og på øret hos børn. Artritis: Mono/oligoartritis med affektion af de store led og især knæleddet. Diagnosen er ofte vanskelig på baggrund af det uspecifikke billede af symptomer og fund. 53

Et negativt fund af borreliaantistoffer i serum udelukker ikke Lyme neuroborreliose. Ved klinisk mistanke om Lyme neuroborreliose skal patienter henvises til hospitalsafdeling mhp. stillingtagen til indikation for lumbalpunktur Månedsskrift for almen praksis januar 2018 54 Stadium 3 Acrodermatitis chronica atrophicans: Blårødlig misfarvning som primært afficerer ekstensorsiden af ekstremiteterne. Huden i det afficerede område atrofierer hvis ubehandlet. Tilstanden, der overvejende ses hos kvinder, kan opstå glidende fra et EM eller efter måneder til års latens. Ca. 60 % af patienterne udvikler en polyneuropati. Ubehandlet kan Lyme neuroborreliose manifestere sig som en kronisk manifestation med progressiv parenkymatøs CNS-infektion og CSV-inflammation i > 6 måneder. Tilstanden ses sjældent, dvs. med ca. 2-3 tilfælde årligt i Danmark. Hvornår er der værdi i at undersøge for B. burgdorferi-antistoffer? Påvisning af borelliaspecifikke antistoffer i serum har værdi i udredning af Lyme karditis, artritis, lymfocytom samt acrodermatitis chronica atrophicans (tabel 1). Erythema migrans er en klinisk diagnose, da sensitiviteten af borelliaantistoffer ved denne manifestation kun er ca. 60 % (9). Et negativt resultat af borreliaantistof-måling udelukker således ikke diagnosen. Ved hududslæt, der ikke er typisk for LB, bør patienten udredes for differentialdiagnoser som hudsvamp, urticaria, cellulitis eller lokalreaktion efter insektbid. De fleste patienter med LB vil have udviklet borreliaantistoffer i serum 6-8 uger efter debut af symptomer, hvilket giver en høj negativ prædiktiv værdi. Påvisning af B. burgdorferi IgG understøtter derfor diagnosen ved længerevarende manifestationer af LB som acrodermatitis chronica atrophicans, samt borreliaartritis, hvor symptomerne har persisteret i > 6 uger. Diagnosticering af Lyme neuroborreliose kræver altid analyse af CSV mhp. påvisning af inflammation (pleocytose) samt intrathekal syntese af borreliaspecifikke antistoffer. Prævalensen af borreliaspecifikke IgG-antistoffer hos patienter med uspecifikke symptomer, der er ukarakteristiske for LB, er den samme som hos baggrundsbefolkningen (2-5 %), hvorfor undersøgelse af denne patientgruppe vil være vildledende med risiko for falsk positivt resultat (5). Der er ikke indikation for serologi efter asymptomatisk flåtbid. B. burgdorferi IgM- og IgG-antistoffer kan persistere i årevis efter velbehandlet infektion. Der er derfor ikke indikation for opfølgende serologi efter endt antibiotika, idet vedvarende antistoffer ikke er tegn på behandlingssvigt.

Øvrig laboratoriediagnostik PCR har lav sensitivitet, eftersom koncentrationen af borreliabakterier i væv er lav. Undersøgelsen bruges derfor ikke rutinemæssigt. Dyrkning af Borrelia er vanskelig og kræver særligt dyrkningsmedium, hvorfor undersøgelse ikke har nogen plads i den daglige klinik. Andre undersøgelser som CD-57, Eli-Spot, lymfocyttransformationstest samt mikroskopi er ikke validerede til at diagnosticere LB. Hvornår skal der henvises til hospitalsafdeling? Ved mistanke om andre sygdomsmanifestationer end erythema migrans bør patienten henvises til hospital mhp. videre afklaring af, om der er en behandlingskrævende infektion. Ved spørgsmål kan der tages kontakt til Enhed for Vektorbårne Infektioner på Rigshospitalet eller Klinisk Center for Vektorbårne Infektioner på Odense Universitetshospital, som begge har specialefunktion i rådgivning, udredning, diagnostik og behandling af flåtbårne infektioner. Tabel 1 / Oversigt over indikation for B. burgdorferi-antistofmåling ved de forskellige manifestationer af Lyme borreliose (LB). ACA: Acrodermatitis chronica atrophicans. Klinisk præsentation Antistofmåling i serum Henvisning til hospitalsafd. Flåtbid (asymptomatisk) Nej Nej Erythema migrans Nej Nej Lyme neuroborreliose Nej Ja Karditis, lymfocytom Serum IgG og/eller IgM Ja Lyme artritis Serum IgG Ja ACA Serum IgG Ja Behandling af LB Erythema migrans behandles med peroral phenoxymethylpenicillin 1,5 mio. x 3 daglig i 10 dage, ved penicillinallergi doxycyklin 100 mg x 2 daglig i 10 dage. Hos børn eller gravide med penicillinallergi kan der behandles med peroral cefuroxim axetil 500 mg x 2. Lyme neuroborreliose kan ikke behandles med peroral penicillin, da koncentrationen af penicillin i CSV ikke kommer op på et baktericidt niveau. Behandling af Lyme neuroborreliose er intravenøs ceftriaxon/ benzylpenicillin eller peroral doxycyklin i samlet 10-14 dage. For tabel over behandling henvises til Klaringsrapporten (6). 55

Borrelia borreliose http://www.medibox.dk/doc?doc_id=2926 Lyme neuroborreliose kan hos nogle patienter, især dem med forsinket diagnose, give senfølger i form af vedvarende radikulære smerter, pareser, hovedpine, paræstesier, træthed, koncentrations- og hukommelsesproblemer, myalgier eller arthralgier (7, 10, 11). Yderligere antibiotisk behandling har ikke vist nogen effekt på disse symptomer, da symptomerne ikke er betinget af vedvarende infektion (12 14). Profylakse Eftersom skovflåten skal suge blod i timer for at overføre Borrelia, er det muligt at forhindre infektion ved at fjerne flåten kort tid efter biddet. Reinfektioner kan forekomme, eftersom overstået LB ikke giver protektiv immunitet. Der eksisterer aktuelt ingen vaccine mod Borrelia. Andre flåtoverførte infektioner Flåter i Danmark kan huse andre bakterier eller vira end B.b.s.l. Fraset Tick Borne Encephalitis (TBE) vides ikke, i hvilket omfang de kan forårsage human sygdom. For yderligere henvises til statusartikel i Ugeskrift for Læger (15). Månedsskrift for almen praksis januar 2018 Konklusion Lyme borreliose forårsages af Borrelia burgdorferi sensu lato, der overføres ved flåtbid. Der er en karakteristik årstidsvariation med hyppigst forekomst af LB mellem maj og november. Lyme borreliose debuterer oftest med et Erythema Migrans, der er den hyppigste manifestation. Diagnosen stilles klinisk uden brug af antistofmåling. Måling af borreliaantistoffer i blodet er kun relevant ved mistanke om Borrelia carditis, lymfocytom, artrititis eller acrodermatitis chronica atrophicans. Undersøgelse for borreliaantistoffer bør ikke bestilles hos patienter med uspecifikke symptomer, som ikke passer med de casedefinitioner, der er beskrevet i europæiske guidelines. Et negativt fund af borreliaantistoffer i serum udelukker ikke Lyme neuroborreliose. Ved symptomer i form af radikulære smerter og/eller pareser, hvor der er mistanke om Lyme neuroborreliose, skal patienten henvises til hospitalsafdeling mhp. stillingtagen til indikation for lumbalpunktur. 56

P-Borrelia Burgdorferi anstistof http://www.medibox.dk/doc?doc_id=21621 Der er ikke indikation for serologi efter asymptomatisk flåtbid Økonomiske interessekonflikter: Tak til ScandTick Innovation (www. scandtick.com), finansieret af EU-midler fra Interreg ØKS (partiel støtte til LFO, KAK og RBD). Tak til Svend Ellermann-Eriksen for billede C i figur 1. Litteratur 1. Stensvold CR, Al Marai D, Andersen LO, Krogfelt KA, Jensen JS, Larsen KS et al. Babesia spp. and other pathogens in ticks recovered from domestic dogs in Denmark. Parasit Vectors. 2015 May 8;8:262. 2. Stanek G, Fingerle V, Hunfeld K-P, Jaulhac B, Kaiser R, Krause A et al. Lyme borreliosis: clinical case definitions for diagnosis and management in Europe. Clin Microbiol Infect Off Publ Eur Soc Clin Microbiol Infect Dis. 2011 Jan;17(1):69 79. 3. Mygland A, Ljøstad U, Fingerle V, Rupprecht T, Schmutzhard E, Steiner I et al. EFNS guidelines on the diagnosis and management of European Lyme neuroborreliosis. Eur J Neurol. 2010 Jan;17(1):8 16, e1-4. 4. Dessau RB, van Dam AP, Fingerle V, Gray J, Hovius J, Hunfeld K-P et al. To test or not to test? Laboratory support for the diagnosis of Lyme borreliosis. Clin Microbiol Infect Off Publ Eur Soc Clin Microbiol Infect Dis. 2017 Sep 5; 5. Dessau RB, Bangsborg JM, Ejlertsen T, Skarphedinsson S, Schønheyder HC. Utilization of sero-logy for the diagnosis of suspected Lyme borreliosis in Denmark: survey of patients seen in general practice. BMC Infect Dis. 2010 Nov 1;10:317. 6. Borrelia klaringsrapport 2.udgave 2014. pdf [Internet]. [cited 2017 Oct 16]. Available from: http://dskm.dk/onewebmedia/ Borrelia%20klaringsrapport%202. udgave%202014.pdf 7. Knudtzen FC, Andersen NS, Jensen TG, Skarphédinsson S. Characteristics and Clinical Outcome of Lyme Neuroborreliosis in a High Endemic Area, 1995-2014: A Retrospective Cohort Study in Denmark. Clin Infect Dis Off Publ Infect Dis Soc Am. 2017 Oct 16;65(9):1489 95. 8. Dessau RB, Espenhain L, Mølbak K, Krause TG, Voldstedlund M. Improving national surveillance of Lyme neuroborreliosis in Denmark through electronic reporting of specific antibody index testing from 2010 to 2012. Euro Surveill Bull Eur Sur Mal Transm Eur Commun Dis Bull. 2015 Jul 16;20(28). 9. Hansen K, Asbrink E. Serodiagnosis of erythema migrans and acrodermatitis chronica atrophicans by the Borrelia burgdorferi flagellum enzyme-linked immunosorbent assay. J Clin Microbiol. 1989 Mar;27(3):545 51. 10. Berglund J, Stjernberg L, Ornstein K, Tykesson-Joelsson K, Walter H. 5-y Follow-up study of patients with neuroborreliosis. Scand J Infect Dis. 2002;34(6):421 5. 11. Vrethem M, Hellblom L, Widlund M, Ahl M, Danielsson O, Ernerudh J et al. Chronic symptoms are common in patients with neuroborreliosis -- a questionnaire follow-up study. Acta Neurol Scand. 2002 Oct;106(4):205 8. 12. Dersch R, Sommer H, Rauer S, Meerpohl JJ. Prevalence and spectrum of residual symptoms in Lyme neuroborreliosis after pharmacological treatment: a systematic review. J Neurol. 2016 Jan;263(1):17 24. 13. Krupp LB, Hyman LG, Grimson R, Coyle PK, Melville P, Ahnn S et al. Study and treatment of post Lyme disease (STOP-LD): a randomized double masked clinical trial. Neurology. 2003 Jun 24;60(12):1923 30. 14. Berende A, ter Hofstede HJM, Vos FJ, van Middendorp H, Vogelaar ML, Tromp M et al. Randomized Trial of Longer-Term Therapy for Symptoms Attributed to Lyme Disease. N Engl J Med. 2016 Mar 31;374(13):1209 20. 15. Jensen BB, Ocias LF, Andersen NS, Dessau RB, Krogfelt KA, Skarphedinsson S. [Tick-borne infections in Denmark]. Ugeskr Laeger. 2017 May 15;179(20). 57