Formålet med Sepsispakken er at reducere dødeligheden af sepsis, svær sepsis og septisk shock gennem korrekt og rettidig diagnostik og behandling Patientsikkert Sygehus sætter ambitiøse mål for patientsikkerhed og tilbyder metoder til at minimere antallet af skader og unødige dødsfald.
Indledning Projektet Patientsikkert Sygehus er et samarbejde mellem TrygFonden, Danske Regioner og Dansk Selskab for Patientsikkerhed. Ambitionen er, at udvalgte sygehuse dokumenterer, at de overbevisende og hurtigt kan forbedre patientsikkerheden med reduktion i 30-dagesmortalitet og reduktion i antallet af utilsigtede skader og sygehuserhvervede komplikationer som infektioner og tryksår. Mortaliteten måles med HSMR, og antallet af skader måles med Global Trigger Tool (GTT). Idet mange forhold har betydning for såvel skader som dødelighed, sættes endvidere en række delmål. Opfyldelsen af disse delmål skal bidrage til at opnå de overordnede mål. Forbedringen sker ved, at en række kliniske og organisatoriske pakker gennemføres i praksis. Forudsætningen herfor er en fokuseret ledelsesindsats. Indholdet i pakkerne er afstemt med Den Danske Kvalitetsmodel, sådan at der er mulighed for synergi med det øvrige kvalitetsarbejde på sygehusene. Filosofien bag de kliniske pakker er at samle en række interventioner, der hver især er udtryk for best practice og formodes samlet set at give et bedre klinisk resultat. Data fra både Operation Life og fra Det Nationale Indikatorprojekt, NIP viser, at det i mange tilfælde kun er halvdelen af alle patienterne, som får alle elementer af en rekommanderet behandling. Derfor er det nødvendigt at arbejde for, at den rette behandling gives til rette patient på det rette tidspunkt. Ved en systematisk og konsekvent anvendelse af alle elementer i en pakke tilbydes patienter behandling og pleje, relevant for deres situation. Tanken er, at alle elementer i en pakke udføres, med mindre der er kontraindikation herfor. Dansk Selskab for Patientsikkerhed ønsker at takke de internationale organisationer og kampagner for at stille viden og kampagnemateriale til rådighed for Patientsikkert Sygehus. Patientsikkert Sygehus er et samarbejde mellem TrygFonden, Danske Regioner og Dansk Selskab for Patientsikkerhed og udføres med ekspertbistand fra det amerikanske Institute for Healthcare Improvement. Baggrund Sepsis er en generaliseret fysisk reaktion på en infektion. Sepsis inddeles efter sværhedsgrad i henholdsvis sepsis, svær sepsis og septisk shock. Med stigende sværhedsgrad ses tiltagende påvirkning af vitale organer og i shock-fasen svigt af organfunktioner. Sepsisdefinitionen i tabel 1 er baseret på American College of Chest Physicians og Society of Critical Care Medicine s definition fra 1992 1. Den beskriver gennem enkle kliniske og parakliniske variable de tre sværhedsgrader i sygdommen. 2
Kriterier Påvist eller begrundet mistanke om infektion og mindst to af følgende kliniske tegn (SIRSkriterier): 1. Legemstemperatur > 38 C eller < 36 C 2. Hjertefrekvens > 90 slag / min 3. Respirationsfrekvens > 20 / min eller P a CO 2 < 4,3 kpa 4. Leukocytter > 12 eller < 4 x 10 9 /l eller > 10 % umodne PMN Ledsagende hypotension, hypoperfusion eller organpåvirkning Vedvarende hypotension, hypoperfusion eller organpåvirkning på trods af behandling med volumensubstitution eller inotropi- og pressorstoffer Tilstand Sepsis Svær sepsis Septisk shock Svær sepsis og septisk shock er de hyppigste dødsårsager på multidisciplinære intensive afdelinger. Dødeligheden er henholdsvis 30-50 % for patienter med svær sepsis og 50-60 % for patienter med septisk shock 2. Nøjagtige tal for incidensen i Danmark kendes ikke 3, men skønnet ud fra amerikanske og norske 4 tal udvikler mellem 1,5 og 3 ud af 1000 danskere sepsis hvert år. Heraf vil ca. en tredjedel udvikle svær sepsis eller septisk shock. Omregnet til danske tal vil ca. 12.000 danskere udvikle sepsis hvert år og ca. 2000 dø heraf. Antallet af tilfælde vurderes at stige med 1,5 % hvert år på grund af stigende aldersgennemsnit for befolkningen og bedre behandlingsmuligheder. En dansk undersøgelse af sygehusmortalitet har peget på sepsis, herunder uerkendt sepsis, som mulig betydende årsag til ikke-forventede dødsfald 5. Sundhedsstyrelsen har i 2009 publiceret en opgørelse, baseret på rapporterede utilsigtede hændelser hos patienter med sepsis, og har heri peget på en række problemområder, herunder mangelfuld reaktion på kritiske observationsfund, kommunikationsfejl og kontinuitetsbrud samt visitationsaftaler 6. I 2001 viste Rivers et al 7, at tidlig og regelret behandling af svær sepsis og septisk shock kunne reducere dødeligheden med 16 %. I 2002 iværksatte tre internationale 3
videnskabelige selskaber, The Society of Critical Care Medicine, The European Society of Intensive Care Medicine og The International Sepsis Forum, en kampagne, kaldet Surviving Sepsis Campaign (SSC) 8 med det mål, at reducere dødeligheden af svær sepsis og septisk shock med 25 % over 5 år gennem indførelse af 2 behandlingspakker (bundles) og oprettelse af en international sepsisdatabase. En revideret udgave af guidelines udkom i 2008 9. Kampagnen løb frem til 2009, men hjemmesiden 10 og den internationale database er åben frem til 31. december 2011. De første erfaringer med indførelse af Sepsispakkerne blev publiceret i 2005 hvor Gao viste 11 i et prospektivt observationsstudie, at dødeligheden var halveret for de patienter, hvor alle elementer af 6-timerspakken blev gennemført, i forhold til de patienter, hvor kun nogle af elementerne blev gennemført. Dødeligheden var signifikant reduceret, 23 % dødelighed mod 49 % dødelighed. Tilsvarende var dødeligheden reduceret for patienter, hvor 24-timerspakken blev gennemført: 29 % dødelighed mod 50 % dødelighed, men denne forskel var ikke statistisk signifikant. Micek 12 kunne i et studie med historiske kontroller påvise en reduceret dødelighed af septisk shock fra 48 % til 30 % ved at indføre et behandlingskoncept, som ligger meget tæt på 6-timers og 24- timerspakkerne. Formålet med sepsispakken er: 1. hurtig detektion af tilstanden, 2. omgående infektionskontrol med bredspektret antibiotika og 3. hurtig kredsløbsresuscitation med reetablering af perfusionstryk og flow samt optimering af den iltbærende kapacitet. Disse elementer udgør den såkaldte 6-timers pakke. I den oprindelige sepsispakke indgik også 24-timers pakke bestående af steroid, aktiveret protein C (drotrecogin alfa), blodsukkerkontrol og begrænsning i luftvejstryk ved respiratorbehandling. Elementerne har været til diskussion de seneste år da de videnskabelige resultater for flere af elementerne ikke har været entydige. Derfor har Patientsikkert Sygehus valgt ikke at medtage 24- timers pakken. Patienter med svær sepsis eller septisk shock har i 30 50 % af tilfældene positive bloddyrkninger 13. Før der påbegyndes antibiotikabehandling bør der foretages bloddyrkning med henblik på at påvise mikroorganismen, der har forårsaget tilstanden 14. Bloddyrkningen gennemføres i henhold til lokale retningslinier. Ved mistanke om infektion relateret til centralt kateter anbefales specifikt dyrkning af blod fra alle centrale katetre samt blod fra én perifer vene 15,16. Ligeledes synes der at være et kritisk blodprøvevolumen for at opnå pålidelige resultater 17. Tidlig administration af adækvat antibiotika til patienter med svær sepsis eller septisk shock er forbundet med bedre overlevelse 18,19. Antibiotikaregimet bør dække alle sandsynlige patogener, eftersom risikoen ved underbehandling kan være betydelig. Grundlaget for initial anvendelse af bredspektret antibiotika i henhold til lokal protokol der derfor til stede. Den antibiotiske behandling bør revurderes så snart den mikrobiologiske diagnose og følsomhedsanalyse foreligger med henblik på at indsnævre det antibiotiske spektrum og reducere risikoen for resistensudvikling. Bredspektret antibiotika skal administreres første gang højst 1 time efter at diagnosen er stillet i et intensivt terapiafsnit eller højst tre timer efter, at diagnosen er stillet i et akut modtageafsnit eller stationært afsnit. Varigheden af behandling vil hos den svært 4
septiske og septisk shockerede patient vil typisk ligge på 7-10 dage, men vejledes i øvrigt af patogen og klinisk respons. Forhøjet S-laktat ses ofte ved svær sepsis og septisk shock, og kan være sekundært til anaerobt stofskifte på grund af hypoperfusion. Årsagen kan også være sepsisbetinget cellulært metabolisk svigt eller nedsat laktatclearance i leveren, hvilket kan vanskeliggøre fortolkning af en forhøjet værdi i blodet. Shock og ledsagende vævshypoxi med forhøjet S-laktat kan ses uden hypotension 20. Flere studier har fastslået den prognostiske værdi af forhøjet S-laktat i septisk shock 21, og S-laktat har større prognostisk værdi end oxygen-afledte variable. S-laktat regnes som forhøjet ved værdier > 4 mmol/l 22. For at sikre effektiv tidlig behandling af svær sepsis og septisk shock er det nødvendigt med en kort analysetid af S-laktat helst inden for få minutter. Venøse værdier opnået efter venestase kan give falsk forhøjede værdier. Derfor vil arterielle værdier af S-laktat være de mest pålidelige. Insufficient cirkulation som følge af vasodilatation og kapillærlækage kombineret med myokardiedepression ses hyppigt ved svær sepsis og septisk shock. Det medfører nedsat vævsperfusion og global vævshypoxi, hvilket ofte resulterer i forhøjet S-laktat. Forhøjet S-laktat over 4 mmol/l er associeret med øget morbiditet og mortalitet selv uden ledsagende hypotension. Derfor behøver svært septiske eller septisk shockerede patienter behandling med intravenøs væske for at genoprette blodvolumen og vævsperfusion. Denne behandling kaldes i det følgende væskeresuscitation. Væskeresuscitation skal påbegyndes så tidligt som muligt i tilfælde af svær sepsis eller septisk shock - også før overvejelse om visitation til intensiv terapi. Det er svært at vurdere, hvor stort behovet for resuscitation er i det enkelte tilfælde, og derfor bør gentagen indgift af 20 ml/kg krystalloid (eller tilsvarende) forsøges. Der er ingen restriktioner med hensyn til mængden af initial væskeresuscitation i Sepsispakken, men hvis der er hypotension, som ikke responderer på de initiale 20 ml/kg krystalloid (eller ækvivalent kolloid) eller der er et S-laktat over 4 mmol/l, omfatter den initiale resuscitation også de i figur 1 anførte efterfølgende elementer i 6- timerspakken. Væskeresuscitation skal gives med en infusionshastighed på 1-2 L/time med henblik på middelarterietryk > 65 mmhg, hjerteaktion < 110/min og under hensyntagen til risiko for komplikationer (f.eks. lungeødem). På grund af vasodilatation og kapillærlækage er det ofte nødvendigt med aggressiv væskeresuscitation gennem de første døgn. Input er som regel meget større end output, og væskebalance-estimater kan ikke anvendes til vurdering af væskebehov. Som udgangspunkt foreslås 20 ml/kg krystalloid (eventuelt gentaget) i tilfælde af mistanke om hypovolæmi eller S-laktat over 4 mmol/l. I stedet kan gives en kolloidækvivalent (Se evt. oversigt over kolloider og ækvivalente doser i sepsisdatabasen): Mængden heraf afhænger af typen og kan udregnes ved hjælp af sepsisdatabasen. Der foreligger ingen solide anbefalinger af, hvilken type væske der bedst anvendes til resuscitation i svær sepsis eller septisk shock. I det store prospektive, kontrollerede, randomiserede og dobbeltblindede studie, SAFE studiet 23, der sammenlignede 5
væskeresuscitation med henholdsvis isotonisk saltvand og 4 % human albumin, kunne man ikke demonstrere nogen forskel i mortalitet mellem de to grupper. En subgruppeanalyse tydede dog på, at albumin kunne være en fordel for patienter med svær sepsis. Der er to studier af kolloidet HES 200/0,6, som viser øget forekomst af nyresvigt hos patienter med svær sepsis og septisk shock 24,25. I VISEP studiet blev anvendt en 10 % opløsning. Denne anvendes stort set ikke længere i klinikken, men studiet antyder en risiko ved anvendelse af hyperonkotiske syntetiske kolloider (dvs. kolloider med et osmotisk tryk højere end i plasma), da de kan øge risikoen for akut nyresvigt under sepsis. Effekten af dextran 70 og HES 130/0,5 på organfunktion og outcome for septiske patienter kendes ikke. På denne baggrund må krystalloider overvejes som førstevalg til væskeresuscitation ved svær sepsis og septisk shock. Albumin anses også for sikkert at anvende, mens syntetiske kolloider må anvendes med forsigtighed af hensyn til risiko for akut nyresvigt. Hvis hypotension ikke responderer på initial væskeresuscitation med krystalloid 20 ml/kg (eller kolloid ækvivalent), anvendes vasopressorer med henblik på at opnå middelarterietryk 65 mmhg. Adækvat væskeresuscitation er en forudsætning for korrekt og succesfuld anvendelse af vasopressorer i svær sepsis og septisk shock. Ved livstruende hypotension kan det forbigående være nødvendigt at påbegynde vasopressorbehandling på trods af, at patientens hypovolæmi ikke er korrigeret for at øge sandsynligheden for at opretholde nogen vævsperfusion, mens væskeresuscitation pågår. Fordelene ved opretholdelse af organperfusion ved hjælp af vasopressorer skal altid opvejes mod risikoen for komplikationer ved ukorrekt anvendelse, idet der ved mangelfuld væskerescuscitation kan ses en forværring i organperfusion ved brug af vasopressorer, og vasopressorbehandling kan desuden forårsage vasokonstriktion i nyrer og mave-tarmkanal og føre til kritisk belastning af venstre ventrikel, reduceret cardiac output og nedsat organperfusion. Risikoen for dette er størst ved bestående hjertesygdom. Noradrenalin anbefales som førstevalg ved vasopressorbehandling 26. Dopamin kan overvejes, men synes at give højere risiko for arytmi end noradrenalin, medfører ingen overlevelsesgevinst hverken i en uselekteret gruppe af patienter med shock af alle årsager, eller ved septisk shock, og øger mortaliteten ved kardiogent shock 27. Noradrenalin kan overvejes kombineret med dobutamin i tilfælde af myocardiedepression 28. Adrenalin kan overvejes i stedet for noradrenalin alene 29 såvel som over for kombinationen af noradrenalin og dobutamin 30. Adrenalin gav dog i begge undersøgelser anledning til højere laktatniveauer sammenlignet med noradrenalin. Vasopressins rolle i septisk shock er ikke endeligt afklaret 31. Specielle forhold gør sig gældende for patienter med arteriel hypertension 32, forhøjet intrakranielt tryk og forhøjet intraabdominalt tryk. Her er målet for middelarterietryk 65 mmhg som regel for lavt, og behandlingen må individualiseres. 6
Ved persisterende arteriel hypotension trods væskeresuscitation (septisk shock) og/eller første S-laktat-værdier > 4 mmol/l, skal tilstræbes centralt venøst tryk (CVP) på 8 mmhg 7. Målet med den initiale resuscitation af den svært septiske og septisk shockerede patient er at opnå en hjertefunktion, der sikrer tilstrækkelig ilt til vævene. Sepsiskampagnen anbefaler, at der måles CVP samt blandet eller central venøs iltsaturation for at monitorere behandling, der ikke umiddelbart responderer på initial væskeresuscitation med 20 ml/kg krystalloid (eller tilsvarende kolloid) med MAP > 65 mmhg. Er første S-laktat > 4mmol/L eller ophæves hypotensionen ikke af den initiale væskeresuscitation, er næste trin at opnå CVP > 8 mmhg. Patienten vurderes altså først med henblik på anlæggelse af centralt venekateter efter administration af 20 ml/kg krystalloid el. lign. Er patienten mekanisk ventileret, anbefales en højere målværdi: CVP 12-15 mmhg, for at kompensere for det øgede intrathorakale tryk. Tilsvarende anbefales af justere CVP-målet i tilfælde af forhøjet intraabdominalt tryk. Ved persisterende arteriel hypotension trods væskeresuscitation (septisk shock) og/eller ved første S-laktat > 4 mmol/l, skal tilstræbes central venøs iltsaturation (ScvO2) 70 % (7). Blandet venøs iltsaturation (SvO2) giver et indtryk af balancen mellem ilttilbud og iltforbrug og dermed et indtryk af vævsoxygenering39. ScvO2, som måles distalt i vena cava superior, korrelerer fint med SvO2 og ligger i gennemsnit 5 % højere 33. Ved CVP > 8 mmhg, skal tilstræbes ScvO2 70 % eller SvO2 65 mmhg 34. Hos mekanisk ventilerede patienter tilstræbes CVP > 12-15 mmhg, før ScvO2 70 % søges nået. Der anbefales to strategier med henblik på at opnå en tilfredsstillende ScvO2: Først bør det overvejes, om patienten er både hypovolæmisk og anæmisk. Hvis hæmatokritværdien er < 30 % efter opnåelse af CVP > 8 mmhg, kan der gives blod med henblik på forøgelse af hæmatokritværdien > 30 %. Herved øges den iltbærende kapacitet. Den anden strategi omfatter øgning af cardiac output ved hjælp af inotropika, specielt hos patienter, som har hjertesygdom med nedsat venstre ventrikelpumpefunktion, og/eller hvor en sepsisinduceret myokardiedepression mistænkes eller kan konstateres. Sepsiskampagnen anbefaler dobutamin som førstevalgs inotropikum. I de tilfælde, hvor dobutamin udløser hypotension, anbefales kombinationsterapi med noradrenalin. Der er ikke grundlag for at målrette resuscitationen mod opnåelse af supranormale hæmodynamiske værdier 35. 7
Elementer i pakken I Sepsispakken indgår 5 elementer der påbegyndes straks og fuldført indenfor 6 timer. Elementer i Sepsispakken: 1. Bloddyrkning opnås forud for påbegyndelse af antibiotisk behandling 2. Bredspektret antibiotika i henhold til lokal protokol skal administreres første gang højest en time efter diagnosen er stillet i et intensivt terapi afsnit eller højest 3 timer efter at diagnosen er stillet i et akut modtage afsnit eller stationært afsnit 3. S-laktat måling 4. Hvis hypotension og/eller S-laktat >4mmoI/L (36mg/dL): Giv mindst 20 ml/kg krystalloid (eller kolloid ækvivalent) Anvend vasopressorer, hvis hypotension ikke responderer på initial væske resuscitation. Opnå middelarterietryk (MAP) > 65 mmhg. 5. Hvis persisterende arterial hypotension trods væske resuscitation (septisk shock) og/eller første S-laktat >4 mmoi/l (36 mg/dl): Opnå centralt venøst tryk (CVP) > 8 mm Hg. Opnå central venøs iltsaturation (ScvO2)> 70% 36. Opnåelse af blandet venøs iltsaturation (SvO2) >65% eller et fald i S-lactat på > 10% er et acceptabelt alternativ 36. 8
Forbedringsmodellen I Patientsikkert Sygehus vil arbejdet være baseret på forbedringsmodellen (Model for Improvement). Forbedringsmodellen er et enkelt og meget anvendeligt værktøj til at accelerere forandrings- og forbedringsprocesser. Modellen er med succes brugt både i Danmark og internationalt. Modellen består af to dele: 1. Svar på tre grundlæggende spørgsmål: hvad ønsker vi at opnå?, hvordan ved vi, at en forandring er en forbedring? og hvilke forandringer skal iværksættes for at skabe forbedringer?. De første to spørgsmål hjælper til at fastsætte klare mål og at beslutte, hvilke målinger der skal gennemføres for at belyse, om ændringer fører til forbedring (læs mere i afsnittet om målinger). De kliniske og organisatoriske pakker i Patientsikker Sygehus er de forandringer, som skal iværksættes for at skabe forbedringerne. 2. PDSA-cirklen (Plan-Do-Study-Act) er en systematisk metode til småskala-test, dvs. at forandringstiltag testes på en enkelt episode (fx hos én patient), erfaringer fra en test danner grundlag for småjusteringer og nye test. Tanken med PDSA-cirklen er, at forbedringstiltag testes i småskala, indtil en optimal løsning, som fungerer i praksis, er fundet. Først derefter implementeres i stor skala. Metoden har vist sig velegnet til at skabe forbedringer i hurtigt tempo. Målinger Hensigten med at måle i forbindelse med de kliniske pakker i Patientsikkert Sygehus er at vise de forbedringer, der sker ved implementering af pakkerne. Måling med henblik på udvikling og forbedring sker typisk med hyppige målinger på små stikprøver. Udviklerens krav til datas nøjagtighed, komplethed osv. er betydeligt mindre end forskerens og bogholderens. Det er i højere grad forandringen end niveauet, man er interesseret i. Til at måle kvaliteten på et givet område benyttes indikatorer. En indikator er en målbar variabel, som anvendes til at overvåge og evaluere kvaliteten. En indikator er således altid et tal, fx antal medicineringsfejl. Indikatorer kan groft opdeles i resultatindikatorer og procesindikatorer. Resultatindikatorer siger noget om slutresultatet, ofte set fra patientens synsvinkel, fx andel patienter, der får en infektion under indlæggelse. Procesindikatorer siger noget om de procedurer og arbejdsgange, som leder frem til resultaterne, fx andelen af patienter, som får målt temperatur, puls og blodtryk ved indlæggelsen. Som supplement til resultat- og procesmålinger er det ofte en fordel at bruge såkaldte balancerende indikatorer, som måler eventuelle uønskede virkninger af forbedringsindsatsen. Hvis man fx ønsker at reducere indlæggelsestiden, kan det være en god ide samtidig at måle genindlæggelsesraten, for at holde øje med, om udskrivelse sker for tidligt. Indikatormålinger præsenteres i seriediagrammer, som viser indikatoren over tid og gør det muligt hurtigt at påvise forandringer, som sker under arbejdet med at forbedre kvaliteten. 9
Indikatorer Til Sepsispakken er knyttet to indikatorer; en resultatresultatindikator og en procesindikator. Resultatindikator: a. Antal patienter med svær sepsis eller septisk chok Procesindikator: b. Procent patienter med svær sepsis eller septisk chok, som har fået opfyldt alle elementer i 6-timerspakken a. Antal patienter med svær sepsis eller septisk chok Type Resultatindikator Tællerdefinition Antal patienter med svær sepsis eller septisk chok Nævnerdefinition Ikke relevant Datakilder Lokal opgørelse. Det besluttes lokalt, hvordan sepsispatienter identificeres på sygehuset. Dataindsamling Indikatoren opgøres på sygehusniveau. Afhængig af antallet af sepsispatienter på sygehuset kan indikatoren opgøres ugentligt eller månedligt. Det tilstræbes, at der i hver måleperiode indgår mindst 10 sepsispatienter. Opgørelsen af sepsisindikatorerne kan lettes, hvis alle sepsispatienter indskrives i en log (database) med oplysninger om indlæggelsesdato, dato og klokkeslæt for sepsisdiagnose, sværhedsgrad af sepsis samt oplysning om alle elementer i 6- timerspakken. b. Procent patienter med svær sepsis eller septisk chok, som har fået opfyldt alle elementer i 6-timerspakken Type Procesindikator 10
Tællerdefinition Antal patienter med svær sepsis eller septisk chok, som har fået opfyldt alle elementer i 6-timerspakken. Nævnerdefinition Antal patienter med svær sepsis eller septisk chok. Datakilder Lokal opgørelse. Dataindsamling Indikatoren opgøres på sygehusniveau. Afhængig af antallet af sepsispatienter på sygehuset kan indikatoren opgøres ugentligt eller månedligt. Det tilstræbes, at der i hver måleperiode indgår mindst 10 sepsispatienter. 11
Referencer 1 Bone RC et al. he ACCP-SCCM consensus conference on sepsis and organ failure. Chest 1992;101:1644-1655. 2 Angus DC et al. Epidemiology of severe sepsis in the United States: Analysis of incidence, outcome and associated costs of care. Crit Care Med 2001;29:1303-1310 3 Den Danske Sepsisstyregruppe. Baseline Survey af behandling og outcome af svær sepsis i Danmark. 2006. 4 Flaatten H. Epidemiology of sepsis in Norway in 1999. Crit Care 2004;8:R180-R184. 5 Bommersholdt M, Sørensen HA, Andersen. Analyse af dødsfald under og efter hospitalsindlæggelse. Ugeskr læger 2008;170:2571-5 ). 6 Sundhedsstyrelsen Utilsigtede hændelser hos patienter med sepsis. OBS-meddelelse, Sundhedsstyrelsen 2009. 7 Rivers E et al. Early goal-directed therapy in the treatment of severe sepsis and septic shock. The Early Goal-Directed Therapy Collaborative Group. N Engl J Med 2001;345:1368-1377. 8 Dellinger RP et al. Surviving Sepsis Campaign Guidelines for management of severe sepsis and septic shock. Crit Care Med 2004;32:858-873. Int Care Med 2004;30:536-555 9 Dellinger RP. et al. Surviving Sepsis Campaign: International guidelines for management of severe sepsis and septic shock: 2008. Crit Care Med 2008;36:296-327. 10 http://www.survivingsepsis.org/ 11 Gao F et al. The impact of compliance with 6-hour and 24-hour sepsis bundles on hospital mortality in patients with severe sepsis: a prospective observational study. Crit Care 2005;9:R764-R770. 12 Micek ST et al. Before-after study of a standardized hospital order set for the management of septic shock. Crit Care Med 2006;34:2707-2713. 13 Crowe M et al. Bacteraemia in the adult intensive care unit of a teaching hospital in Nottingham, UK, 1985-1996. Euro J of Clin Microbiol Infect Dis 1998;17:377-384. 14 Cohen J et al. Diagnosis of infection in sepsis: An evidence-based review. Crit Care Med 2004;32:S466-S494. 15 Weinstein MP et al. The clinical significance of positive blood cultures: A comprehensive analysis of 500 episodes of bacteraemia and fungaemia in adults. Laboratory and epidemiologic observations. Rev Infect Dis 1983;5:35-53. 16 Blot F et al. Earlier positivity of central venous versus peripheral blood cultures is highly predictive of catheter-related sepsis. J Clin Microbiol 1998;36:105-109. 17 Mermel LA et al. Detection of bacteraemia in adults: Consequences of culturing in an inadequate volumen of blood. Ann Intern Med 1993;119:270-272. 18 Harbarth S et al. Inappropriate initial antimicrobial therapy and its effect on survival in a clinical trial of a immunemodulating therapy for severe sepsis. Am J Med 2003;115:529-535. 19 Leone M et al. Empirical antimicrobial therapy of septic shock patients: Adequacy and impact on the outcome. Crit Care Med 2003;31:462-467. 20 Stern SA et al. Effect of blood pressure on hemorrhage volume and survival in a near-fatal hemorrhage model incorporating vascular injury. Ann Emerg Med 1993;22:155-163. vejledning_sepsis_version1_sep07 30 21 Estenssoro E et al. Incidence, clinical course and outcome in 217 patients with acute respiratory distress syndrome. Crit Care Med 2002;30:2450-2456. 22 Bakker J et al. Blood lactate levels are superior to oxygen derived variables in predicting outcome in human septic shock. Chest 1991;99:956-962. 23 Finfer S et al. A comparison af albumin and saline for fluid resuscitation in the intensive care unit. N Engl J Med 2004;350:2247-2256. 24 Shortgen F et al. Effects of hydroxyethylstarch and gelatin on renal function in severe sepsis: A multicentre randomised study. Lancet 2001;357:911-916. 25 Brunkhorst FM et al. Intensive insulin therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Engl J Med. 2008 Jan 10;358(2):125-39. 26 Beale RJ et al. Vasopressor and inotropic support in septic shock: An evidence-based review. Crit Care Med 2004;32:S455-S465. 27 De Backer D et al. Comparison of dopamine and norepinephrine in the treatment of shock. N Engl J Med 2010;362:779-89. 28 Zhou SX et al. Effects of norepinephrine, epinephrine and norepinephrinedobutamine in systemic and gastric mucosal oxygenation in septic shock. Acta Pharmacol Sin 2002;23:654-658. 29 Myburgh JA et al. A comparison of epinephrine and norepinephrine in critically ill patients. Intensive Care Med. 2008; 34: 2226-34. 30 Annane D et al. Norepinephrine plus dobutamine versus epinephrine alone for management of septic shock: a randomised trial. Lancet 2007; 370: 676-84. 31 Russell JA et al. Vasopressin versus norepinephrine infusion in patients with septic shock. N Engl J Med 2008;358:877-87. 32 Annane D et al. Septic shock. Lancet 2005;365:63-78. 12
33 Scheinman MM et al. Critical assessment o fuse of central venous oxygen saturation as a mirror of mixed venous oxygen in severely ill cardiac patients. Circulation 1969;11:165-172. 34 Rhodes A et al. Early goal-directed therapy: An evidence-based review. Crit Care Med 2004;32:S448-S450. 35 Poeze M et al. Meta-analysis of hemodynamic optimization: relationship to methodological quality. Crit Care 2005;9:R771-9. 36 Jones AE, Shapiro NI, Trzeciak S, et al. Emergency Medicine Shock Research Network(EMShockNet) Investigators. Lactate Clearance vs Central Venous Oxygen Saturation as Goals of Early Sepsis Therapy: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2010:303(8):739-746.) 13